Stress, Gene und Gedächtnis: Neue Ansätze für die Therapie von
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Stress, Gene und Gedächtnis: Neue Ansätze für die Therapie von Angsterkrankungen Dominique J.-F. de Quervain Division of Cognitive Neuroscience Faculty of Medicine & Faculty of Psychology University of Basel Switzerland 11. September 2001 ? Gedächtnismoleküle ? Körpereigene molekulare Mechanismen haben grossen Einfluss auf das Gedächtnis >> Therapie für Gedächtnisstörungen Stress vermindert Gedächtnisabruf VEHICLE PLACEBO CORTICOSTERONE GLUCOCORTICOID 25 GEDÄCHTNIS time in target quadrant in s 20 15 10 5 0 de Quervain, Roozendaal and McGaugh, Nature (1998) Glucocorticoide vermindern Gedächtnisabruf PLACEBO CORTISONE GLUCOCORTICOID 25 ? GEDÄCHTNIS Word recall 20 15 10 5 0 de Quervain et al., Nature Neuroscience (2000) Posttraumatische Belastungsstörung Intensive schmerzhafte Erinnerungen an das traumatische Ereignis Posttraumatische Belastungsstörung 2 P < 0.005 0.5 Cortisol Cortisol 10 mg/d 1 NoMedikamente medication 1.5 Placebo Intensity score Intensität der Erinnerungen Intensity of traumatischen traumatic memories 2.5 0 Monat 1 Month Month Monat 22 Treatment Month Monat33 Aerni, Traber, Hock, Roozendaal, Schelling, Papassotiropoulos, Nitsch, Schnyder, & de Quervain; American Journal of Psychiatry, 2004 80 * Salivary Cortisol (nmol/l) ** Soziale Phobie 70 * * 60 50 40 30 Cortison vermindert die subjektive Angst in einer 20 sozialen Stresssituation 10 0 be fo B 6 a 1h aft fter I re n er su su trod bs b uc s tan ce tance tion 5 * aft e 45 m SS in aft er T Placebo Cortison rT * * TS ST Angst Fear 4 * 3 * 2 1 0 be fo aft 1h 45 er befo durin afte a mi fte Sozialer r re Stress I gT na TS r s ntro re T su fte SS ST SS ub du bs rT T sta cti tan T SS on nc ce T e Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006 Spinnenphobie Angst Placebo in Sitzungen 2-5 Cortisol in Sitzungen 2-5 Sitzung Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006 Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie Exposure + Placebo 3 VR exposure sessions Exposure + Cortisol Pre 3 days post 30 days post de Quervain, Bentz, Michael, Bolt, Wiederhold, Margraf, Wilhelm PNAS 2011 de Quervain, Schwabe, Roozendaal; Nature Reviews Neuroscience 2016 Therapie am Morgen besser? Lass-Hennemann and Michael. Behaviour Research and Therapy (2014) Glucocorticoide bei Sucht Suchtgedächtnis Glucocorticoide bei Sucht 6 4 2 VASC (m + SEM) 0 2 4 p = 0.0074 0 craving VASC (m + SEM) 6 p = 0.0019 Placebo Cortisol 8 8 low heroin group Baseline 60 min after medication 90 min after medication after heroin consumption Baseline Walter et al., Translational Psychiatry, 2015 after me Gene und Gedächtnis 25 Placebo condition: free recall - 24h delay PLACEBO CORTISONE 60 50 15 10 5 Number of freely recalled words Word recall 20 40 30 20 10 0 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 subjects de Quervain et al., Nature Neuroscience (2000) Zwillingsstudien: Variabilität wird zur Hälfte von genetischen Faktoren bestimmt Welche Gene? Projektstart 2002 mit dem Ziel, gedächtnisrelevante Gene zu identifizieren Gedächtnisrelevante Signalkaskade beim Tier Kandel, Science, 2001 Dr. Eric Kandel Nobel prize 2000 Ist diese Signalkaskade involviert beim Menschen? Gedächtnisrelevante Gene beim Menschen His/His (N=279) His/Tyr (N=70) 25 24 Number of recalled words 23 22 10 P = 0.002 9 P = 0.005 8 7 6 5 4 Immediate recall 5-min recall 24-h recall de Quervain and Papassotiropoulos, PNAS, 2006 de Quervain, Henke, Aerni, Coluccia, Wollmer, Hock, Nitsch, and Papassotiropoulos, Nature Neuroscience 2003 Gene und emotionales Gedächtnis Emotionale Information wird besser behalten als neutrale Dieses Phänomen hat eine adaptive Bedeutung Tierstudien: adrenerges Systems ist wichtig Emotionales Gedächtnis und adrenerges System Gesunde Probanden, !2b-adrenerger Rezeptor No deletion Percent increase in memory recall Emotionales Gedächtnis relative to neutral photographs 90 Deletion ** *** Positive photographs Negative photographs 80 70 60 50 40 30 20 10 0 de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience, 2007 Emotionales Gedächtnis und adrenerges System Überlebende des Bürgerkriegs in Ruanda Emotionales Gedächtnis und adrenerges System de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience 2007 Emotionales Gedächtnis und adrenerges System Amygdala Rasch, Spalek, Buholzer, Lüchinger, Bösiger, Papassotiropoulos, de Quervain, PNAS 2009 Genomweite Studien KIBRA wichtig für episodisches Gedächtnis Papassotiropoulos, et al., Science, 2006 Genomweite Studien Voltage-gated cation channel activity gene set für Arbeitsgedächtnis Heck, et al., Neuron, 2014 Genomweite Studien Neuroactive ligand-receptor interaction gene set wichtig für emotionales Gedächtnis HRH1 (encoding histamine receptor H1) as one of many possible drug targets Diphenhydramine Papassotiropoulos et al., PNAS 2013 C. elegans Musashi, ein Gen zum Vergessen Hadziselimovic, et al., Cell, 2014 Ziel: Durch die Kombination von Verhaltens- und Bildgebungsdaten mit Human- und Molekulargenetik, neue Therapien zu entwickeln Acknowledgments Division of Cognitive Neuroscience, University of Basel Division of Molecular Neuroscience, University of Basel Amanda Aerni Melanie Knabe Gediminas Luksys Kyrill Schwegler Christiane Gerhards Matthias Fastenrath David Coynel Dorothée Bentz Klara Spalek Nathalie Schiktanz Julia Binder Valeria Suhl Bianca Auschra Ursina Bircher Nathalie Holz Julia Rihm Julia Frey Fariduddin Qurbani Sophia Röhling Stefanie Bartocha Andreas Papassotiropoulos Sandra Ackermann Bianca Auschra David Coynel Matthias Fastenrath Leo Gschwind Nils Hadziselimovic Angela Heck Petra Hieber Gedi Luksys Annette Milnik Attila Stetak Klara Spalek Christian Vogler Vanja Vukojevic Phil Demougin Sigrid Falk Edveena Hanser Kim-Dung Huynh Fabian Peter Collaborations James McGaugh, Irvine Benno Roozendaal, Groningen Peter Bösiger, Zürich Ulrich Schnyder, Zürich Björn Rasch, Zürich Katharina Henke, Bern Leila Soravia, Bern Gustav Schelling, Munich Ron de Kloet, Leiden Jonathan Seckl, Edingburgh Iris Kolassa, Ulm Thomas Elbert, Konstanz
