Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA
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10. Jahrgang, 6. Ausgabe 2016, 197-217 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Aufbau DNA-Viren Zytomegalieviren Herpes-simplex Viren Papillomaviren Varizella-Zoster-Viren Hepadna-Viren Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 198 - Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] Lektorat: N.N. Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Abstract Infections with DNA-viruses which can be treated with antiviral drugs include the herpes simplex viruses (herpes labialis, genital herpes), the varizella zoster virus (chickenpox, herpes zoster), the cytomegalovirus (retinitis, encephalitis, pneumonia), the papilloma viruses (genital warts, cervix cancer) and hepadna viruses (Hepatitis B, liver cancer). While antiviral drug therapy is often insufficiently effective, infections with DNA viruses can cause serious diseases, shorten life expectancy and induce cancer. Therefore, prophylaxis of infection by vaccination is of utmost importance. However, there are just vaccinations against varizella zoster virus, papilloma viruses and Hepatitis B viruses available. Despite this, many people worldwide are infected with one or more of these viruses, because such vaccinations were not used or hadn’t been available. Antiviral drugs used to treat infections with DNAviruses inhibit virus replication in host cells by blocking the activity of viral polymerases with different mechanisms. A large group of these drugs such as aciclovir, ganciclovir, tenofovir or entecavir are being phosphorylated in host cells to the biologically active triphosphates, while foscarnet inhibits viral polymerases directly. Other antiviral drugs stimulate host cells and immune cells such as natural killer cells to reduce the viral load. This applies for imiquimod and interferon-α2a. The development of resistance against inhibitors of viral polymerase is a great problem, particularly in case of chronic hepatitis B. Therefore, the barrier of a drug to induce resistance is as important as its efficacy and safety for the selection of a first choice drug by current guideline recommendations. - 199 - Pharmakotherapie jedoch nicht ausreichend wirksam. Die durch Infektionen mit DNA-Viren verursachten Erkrankungen verlaufen dagegen teilweise schwerwiegend, können die Lebenserwartung verkürzen und lösen auch die Bildung von malignen Tumoren aus. Daher kommt der Prophylaxe durch Impfung eine große Bedeutung zu. Allerdings sind bislang nur Impfstoffe für VarizellaZoster-Virus, Papillomaviren und Hepadna-Viren (Hepatitis B) verfügbar. Dennoch sind viele Menschen weltweit mit diesen DNA-Viren infiziert weil die Impfstoffe nicht genutzt wurden, oder noch nicht entwickelt waren. Arzneistoffe zur Behandlung von Infektionen mit DNAViren inhibieren die Replikation der Viren in der Wirtszelle durch Hemmung der viralen Polymerasen über unterschiedliche Mechanismen. Eine große Gruppe dieser Arzneistoffe, beispielsweise Aciclovir, Ganciclovir, Tenofovir oder Entecavir wird in der Wirtszelle zu Triphosphaten phosphoryliert und ist erst in dieser Form wirksam. Dagegen hemmt Foscarnet die Polymerase direkt. Darüber hinaus werden auch Immunstimulanzien eingesetzt, die durch Aktivierung der Wirtszellen und Stimulation von Immunzellen, beispielsweise natürliche Killerzellen, wirksam werden. Zu diesen Arzneistoffen zählen Imiquimod und pegyliertes Interferon-α2a. Ein großes Problem ist die Entwicklung von Resistenzen gegen die Inhibitoren der viralen Polymerasen, vor allem bei chronischer Hepatitis B. Aus diesem Grund spielt, zusätzlich zu Effektivität und Nebenwirkungsprofil, die Neigung eines Arzneistoffs Resistenzen auszulösen eine große Rolle bei den LeitlinienEmpfehlungen zur Auswahl eines geeigneten Arzneistoffes, der als Mittel der Wahl für die Erstlinientherapie verwendet werden soll. Abstract Einleitung Infektionen mit DNA-Viren, die mit Virustatika behandelt werden können, betreffen Herpes-simplex Viren (Lippenherpes, genitaler Herpes), das Varicella-ZosterVirus (Gürtelrose, Windpocken), das Zytomegalievirus (Retinitis, Enzephalitis, Pneumonie), Papillomaviren (Genitalwarzen, Zervixkarzinom) und Hepadna-Viren (Hepatitis B). In vielen Fällen ist die Viren sind sehr kleine Erreger, die aus Nukleinsäure und einem Capsid aus Capsomeren (Schutzhülle aus Proteinen) bestehen, welches teilweise von einer Lipiddoppelschicht-Membran (Membranhülle) umgeben ist (Abb. 1). Komplette Partikel außerhalb von Zellen werden Virionen genannt. Viren weisen keinen Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Energie- oder Proteinstoffwechsel auf (metabolisch inaktiv) und werden auch nicht zu den Lebewesen gerechnet. In Wirtszellen haben sie jedoch die Fähigkeit zu Vermehrung, Mutation und genetischer Rekombination. Viren enthalten entweder Ribonukleinsäure (RNA) oder Desoxyribonukleinsäure (DNA) als Einzelstrang („single-strand“, ssRNA, ssDNA) oder als Doppelstrang („doublestrand“, dsRNA, dsDNA). Dementsprechend lassen sich je nach Nukleinsäure RNA-Viren, DNA-Viren und Retroviren differenzieren. DNA Viren benötigen keine eigene Polymerase sondern nutzen die Wirtszell-eigenen Polymerasen. - 200 - DNA-Viren, die pharmakotherapeutisch mit Virustatika behandelt werden können, betreffen: • Herpes-simplex Viren (Herpes labialis, Herpes genitalis) • Varizella-Zoster-Viren (Windpocken, Gürtelrose) • Zytomegalieviren (Retinitis, Enzephalitis, Pneumonie) • Papillomaviren (Genitalwarzen, Zervixkarzinom) • Hepadna-Viren (Hepatitis B) Allerdings können Infektionen durch DNA-Viren oft nur unzureichend mit Arzneistoffen behandelt werden. Insofern ist es wichtig, dass die verfügbaren Impfungen als wichtigste medizinische Prophylaxe-Maßnahme genutzt werden. Im Fall der DNA-Viren stehen Impfstoffe für Varizella-Zoster-Virus, Papillomaviren und Hepadna-Viren (Hepatitis B) zur Verfügung, die alle von der „Ständigen Impfkommission“ des Robert-Koch Instituts empfohlen werden (Weblink 1). Dabei ist auch ganz wesentlich, dass Impfungen nicht nur einen guten Schutz gegen die Erkrankungen bieten, sondern ebenfalls die Verbreitung des Virus behindern. Herpes-simplex Viren Abb. 1: Schematische Darstellung des Aufbaues von Viren mit oder ohne einer Membranhülle. Das aus Capsomeren (Proteine) bestehende Capsid dient als Schutzhülle für die jeweilige Nukleinsäure, d.h. Ribonukleinsäure (RNA) oder Desoxyribonukleinsäure (DNA). Neben diesen können Virionen auch Hilfsproteine wie Polymerasen, Proteasen oder Neuraminidase enthalten. Ein Teil der Virionen ist zusätzlich von einer Membranhülle umgeben in welche Hüllproteine integriert sind, die u.a. als Bindepartner mit Proteinen der Wirtszelle fungieren. Die Synthese von mRNA und DNA des Virus findet daher im Zellkern statt, während die Synthese von Virusproteinen im Zytosol lokalisiert ist. Infektionen mit Herpes simplex Viren (HSV) sind humanpathogene Viren aus der Familie der Herpesviridae. Herpes-Viren sind relativ große Viren (120-200 nm), die eine lineare Doppelstrang-DNA und eine Membranhülle (envelope) aufweisen (Abb. 1). Zwischen Membranhülle und Capsid finden sich viele Proteine (Tegument), die u.a. auch für die Fähigkeit zur Latenz (Ruhezustand) mitverantwortlich sind. Herpes-Viren zeigen eine Persistenz, d.h. eine lebenslange Infektion, die durch bestimmte Einflüsse reaktiviert werden kann. Eine solche Reaktivierung muss nicht zwingend mit Symptomen einhergehen, führt aber dazu, dass die Erreger übertragen werden können. Neben den beiden Typen HSV-1 und HSV-2 sind sechs weitere humanpathogene Herpes-Viren bekannt. Hierzu zählen das Varizella-Zoster-Virus und das Zytomegalievirus, die mit Virustatika behandelbare Infektionen verursachen (s.u.). Zu Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren den Herpes-Viren, die nicht spezifisch medikamentös behandelt werden können, zählen: • Epstein-Barr-Virus, verursacht Pfeiffer-Drüsenfieber (infektiöse Mononukleose) und kann Lymphome auslösen (onkogenes Virus) • Humanes Herpesvirus Typ 6 (HHV-6) und Humanes Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) verursachen das Drei-Tage-Fieber mit anschließendem Hautauschlag (Urticaria-ähnlich) bei Säuglingen und Kleinkindern • Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) kann bei schwerer Immunsuppression ein KarposiSarkom oder Lymphome auslösen (onkogenes Virus) Die Infektion mit HSV-1 ist in Deutschland weit verbreitet, da das Virus bereits in der Kindheit durch Körperkontakt leicht übertragen werden kann. Nach einer Untersuchung des Robert-Koch Institutes aus dem Jahr 2005 liegt die durch Antikörpernachweis belegte Seroprävalenz bei etwa 90 % (Weblink 2). In den meisten Fällen verursacht die Infektion orofaziale Herpes-Bläschen, die mit Juckreiz und Spannungsfühl einhergehen und nach Verkrustung meist folgenlos abheilen (Herpes labialis). Im Gegensatz zu HSV-1 liegt die Seroprävalenz für HSV-2 in Deutschland deutlich niedriger (<20%). Die HSV-2-Infektion erfolgt meist durch sexuelle Kontakte, weshalb die Seroprävalenz beispielsweise bei Sexarbeiterinnen und Sexarbeitern deutlich höher liegt. HSV-2 löst nur selten Herpes labialis aus, sondern manifestiert sich vorwiegend genital und/oder anal. Auch HIV-1 kann genitalen Herpes auslösen und in bestimmten Personengruppen, wie jungen Frauen (18-22 Jahre) oder Männern, die Sex mit Männern haben, ist HSV-1 die häufigere Ursache (1). Bei genitalem Herpes bilden sich oft multiple Läsionen an den Genitalien und angrenzenden Hautarealen, die verschiedene Stadien, wie Erythem, Knötchenbildung sowie schmerzhafte Ulzerationen und Verkrustung durchlaufen. Der Schweregrad der Symptomatik ist vor allem bei einer Erstinfektion größer, wenn keine HSV-1 Infektion und die da- - 201 - mit einhergehende Bildung von Antikörpern vorliegt. Die Infektion kann aber auch symptomlos verlaufen und daher unbemerkt bleiben. In einer Studie wurden 3.438 Frauen im Alter von 18-30 Jahren für 20 Monate serologisch auf eine Infektion mit HIV-1 und HIV-2 geprüft. Dabei verlief die Infektion mit HSV-1 bei 74 % der Frauen und die Infektion mit HSV-2 bei 63 % der Frauen ohne Symptome (2). Es ist daher nicht ungewöhnlich, dass nur eine Minderheit der Infizierten weiß, dass sie HSV Träger sind. Dieser Umstand ist insbesondere bei Frauen im gebärfähigen Alter von Bedeutung, denn die Infektion kann bei der Geburt auf das Neugeborene übertragen werden (Herpes neonatorum oder Herpes gestatonis). Dies ist entweder bei einer Neuinfektion der Schwangeren nahe dem Geburtstermin, oder durch eine symptomlose genitale Reaktivierung des Virus bei vorliegender Infektion unbemerkt möglich (3). In einer großen prospektiven US-amerikanischen Studie traten bei 58.362 Lebendgeburten insgesamt 18 Fälle von Herpes neonatorum auf. Das entspricht einer Rate von etwa einem Fall bei 3.600 Geburten. Bei etwa der Hälfte der Fälle treten kutane Läsionen an Haut, Auge und/oder Mund auf, während sich bei etwa 30 % ein ZNSBefall nachweisen lässt. Dies ist meist trotz Therapie mit Aciclovir mit einer schlechteren Prognose verbunden und schließt beispielsweise Entwicklungsverzögerung, kognitive Störungen, Epilepsie oder Erblindung ein. Den schwersten Verlauf nehmen HSV-Infektionen bei Befall der inneren Organe (disseminierter Herpes neonatorum oder HerpesSepsis). Hier beträgt die Mortalität etwa 30 % (4). Infektionen mit HSV können auch ernsthafte Augenerkrankungen auslösen. Hierzu zählt beispielweise eine Infektion der Retina des Auges (HSV-Retinitis), die sich nach einer Reaktivierung des Virus entwickeln und bis zur Netzhautnekrose und Erblindung des betroffenen Auges führen kann (5). Gefährdet sind vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem, beispielsweise AIDSPatienten oder Tumor-Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. In manchen Fällen entwickelt sich eine HSV-Retinitis Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 202 - beidseitig, weshalb auch eine komplette Erblindung eintreten kann (6). • Valaciclovir (Valtrex® u.a., systemisch, Prodrug von Aciclovir) Pharmakotherapie Infektionen mit HSV können in den meisten Fällen gut behandelt werden. Während bei Herpes labialis oft eine wenige Tage dauernde topische Therapie ausreicht, erfordern schwerere Verläufe eine systemische Therapie. Die hierfür zur Verfügung stehenden Arzneistoffe werden wegen Ihres Wirkungsmechanismus als Antimetabolite bezeichnet, wobei sie Guanosin oder im Fall von Brivudin Thymidin ähneln. Die als Prodrugs gekennzeichneten Arzneistoffe weisen eine bessere Bioverfügbarkeit auf. Die Leitsubstanz dieser Gruppe ist Aciclovir (Abb. 2). Es ist das älteste und am meisten verwendete Virustatikum überhaupt. • Valganciclovir (Valcyte®, u.a., systemisch, Prodrug von Ganciclovir) Abb. 2: Chemische Strukturen von Desoxyguanosin und dem Arzneistoff Aciclovir zur Verasnschaulichung der Ähnlichkeit von Aciclovir mit dem natürlichen Substrat der Desoxyguanosin. Antimetabolite • Aciclovir (Zovirax® u.a., systemisch und topisch) • Brivudin (Zostex®, systemisch) • Famciclovir (Famivir®, systemisch, Prodrug von Penciclovir) • Ganciclovir (Cymeven®, systemisch, Virgan®, Augengel) • Penciclovir (Pencivir®, topisch) Wirkungsmechanismus Famciclovir ist ein Prodrug, welches nach Oxidation (am Guanidinrest) und Hydrolyse der veresterten Hydroxylgruppen in Penciclovir, den aktiven Wirkstoff, überführt wird. Valaciclovir ist der L-Valylester von Aciclovir und wird nach Esterhydrolyse als Aciclovir wirksam. Änliches gilt für Valganciclovir. Streng genommen sind jedoch alle genannten Substanzen Prodrugs, denn deren eigentliche Wirkform sind die jeweiligen Triphosphate, welche nach konsekutiver Phosphorylierung an einer freien Hydroxylgruppe entstehen. Die initiale Phosphorylierung wird unter Bildung des jeweiligen Monophosphates durch eine virale Thymidinkinase katalysiert, zu welcher die Wirkstoffe eine wesentlich höhere Affinität aufweisen als zum humanen Enzym. Dieser Umstand trägt entscheidend zur selektiven Wirkung der Substanzen in infizierten Zellen bei. Die Triphosphate der Wirkstoffe binden an die virale DNA-Polymerase und hemmen die Effektivität des Enzyms durch die Stabilität der Bindung und durch die Verdrängung des natürlichen Substrats Desoxyguanosin-triphosphat. Darüber hinaus führen die Triphosphate von Aciclovir und Ganciclovir nach Einbau in die wachsende DNA-Kette zum Kettenabbruch (Abb. 3), da die für eine Kettenverlängerung notwendige 3’Hydroxylgruppe fehlt. Obwohl diese 3’Hydroxylgruppe bei Famciclovir nicht fehlt, führt der Einbau des aktiven Penciclovirtriphosphates durch sterische Behinderung ebenso zum Kettenabbruch. Wirkungen Das Wirkspektrum von Aciclovir umfasst vor allem Herpes simplex(Typ 1 und 2) und Varizella-ZosterViren, während Zytomegalie-Viren weniger empfindlich sind. Ähnliches gilt auch für Famciclovir. Brivudin ist kaum gegen Typ 2-Herpes-simplex-Viren wirksam (z.B. genitale Infektionen). Ganciclovir weist eine vergleichsweise gute Wirkung gegen Zytomegalie-Viren auf und ist auch nur bei solchen Infektionen indiziert. Dagegen ist Brivudin in Deutschland nur für die Behandlung von Herpes zoster (s.u.) indiziert. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 203 - Anwendung Die topische Anwendung von Aciclovir und Penciclovir, meist in Form einer Creme, steht in kleinen Mengen (2 g) für die Selbstmedikation des Herpes labialis zur Verfügung. Ziel ist die Linderung von Schmerzen und Juckreiz sowie die Beschleunigung der Krustenbildung bei akuten Episoden (rezidivierender Herpes labialis). Topisches Aciclovir ist auch bei genitalem Herpes indiziert. Hierbei sollen die Cremes 5-mal täglich alle 4 Stunden auf die die infizierten und die angrenzenden Hautbereiche dünn aufgetragen werden. Es wird empfohlen, die Creme bereits bei den ersten Anzeichen der Herpeserkrankung, wie Brennen, Jucken, Spannungsgefühl, Rötung oder Schwellung anzuwenden. Es ist darauf zu achten, dass die Cremes nicht mit Schleimhäuten wie Mundhöhle, Scheide oder Augen (hier Augensalbe, Rp) in Berührung kommen. Für die systemische Anwendung stehen orale und im Fall von Aciclovir und Ganciclovir auch parenterale Darreichungsformen zur Verfügung. Abb. 3: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus verschiedener Virustatika, die als NukleosidtriphosphatAntimetaboliten oder direkt eine Hemmung viraler Polymerasen bewirken und damit zur Behinderung der viralen Nukleinsäurereplikation führen (Näheres siehe Text). Alle genannten Substanzen hemmen nur die Virusreplikation schädigen jedoch nicht jedoch das Virus selbst. Eine Erreger-Eradikation oder eine Verhinderung der für Herpes-Infektionen typischen Rezidive kann nicht erreicht werden. Pharmakokinetik Nach oraler Gabe werden Famciclovir und Brivudin nahezu vollständig, Aciclovir nur mäßig (1530 %) und Ganciclovir kaum enteral resorbiert (Valganciclovir 60 %). Im Fall von Brivudin entsteht bei der “Firstpass”-Metabolisierung zu ca. 65 % der nicht wirksame Metabolit Bromovinyluracil. Alle Substanzen weisen eine gute Gewebediffusion auf, wobei Ganciclovir besser ins ZNS penetriert als Aciclovir. Die Elimination der Wirkstoffe erfolgt überwiegend renal. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit, die mit Ausnahme von Brivudin (12-15 Std.) etwa 2-3 Std. beträgt. Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen (Weblink 3) bei systemischer Anwendung (Tab. 1) betreffen den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) und das ZNS (vor allem Kopfschmerz, Müdigkeit, Schlafstörungen, selten Enzephalopathie). Darüber hinaus treten auch Schwindel, Phlebitis (bei i.v.Applikation) sowie ein Anstieg von Serumkreatinin und -harnstoff (Hinweis auf Einschränkung der Nierenfunktion) vergleichsweise häufig auf. Die bei Ganciclovir-Anwendung häufig zu beobachtenden reversiblen Veränderungen im Blutbild, wie Neutropenie (ca. 40 %) und Thrombozytopenie (ca. 20 %) können die Unterbrechung der Therapie erfordern. Sie werden einer Beeinflussung humaner Polymerasen zugeschrieben, die vor allem schnell proliferierende Zellen wie die des roten Knochenmarks betrifft. Die topische Anwendung von Aciclovir führt gelegentlich zu Hautirritationen wie Rötung, Brennen, Eintrocknung oder Juckreiz. Hierfür werden teilweise auch die in den Arzneizubereitungen enthaltenen Hilfsstoffe verantwortlich gemacht. Aciclovir-Zubereitungen zur topischen Applikation sollen wegen der Möglichkeit lokaler Reizerscheinungen nicht vaginal Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 204 - Nebenwirkungen Arzneistoff sehr häufig (>10 %) häufig (>1-10 %) bei oraler Anwendung: Schwindel, Kopfschmerzen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Juckreiz, Hautausschlag (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen) Erschöpfung, Fieber Aciclovir bei okularer Anwendung: oberflächliche Hornhautdefekte (Keratitis superficialis punctata) bei parenterale Anwendung: Phlebitis, Übelkeit, Erbrechen, reversibler Anstieg der Leberenzymwerte, Juckreiz, Urtikaria, Hautausschlag (einschliesslich Photosensitivität), Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut bei okularer Anwendung: vorübergehendes leichtes Brennen des Auges kurz nach Anwendung von Aciclovir, Konjunktivitis Brivudin Famciclovir Ganciclovir Übelkeit Kopfschmerzen Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Diarrhoe, anormale Leberfunktionswerte, Ausschlag, Juckreiz Neutropenie, Anämie, Dyspnoe, Diarrhoe Sepsis, Zellgewebsentzündung, Harnwegs-infektionen, Candida Infektionen einschließlich oraler Candidiasis, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Panzytopenie, Appetitverlust, Anorexie, Gewichtsverlust, Depression, Angst, Verwirrtheit, Denkstörungen, Kopfschmerzen, Insomnie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Parästhesie, periphere Neuropathie, Krampf-anfälle, Schwindel, Makula-Ödem, Netzhautablösung, Mouches volantes, Augenschmerzen, Ohrenschmerzen, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Flatulenz, Dysphagie, Dyspepsie, Störungen der Leberfunktion, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Dermatitis, Nachtschweiß, Pruritus, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe reduzierte renale KreatininClearance, Nierenfunktionsstörungen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Fatigue, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle Tab. 1: Sehr häufige und häufige Nebenwirkungen der Arzneistoffe, die zur Behandlung von Infektionen mit Herpes-simplex Viren, Zytomegalie Viren und Varizella-Zoster Viren eingesetzt werden (Angaben aus Weblink 3). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 205 - und nicht in der Mundhöhle oder am Auge angewendet werden. Bei lokaler Anwendung von Penciclovir treten häufig Reaktionen an den behandelten Hautabschnitten (einschließlich Brennen und Schmerzen auf der Haut und Taubheitsgefühl) auf. Kontraindikationen Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem jeweiligen Arzneistoff ist dieser kontraindiziert (Weblink 3). Bei Schwangerschaft und in der Stillzeit scheinen Aciclovir und Valaciclovir relativ sicher zu sein, sollen aber nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Bei bestehender Thrombo- oder Neutropenie darf Ganciclovir nur mit Vorsicht eingesetzt werden und bei einem Lebensalter unter 18 Jahren nur in Ausnahmefällen. Bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, insbesondere bei Ganciclovir wegen der hämatologischen Toxizität, ist ebenfalls eine vorsichtige Anwendung erforderlich. Varizella-Zoster-Viren Windpocken Varizella-Zoster-Viren können zwei Erkrankungen auslösen. Die Erstinfektion im Kindesalter führt zum Krankheitsbild Windpocken (Abb. 4). Nach ersten Symptomen wie Fieber, Krankheitsgefühl und Schwäche, folgt innerhalb von 24 h ein typischer Hautausschlag mit teilweise starkem Juckreiz (verkrustende Bläschen). Die Erkrankung ist hoch ansteckend und infektiös bis alle Bläschen ausgeheilt sind und hinterlässt eine lebenslange Immunität. Bei Kindern ist der Verlauf bis auf eine mögliche Narbenbildung meist komplikationslos (7). Bei Erwachsenen kommt eine Erstinfektion eher selten vor, wobei jedoch mit einem schwereren Verlauf und Komplikationen wie Meningoenzephalitis, Pneumonie und Hepatitis gerechnet werden muss. Es existiert ein Impfstoff, der vom Robert Koch Institut empfohlen wird. Die Impfung erfolgt bei Kindern ab 12 Monaten (Weblink 1). Darüber hinaus empfiehlt das Robert Koch Institut auch eine Impfung bei seronegativen Erwachsenen, beispielsweise Frauen mit Kinderwunsch, Patienten vor einer Immunsuppression oder Personen im Gesundheitsdienst einschließlich Neueinstellungen in Gemeinschaftseinrichtungen für das Vorschulalter (Weblink 5). Abb. 4: Darstellung des Krankheitsbilds der Windpocken bei einem Kind. Dargestellt sind ebenfalls die verschiedenen Entwicklungsstadien der Pusteln im Verlauf der Erkrankung (Abb. modifiziert nach Weblink 4). Herpes Zoster Nach einer Infektion persistieren die Varizella-Zoster-Viren lebenslang in sensorischen Ganglien. Die Reaktivierung der Viren in den Hirnnerven und den Spinalganglien führt zu Herpes Zoster (Gürtelrose). Der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten der Erkrankung ist das zunehmende Lebensalter, weshalb die Inzidenz von Herpes Zoster ab dem 50. Lebensjahr deutlich zunimmt und Personen ab einem Lebensalter von 85 Jahren weisen ein 50 %iges Risiko auf an Herpes Zoster zu erkranken (7). Das Auftreten der Erkrankung wird auch durch eine Immunschwäche begünstigt. Herpes Zoster manifestiert sich bei meist gering ausgeprägten Allgemeinsymptomen hauptsächlich in thorakalen, trigeminalen, lumbalen und zervikalen Dermatomen, d.h. den Hautbereichen, die von den entsprechenden Rückenmarksnerven sensibel innerviert sind. Die auftretenden Knötchen entwickeln sich zu gefüllten Bläschen, die innerhalb von 2-3 Wochen verkrusten und austrocknen (Abb. 5). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Sie gehen einher mit Kribbeln, Brennen, Juckreiz und teils starken Schmerzen in den befallenen Hautbereichen. Die Hautausschläge sind häufig am Brustkorb, seltener an Gesicht, Auge, Ohr oder Genitale lokalisiert und treten nur selten generalisiert auf (7). - 206 - Gefahr von Kornea-Läsion und FazialisParese. Eine Impfung älterer Erwachsener (>60 Jahre) reduziert die Inzidenz von Herpes Zoster (11) und wird in den USA empfohlen (12). Zytomegalie-Viren Abb. 5: Hautläsionen bei Herpes Zoster. Dargestellt sind Läsionen nahe der Wirbelsäure im thorakalen Bereich des Rückens (Abb. modifiziert nach Weblink 6). Die Basis der Therapie sind die Antimetabolite Famciclovir und Valaciclovir, die wegen der besseren Bioverfügbarkeit Aciclovir vorgezogen werden (8) (Weblink 5). Indiziert ist die antivirale Therapie vor allem bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind, bei erhöhter Schmerzintensität, bei großen betroffenen Hautarealen, bei Befall von Gesicht und/oder Auge, bei Komplikationen (s.u.) sowie bei geschwächtem Immunsystem. Die antivirale Therapie beschleunigt die Abheilung der Hautläsionen, reduziert deren Neubildung und vermindert die akuten Schmerzen. Vor allem bei älteren Menschen ist Herpes Zoster häufig mit Komplikationen assoziiert. Eine gefürchtete Komplikation ist die Post-Zoster-Neuralgie, die teilweise lebenslang bestehen kann und oft unzureichend auf Analgetika anspricht (neuropathischer Schmerz). Daher werden Analgetika wie Opioide mit Antikonvulsiva (z.B. Gabapentin) oder trizyklischen Antidepressiva (cave: geriatrische Patienten) kombiniert. Außerdem können topisch auch Lidocain und Capsaicin hilfreich sein (9, 10). Seltener auftretende Komplikationen sind Zoster-Meningitis, -Enzephalitis oder –Myelitis sowie die Die Erstinfektion mit Zytomegalie-Viren (CMV) verläuft bei Immunkompetenz meist ohne Symptome, evtl. treten Fieber, Schwäche und Krankheitsgefühl auf. Bei geschwächtem Immunsystem, u.a. AIDS, Neugeborene, immunsuppressive Therapie, Zytostatika oder StammzellTransplantation können ZytomegalieViren zu schwer verlaufenden Krankheitsbildern wie Pneumonie, Hepatitis, Kolitis, Enzephalitis und Retinitis mit Erblindung führen (13). Bei in-utero Infektion nach Erstinfektion der Mutter (keine Antikörper) treten Wachstumsverzögerungen, Mikrozephalie, geistige Behinderung, neurologische Schäden und besonders Hörschäden auf. Auch über letale Verläufe wurde berichtet (14). Ein Impfstoff ist bislang nicht verfügbar. Die Therapie erfolgt vorwiegend mit Ganciclovir (i.v.) bzw. Valganciclovir (oral), während Brivudin (off-label, s.o.) oder Foscarnet Alternativen darstellen. Foscarnet Foscarnet ist ein Trinatriumsalz der Phosphono-Ameisensäure. Es ist ein vergleichsweise kleines Molekül, das nicht als Antimetabolit wirksam wird. Es benötigt keine intrazelluläre Bioaktivierung (Phosphorylierung) und ist demnach auch kein Prodrug. Es ist für die systemische (Foscavir®, i.v.) und für die topische Therapie (Triapten®) verfügbar. Wirkungsmechanismus Foscarnet ist ein Pyrophosphat-Analogon. Es entfaltet seine virustatische Wirkung durch eine direkte Hemmung viraler DNAPolymerasen und reverser Transkriptasen, an deren Pyrophosphat-Bindestelle es reversibel und mit hoher Affinität bindet. Die resultierende Hemmung der viralen Nukleinsäure-Replikation ist mit dem Effekt der Antimetaboliten vergleichbar. Da Foscarnet eine wesentlich niedrigere Affinität zu den Polymerasen der Wirtszelle aufweist, ist die Beeinträchtigung der Replikation humaner Nukleinsäuren deutlich schwächer ausgeprägt. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Wirkungen Das Wirkspektrum von Foscarnet erfasst im Wesentlichen Herpes-Viren, wobei die Substanz nach invitro Untersuchungen eine vergleichbare Wirkung gegenüber den genannten verschiedenen Virustypen, einschließlich Zytomegalie-Viren besitzt. Foscarnet ist nur zur Behandlung von AIDS-Patienten zugelassen. Dies gilt sowohl für eine Zytomegalievirus-Infektion mit einer lebens- bzw. Augenlicht-bedrohenden Situation, als auch für akute mukokutane Infektionen, die durch Aciclovir-resistente Herpesviren (HSV) verursacht wurden (Weblink 3). Die Behandlung mit Foscarnet kann die Progression der Retinitis bei AIDS Patienten verlangsamen (15). Im direkten Vergleich mit Ganciclovir zeigte sich für Foscarnet ein Überlebensvorteil bei AIDS-Patienten (16). Diese Studie wurde jedoch zu einem Zeitpunkt durchgeführt, als noch keine effektive antiretrovirale Therapie verfügbar war. So wiesen die eingeschlossenen Patienten CD4+-Zellzahlen von weniger als 30/µl auf und entsprechend hoch war auch die Mortalität (mediane Überlebenszeit 8,5 vs. 12,6 Monate). Pharmakokinetik Nach oraler Gabe flutet wegen der niedrigen enteralen Resorptionsquote von Foscarnet keine wirksame Konzentration im Serum an. Intravenös appliziert verteilt sich der Wirkstoff in die verschiedenen Körpergewebe. Die im ZNS nachweisbaren Konzentrationen zeigen große Schwankungen und können bei der empfohlenen Dosierung von 60 mg/kg KG alle 8 h unterhalb der bei in-vitro-Assays ermittelten halbmaximal wirksamen Konzentration liegen. Da die Substanz nicht verstoffwechselt und hauptsächlich renal eliminiert wird, lässt sich die triphasische Eliminationskinetik mit mittleren Halbwertszeiten von 1,5 h, 9 h und 100 h möglicherweise durch eine unterschiedlich schnelle Redistribution aus den Körpergeweben erklären (Weblink 7). Dabei könnte die teilweise Ablagerung von Foscarnet in der Knochensubstanz für die lange Dauer der terminalen Elimination verantwortlich sein. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich. Nebenwirkungen Foscarnet löst bei parenteraler Anwendung häufig Nebenwirkungen aus. Störungen der Nierenfunk- - 207 - tion treten in etwa 30-50 % der Fälle auf. Sie gehen mit einem deutlichen Anstieg der Kreatininkonzentration im Plasma einher, sind nach tierexperimentellen Studien mit atrophischen Veränderungen im Tubulusapparat verbunden und können u.U. zu akutem Nierenversagen führen. Durch zusätzliche Zufuhr von Flüssigkeit (2,5 l/Tag) und wahrscheinlich auch durch intermittierende Dosierung anstelle einer Dauerinfusion lassen sich Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen vermindern. Auch gastrointestinale Störungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen oder Diarrhoe, treten sehr häufig auf. Während eine Anämie (Abnahme der Hämoglobinkonzentration) ebenfalls sehr häufig zu beobachten ist, zeigen die bisherigen Berichte eine im Vergleich zu Ganciclovir deutlich niedrigere Inzidenz einer Neutropenie (15). Weitere Nebenwirkungen betreffen das ZNS. Hierbei stehen mit einer Häufigkeit von ca. 5-10 % Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Angstzustände und Halluzinationen im Vordergrund. Daneben sind u.a. Enzephalopathien, Parästhesien, Unruhe, Verwirrtheit, Aggressionen und Tremor beschrieben. Die sehr häufigen Elektrolytstörungen (bis zu 15 %) äußern sich vor allem als Hypokalciämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperphosphatämie. Es können jedoch auch Hyperkalciämie oder Hypophosphatämie auftreten. Darüber hinaus kommen mit einer Häufigkeit von 1-5 % Myalgie, Konjunktivitis, Bronchospasmus, Phlebitis und faziale Ödeme, sowie seltener eine Vielzahl anderer Nebenwirkungen vor. Von Bedeutung ist zudem die Möglichkeit gentoxischer Wirkungen. Daher muss während der Behandlung und bis zu einem halben Jahr nach Therapieende ein wirksamer Empfängnisschutz sichergestellt sein. Die topische Anwendung kann selten zu Kribbeln, Juckreiz, leichtem Brennen, Rötung führen. Kontaktallergische Reaktionen sind möglich. Daran sind auch die darin enthaltenen Hilfsstoffe beteiligt. Wegen der Möglichkeit lokaler Reizerscheinungen soll keine Anwendung auf Schleimhäuten oder am Auge (Kontakt vermeiden) erfolgen. Die Anwendung von Foscarnet ist bei bestehender Überempfindlichkeit kontra- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 208 - indiziert. Während der Schwangerschaft und Stillzeit wird der Arzneistoff nicht empfohlen und bei einem Lebensalter unter 18 Jahren ist die Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen (Weblink 7). der Verumgruppe und bei 89 Männern in der Placebogruppe auf (Effektivität 60,2 %). Die Ergebnisse führten 2011 zur Zulassung des Impfstoffs zur Prävention von EGL in Jungen und Männern zwischen 9 und 26 Jahren durch die „European Medicines Agency“ (Weblink 8). Papilloma-Viren Die Therapie der Feigwarzen kann durch viele verschiedene Verfahren erfolgen. Hierzu zählen u.a. chirurgische Verfahren, Lasertherapie, Kryotherapie, Verätzung (Salicylsäure, Silbernitrat, Monooder Trichloressigsäure) oder die Pharmakotherapie mit Imiquimod. Bislang sind mehr als 120 Varianten der humanen Papillomaviren bekannt. Die Infektion von dermalen Epithelzellen und Schleimhäuten erfolgt hauptsächlich bei den ersten Sexualkontakten. Die Infektion bewirkt ein unkontrolliertes Wachstum und führt zur Bildung von benignen Haut-, Mundschleimhaut-, Anal- und Genitalwarzen (Condyloma Acuminata). Zudem konnten die Subtypen 6 und 11 bereits 1983 in Gewebe aus ZervixKarzinomen nachgewiesen werden (17). Spätere Untersuchungen zeigten, dass die Infektion in direktem Zusammenhang mit dem Auftreten eines ZervixKarzinoms steht (18). Einer epidemiologischen Klassifizierung zufolge wurden vor allem 15 Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82) als Hochrisiko-Typen für die Entwicklung eines Zervix-Karzinoms eingestuft (19). Für die Prävention des ZervixKarzinoms stehen in Deutschland zwei Impfstoffe zur Verfügung, Gardasil® und Cervarix®. Das Robert Koch Institut empfiehlt derzeit eine solche Impfung nur bei Mädchen im Alter von 9-14 Jahren, wobei die Impfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein sollte (Weblink 1). Die Infektion kann jedoch auch bei jungen Männern neben externen genitalen Läsionen (EGL) wie Condylomata acuminata (Feigwarzen, Feuchtwarzen und Genitalwarzen) und Präkanzerosen (z.B. penile oder perianale intraepitheliale Neoplasien, PIN) auch Tumore an Penis oder Anus verursachen. In der randomisierten kontrollierten klinischen Studie an 4.065 sexuell aktiven Männern (16-26 Jahre, ca. 80 % heterosexuell) zeigte sich eine Effektivität des tetravalenten Impfstoffs Gardasil® hinsichtlich des Auftretens von EGL (20). Dabei wurde während des Beobachtungszeitraumes die Zahl neu aufgetretener Condylomata acuminata um 89 % und die Zahl von PIN um 100 % reduziert. Insgesamt traten diese Ereignisse bei 36 Männern in Imiquimod Imiquimod (Aldara®) ist ein nicht-nukleosidisches heterozyklisches Amin, das potent die Immunantwort modifiziert. Es wurde Ende 1997 in den USA zur Behandlung externer genitaler oder analer Condylomata acuminata erstmals zugelassen. Daneben ist es heute auch für die Behandlung von kleinen superfiziellen Basalzellkarzinomen bei Erwachsenen und für nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe aktinische Keratosen (AKs) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen (Weblink 9). Wirkungsmechanismus Vor allem die Typen 6, 11, 42–44 des humanen Papilloma-Virus (HPV) verursachen die typischen papillomatösen Läsionen. Imiquimod besitzt keine direkten antiviralen Eigenschaften, sondern verbessert die zellvermittelte zytolytische antivirale Aktivität. Es regt Makrophagen in der Haut an u.a. IL-2, IFN-α1, IFN-α2, IFNβ, IFN-γ und TGF-α zu bilden und stimuliert so das Immunsystem (21). Diese Wirkung wird durch eine Stimulation der Toll-ähnlichen Rezeptoren (Toll-like receptors, TLR) der Subtypen TLR-7 und TLR-8 und konsekutive Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB vermittelt. Die TLR gehören zu den transmembranären „pattern recognition Rezeptoren“, die die angeborene Immunabwehr mittragen und erst vor ca. 20 Jahren entdeckt worden sind. IFN-α gilt als das wichtigste Zytokin zur Abheilung der Warzen. Wirkungen Imiquimod wird gegen externe genitale oder anale Condylomata acuminata vom Patienten selbst angewendet. Die 5 %ige Creme wird dreimal wöchentlich aufgetragen und für 6-10 Stunden belassen (keine Verwendung Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren von Okklusivverbänden). Die Behandlung dauert relativ lange. In einer Studie wendeten die Patienten die Creme für 7 Wochen (Median in einer Studie) an (22). Die Behandlung bewirkte bei 37 % der mit Imiquimod behandelten Patienten ein vollständiges Verschwinden der Warzen und viele weitere Patienten zeigten ein partielles Ansprechen, d.h. eine deutliche Reduktion der Größe der Warzen. Ganz ähnliche Ergebnisse wurden auch in einer kleineren klinischen Studie berichtet (23). Nebenwirkungen Unerwünschte Wirkungen am Behandlungsort sind häufig ein Effekt der Therapie (v.a. Entzündung), führen aber selten zum Abbruch der Behandlung. Sehr häufige Nebenwirkungen bei der Behandlung von Feigwarzen sind Pruritus und Schmerzen an der Applikationsstelle. Dagegen treten Brennen und Reizung am behandelten Hautareal sowie Infektionen (z.B. Pilzinfektionen) häufig auf. Ebenfalls häufig wurden systemische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Brechreiz, Müdigkeit und Myalgie beobachtet (Weblink 9). Da Imiquimod lokal zur Behandlung von bestehenden Warzen verwendet wird, können unter der Therapie neue Warzen auftreten. Bei Überempfindlichkeit ist der Wirkstoff kontraindiziert. Hepdna-Viren Im Gegensatz zu den anderen HepatitisViren trägt der Hepatitis B Virus (HBV) seine Erbinformation in Form von doppel-strängiger DNA und wird auch deshalb zur Familie der Hepadna-Viren gezählt. HB-Viren lassen sich in neun verschiedene Genotypen einteilen (A-I). Darüber hinaus sind viele Subtypen der HBV bekannt, von welchen in Europa hauptsächlich die Subtypen A2 und D vorkommen (Weblink 10). Das HBV ist mit einer Größe von etwa 42 nm einer der kleinsten humanpathogenen Viren. Es handelt sich um ein Virus mit einer Hülle in die das Oberflächenantigen HbsAG (s=surface) eingebettet ist. Das Virus enthält ebenfalls die Antigene HbcAg (c=core, Kapsidprotein) und HbeAG, ein im Serum lösliches virales Protein, welches bei hoher Replikationsrate nachweisbar ist und als Marker dafür dient. Für die Replikation des Virus - 209 - ist es nicht essentiell (24). Ein weiterer Marker für eine hohe Replikationsrate ist die Höhe der HBV-DNA-Spiegel im Serum. Gegen die genannten Antigene werden entsprechende Antikörper gebildet, beispielweise anti-Hbe, welches auch der Therapiekontrolle dient (Serokonversion, s.u.). Das anti-Hbs, welches nach Impfung oder durchgemachter akuter Infektion gefunden wird, ist ein guter Indikator für eine Immunität. Replikation Nach der Infektion zirkuliert HBV im Blut und gelangt auf diesem Wege auch in die Leber. In den Sinusoiden kann das Virus die Blutbahn durch deren Poren verlassen und kommt so in direkten Kontakt mit Hepatozyten. HBV dringt mithilfe des „Na+-taurocholat kotransportierenden Polypeptids“ (NTCP) über Endozytose in die Hepatozyten ein (genauer Mechanismus unbekannt, Abb. 6). Nach Entfernung der Virushülle entlässt das Kapsid die relaxierte zirkuläre DNA (rcDNA) über Kernporen in den Zellkern. Dort wird die rcDNA durch Polymerasen der Wirtszelle in Kopien einer kovalent geschlossenen zirkulären DNA überführt (cccDNA). Diesen Prozess nennt man auch „Reparatur“. Die cccDNA bildet eine Art Minichromosom mit hoher Stabilität, so dass auch von einem dauerhaften Einbau der Virus-DNA in das Genom der Wirtszelle gesprochen wird (Persistenz der Erreger). Sie dient als Matrize für die Synthese der vier viralen mRNAs durch die Polymerasen der Wirtszelle. Nachdem die viralen mRNAs durch die Kernporen in das Zytosol gelangt sind, synthetisieren die Ribosomen der Wirtszelle aus den entsprechenden mRNAs zunächst das Kapsidprotein HBc und die HBV Polymerase. Deren prinzipielle Aufgabe besteht darin aus der prä-genomischen RNA virale doppelsträngige DNA zu synthetisieren, die für neue Viruspartikel benötigt wird. Diese Polymerase weist drei verschiedene katalytische Funktionen auf: • die Primer-Bildung, • die reverse Transkription des negativen DNA-Strangs aus der prägenomischen mRNA und • die Synthese des Strangs der HBV-DNA. positiven Der erste essentielle Schritt ist die Primer-Bildung. Darunter versteht man die Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren sukzessive Anlagerung eines GAA Triplets an die prä-genomische RNA, welches als kleiner Primer die Synthese der viralen negativen (antisense) Einzelstrang-DNA initiiert. Ohne das PrimerTriplett ist keine Synthese von HBV-DNA möglich. Für diese Synthese ist die reverse Transkriptase Aktivität der HBV Polymerase erforderlich. Während der Synthese wird die RNA Matrize bis auf ein endständiges kurzes Segment durch die RNAse-Aktivität der viralen Polymerase zerstört. Dieses Segment wird an den Anfang des antisense-DNA Einzelstrangs verlagert und wirkt dort dann als Primer für die Synthese des positiven (sense) DNA-Strangs. Während dieser Synthese wird die virale DNA zu einem Ring geschlossen, so dass die rcDNA entsteht. Noch während der rcDNA Synthese fügen sich die einzelnen Hbc- - 210 - Proteine zu einem neuen Kapsid um den DNA-Polymerase-Komplex zusammen (Assembling). Erstaunlicherweise lassen sich auch viele Kapside nachweisen, die keine DNA enthalten und deren Funktion im Rahmen der Replikation nicht bekannt ist (24). In etwa zeitgleich erfolgt die Bildung der viralen Oberflächenproteine (Hbs) im endoplasmatischen Retikulum (ER). Die neuen Kapside migrieren in das Lumen des ER , wo sie dann von einer Hülle umgeben werden und neue behüllte und infektiöse Virionen bilden. Diese wandern durch den Golgi-Apparat in sekretorische Vesikel und verlassen die Wirtszelle durch Fusion der Vesikel mit deren Membran und dringen nun in weitere Hepatozyten ein und/oder infizieren weitere Menschen. Je höher die Viruslast eines Infizierten ist, umso leichter erfolgt die Infektion von nicht Infizierten. Abb. 6: Schematische Darstellung des Replikationszyklus von Hepatitis B Viren sowie der Angriffspunkte der Virusstatika (Näheres siehe Text, Abb. modifiziert nach (25)). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Hepatitis B Hepatitis B ist eine weltweit stark verbreitete und auf dem Hepatitis B Virus (HBV) beruhende Viruserkrankung. Nach Zahlen der WHO wird etwa jeder dritte Mensch im Laufe seines Lebens mit HBV infiziert und schätzungsweise 240 Millionen Menschen weisen eine persistierende HBV-Infektion und damit eine mehr oder weniger symptomatisch verlaufende chronische Hepatitis B auf. Während in Nordamerika, Australien und Westeuropa nur ein geringer Teil der Bevölkerung infiziert ist (Prävalenz<2 %), liegt die Rate in Südostasien, China und Afrika deutlich höher. Schätzungen zufolge ist dort etwa die Hälfte der Bevölkerung betroffen und etwa 8 % leiden an einer chronischen Verlaufsform (Weblink 10). Infektion Die Infektion erfolgt hauptsächlich durch Blut bei kleinen Verletzungen der Haut, oft durch infizierte Nadeln. Auch Sexualkontakte ohne Verletzungen können eine Infektion auslösen, denn das Virus ist auch in vielen anderen Körperflüssigkeiten wie Speichel, Vaginalsekret und Samenflüssigkeit enthalten. Es ist ebenfalls möglich, dass das Virus beispielsweise durch Tätowierung, Piercing oder Akupunktur übertragen wird. Innerhalb Europas liegen eher selten Hämodialyse, Operationen, Bluttransfusionen oder Organtransplantationen der Infektion zugrunde. Risikogruppen sind vor allem Drogenabhängige, Männer die Sex mit Männern haben, Sexarbeiter/innen und medizinisches Personal. HBV kann auch während der Geburt von der Mutter auf das Neugeborene übertragen werden (perinatale Infektion), und diese Art der Transmission ist der Hauptweg der Infektion in südostasiatischen Ländern und China (25). Schließlich ist auch eine horizontale Transmission innerhalb der Familie einschließlich einer Übertragung von Kind zu Kind eine häufige Ursache einer kindlichen HBV-Infektion. Akute Hepatitis B Die Infektion verursacht nur bei einem Viertel bis einem Drittel der infizierten Erwachsenen nach einer Inkubationszeit von 2-4 Wochen (mit hoher Virenreplikationsrate) eine akute Hepatitis B. Diese ist durch eine immunologische Reaktion gekennzeichnet, die mit einer Zerstörung der infizierten Hepatozyten einhergeht. Daher fin- - 211 - den sich typische Symptome einer Immunreaktion (Abgeschlagenheit, Müdigkeit, evtl. Fieber) und einer Leberschädigung (Ikterus, abdomineller Schmerz, Lebervergrößerung, evtl. Juckreiz). Zusätzlich lassen sich erhöhte Indikatoren einer Leberzellschädigung wie Aspartat(AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT, leberspezifisch) im Plasma nachweisen. Mit der Zerstörung der HBV-infizierten Hepatozyten geht auch die Elimination der HBV einher. Dies lässt sich an der Serokonversion ablesen. Darunter versteht man ein Verschwinden des HBVAntigens HBeAg verbunden mit dem Auftauchen des entsprechenden Antikörpers im Plasma (Anti-HBe). Im Allgemeinen heilt die akute Hepatitis B ohne Folgen aus und hinterlässt eine lebenslange Immunität. Nur in wenigen Fällen (ca. 1 %) bildet sich eine fulminante und letal verlaufende Hepatitis B mit Koagulopathie, Enzephalopathie zerebralen Ödemen aus. Chronische Hepatitis B Nur eine Minderheit der Infizierten entwickelt eine chronische Hepatitis B. Wer davon betroffen ist, hängt ganz entscheidend vom Infektionsalter ab (Abb. 7). Während das Risiko einer chronischen Hepatitis B bei infizierten Neugeborenen und Kleinkindern (<1 Jahr) ca. 90 % beträgt, sind Erwachsene, die sich infizieren, "nur" zu etwa 2 % betroffen. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt. Das Lebensalter bei Infektion spielt auch eine entscheidende Rolle für den Verlauf der Infektion. So dauert es bei Infektion von Neugeborenen oder im Kindesalter meist Jahrzehnte, bis die HBV-Infektion symptomatisch und chronisch wird. Während dieser Zeit findet, wie bei der kurzen Inkubationszeit beim Erwachsenen, eine symptomlose Virenreplikation statt. Typischerweise lassen sich hohe Werte für die HBV-DNA und HBeAg im Serum nachweisen, ohne dass eine nennenswerte Veränderung von ALT oder Anzeichen einer entzündlichen oder fibrotischen Veränderung in der Leber zu beobachten sind (25). Der Grund hierfür ist, dass das Immunsystem nicht auf die Infektion reagiert (d.h. den Erreger nicht als fremd erkennt), weshalb diese Phase mit dem Begriff Immun-Toleranz bezeichnet wird. Ein weiterer Faktor für die Entwicklung einer chronischen Hepatitis Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren B ist eine Ko-Infektion mit dem Hepatitis D Virus. Darüber hinaus existiert eine HBeAg-negative Form der chronischen Hepatitis B. Diese wird in den meisten Fällen durch HBV-Mutanten ausgelöst, die zu einer Unterdrückung der HBeAgSynthese führen. Sie geht mit einer geringen Spontanremissionsrate und einer persistierenden bzw. intermittierrenden HBV-Replikation sowie schwerwiegender Leberentzündung verbunden mit progressiver Fibrosierung einher. Die Gefahr der chronischen HBV Infektion liegt in den Spätfolgen wie Leberzirrhose, Leberversagen und hepatozelluläre Karzinome (primäre Leberzellkarzinome). Dies betrifft vor allem die aktive Verlaufsform, bei welcher, wie im akuten Stadium, erhöhte Leberenzyme (AST, ALT) und die fortgesetzte Replikation des HBV (messbar z.B. als HBV-DNA im Plasma) nachweisbar sind. Teilweise finden sich auch Blutgerinnungsstörungen als Ausdruck der Leberentzündung. - 212 - nicht gegen die HBV-Infektion geschützt. Die Impfung ist auch für Erwachsene geeignet. Gerade bei jungen Menschen (15-25 Jahre), die typische endemische Gebiete (s.o.) bereisen möchten, ist die Empfehlung zur Impfung sicher ein guter Rat. Eine Impfung kurz nach der Geburt kann auch die Infektion durch die Mutter verhindern (Weblink 10). Pharmakotherapie Das wichtigste Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis B liegt darin, infizierte Hepatozyten zu eliminieren, denn diese sind der Motor der fortschreitenden Leberschädigung sowie der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome. Für die Therapie stehen 2 Gruppen von Arzneistoffen zur Verfügung: die α-Interferone und die Nukleosid/ Nukleotid-Analoga. Das Ansprechen auf die Therapie folgt einer Reihe von Kriterien (25): Virologisch: • dauerhafter Abfall der HBV-DNA, mindestens < 104 Kopien/ml (2 × 103 IU/ml), ideal unter das Detektionslimit. • dauerhafte HBe-Serokonversion (Antigen HBeAg vermindert, Antikörper Anti-Hbe erhöht • im Idealfall Verlust des HBsAg Biochemisch: • dauerhafte ALT-Normalisierung Histologisch: Abb. 7: Risiko der Entwicklung einer chronischen HBV-Infektion. Dargestellt ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer chronischen Hepatitis B in Abhängigkeit vom Lebensalter bei Infektion (zugrunde liegende Zahlen aus (26)). Impfung Wie bei allen Virusinfektionen ist Vorbeugung die wichtigste Maßnahme. Glücklicherweise sind seit 20 Jahren hochwirksame und nach bisherigen Erkenntnissen sichere Impfstoffe gegen Hepatitis B verfügbar (HBVAXPRO, ENGERIX B). Auch wenn die ständige Impfkommission (STIKO), im Einklang mit anderen europäischen Ländern und den USA, eine Impfung bereits im Säuglingsalter empfiehlt, ist immer noch die Mehrheit der Bevölkerung in Deutschland • Abnahme des Fibrosestadiums in der Histologie bzw. fehlende Progression • Abnahme der entzündlichen Aktivität in der Histologie Potenzielle Langzeiteffekte: • Verhinderung von Zirrhose, hepatozellulärem Karzinom (HCC), Transplantation und Tod Allerdings liegen die Ansprechraten, beispielsweise hinsichtlich der Serokonversion oder der ALT-Normalisierung auch nach mehrjähriger Therapie oft unter 50 % (25). Hinzu kommt die Entwicklung von Resistenzen (s.u.). Somit handelt es sich bei der chronischen Hepatitis B um eine schwierig zu therapierende Infektion. Auch aus diesem Grund ist die rechtzeitige Impfung in jedem Fall die bessere Alternative. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Interferone Interferone werden von körpereigenen Zellen, induziert durch Stimuli wie z.B. Viren oder doppelsträngige RNA (IFN-a, IFN-b), gebildet. Die räumliche Ausdehnung der Wirkung genuin produzierter Interferone ist auf die nächsten Nachbarzellen begrenzt. Sie stimulieren dort über die Aktivierung des JAK-STAT Signalweges die Expression verschiedener Gene, die insgesamt als Interferon-stimulierte Gene (ISGs) zusammengefasst werden (27). Die gebildeten Proteine weisen eine antivirale Aktivität auf und schützen auf diese Weise vor allem die umliegenden nicht infizierten Zellen vor der erfolgreichen Replikation der Viren. Bereits Anfang der 90er Jahre wurde rekombinantes Interferon alfa 2b für die HBV-Therapie zugelassen. Diese heute Standard-Interferone genannten Arzneistoffe konnten durch Pegylierung stabilisiert werden. Diese Variation bewirkt bei etwa vergleichbarer Wirksamkeit eine Verbesserung der Löslichkeit, eine Verminderung der Immunogenität und eine Verlängerung der Halbwertszeit, was eine einmal wöchentliche statt einer dreimal wöchentliche subkutane Applikation ermöglicht. Daher erscheinen pegylierte Interferone als die bessere Alternative (Weblink 10) und werden dementsprechend auch empfohlen. In Deutschland steht als Fertigarzneimittel Peg-IFN-a-2a (Pegasys®) zur Verfügung. Es ist indiziert: • zur Behandlung der Hepatitis-BEnvelope-Antigen (HBeAg)positiven und HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B (CHB) bei erwachsenen Patienten sowie • in Kombination mit anderen Arzneimitteln für die Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei erwachsenen Patienten. Alpha-Interferone haben antivirale und immunmodulatorische Effekte. Zu den antiviralen Effekten zählen die Hemmung der Transkription des viralen Genoms durch epigenetische Regulation der HBVcccDNA, die Destabilisierung des viralen Kapsids und möglicherweise auch die Degradation der HBV-cccDNA. Die immunmodulatorischen Effekte bewirken auch eine Förderung der Stimulation und Differenzierung von Immunzellen wie natürliche Killerzellen (27). Durch diese Effekte stimuliert Peg-IFN-a-2a die Zer- - 213 - störung HBV-befallener Hepatozyten und induziert somit zunächst eine Verschlimmerung der Symptome. Zwar fällt die HBV-DNA rasch ab (Viruselimination), aber die ALT-Werte können vorübergehend drastisch ansteigen. Daher sollten die Patienten jünger als 65 Jahre sein, über eine gute Konstitution verfügen und keine Komplikationen der Leberzirrhose wie Aszites, Varizenblutungen oder Enzephalopathie aufweisen. Die Ansprechraten liegen im Mittel bei ca. 35 % (Placebo 12 %) (25). Peg-IFN-a-2a löst sehr häufig Nebenwirkungen aus, zu welchen u.a. Grippeähnliche Beschwerden (70-95 %), Blutbildungsstörungen (z.B. Neutropenie < 70 %), gastrointestinale Störungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen 30-50 %), ZNS-Störungen wie Depressionen, Angststörungen (20-40 %, Ermüdung ca. 90 %), Hypokalzämie und Hyperglykämie (10-30 %), Hautreaktionen (z.B. Alopezie, Exantheme 10-30 %, und Herz-Kreislauf-Störungen (z.B. Arrhythmien, 5-18 %) aus. Aus diesen Nebenwirkungen ergeben sich auch viele Kontraindikationen, so dass Peg-IFN-a-2a nur für eine begrenzte Anzahl von Patienten mit chronischer Hepatitis B infrage kommt. Dennoch sollte bei der Auswahl der Medikamente zur Therapie der Hepatitis B sollte zunächst geprüft werden, ob eine Alfa-Interferon-therapie möglich und sinnvoll ist (Weblink 10). Nukleoside/Nukleotide Nach derzeit aktuellen Leitlinien sollten diese Arzneistoffe als Erstlinientherapie bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzt werden (Weblink 10). Dies gilt für die für die Behandlung aller Erwachsener, Jugendlicher und Kinder >12 Jahre. Bevorzugt werden müssen Arzneistoffe mit der besten Wirksamkeit und der geringsten Resistenzentwicklung. Folgende Arzneistoffe stehen in Deutschland für die Behandlung der chronischen Hepatitis B zu Verfügung: Nukleosid-Analoga Entecavir (Baraclude®) Lamivudin (Zeffix®) Telbivudin (Sebivo®) Nukleotid-Analoga Tenofovir disoproxil (Viread®) Adefovir dipivoxil Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 (Hepsera®) Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren Wirkungsmechanismus Die Arzneistoffe dieser Gruppe hemmen die HBVPolymerase und damit die Replikation von HBV an unterschiedlichen Stellen. Dabei ist Entacavir der einzige Arzneistoff der gleichzeitig die PrimerBildung, die reverse Transkription des negativen DNA-Strangs (antisense) aus der prä-genomischen mRNA und die Synthese des positiven Strangs (sense) der HBV-DNA hemmen kann (Abb. 6). Dagegen hemmt Tenofovir die PrimerBildung nicht. Beide Arzneistoffe sind Prodrugs, die in der Wirtszelle zu Triphosphaten phophoryliert werden (siehe auch Abb. 3). Wirkungen Tenofovir und Entacavir sind die effektivsten antiviralen Wirkstoffe hinsichtlich virologischen, histologischen und biochemischen Ansprechens bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B und gelten als Mittel der Wahl. Entecavir ist auch für Patienten im Alter von 2-<18 Jahren zugelassen und wird für diese Patientengruppe als Mittel der Wahl empfohlen. Die Wirkstoffe weisen eine hohe genetische Barriere gegenüber der Entwicklung einer Resistenz, d.h. geringe Resistenzraten (Ausnahme Entacavir bei Lamivudin-Resistenz) auf. Außerdem eignet sich Tenofovir als Basis der Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit einer HIV Ko-Infektion und Erwachsener mit gleichzeitiger Tuberkulose, einschließlich Schwangerer. Die für diese Patientengruppe empfohlenen Kombinationen sind Tenofovir plus Lamivudin (oder Emtricitabin) plus Efavirenz. Diese Kombinationen weisen ein günstiges Nebenwirkungsprofil sowie eine einfache Einnahme (1/Tag) auf und - 214 - erfordern nur wenig Monitoring (Weblink 10). Toxizitäts- Eine direkte Vergleichsstudie zwischen Tenofovir und Adefovir hat die bessere Wirksamkeit von Tenofovir belegt (28). Bei HBeAg-positiven und HBeAgnegativen Patienten mit chronischer HBV Infektion zeigte eine tägliche Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat bei vergleichbarem Risikoprofil einen überlegenen antiviralen Effekt gegenüber einer täglichen Dosis von 10 mg Adefovir. Im Fall von Lamivudin ließ sich zeigen, dass 95-99 % der Patienten mit einer drastischen Reduktion der HBVReplikation reagieren. Damit einher gingen auch histologische Verbesserungen (52-60 %) und Normalisierung der ALTWerte (41-72%). Jedoch sind diese Effekte bei vielen Patienten nur transient. Verantwortlich für die Rückfälle sind Mutationen der HBV-Polymerase (z.B. YMDD-Mutante), die sich nach einem Jahr bei 15-32% und nach 5 Jahren bei 67-69 % der Behandelten nachweisen lässt (niedrige Resistenz-Barriere) (25). Nebenwirkungen Tenofovir und Entacavir sind im Allgemeinen gut verträglich. Im Fall von Tenofovir treten einige Nebenwirkungen sehr häufig auf (>10 %). Dies betrifft eine Hypophosphatämie, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag und Asthenie. Dagegen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz, erhöhte Transaminasen und Müdigkeit weniger häufig (1-10%). Entecavir löst häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie und Erschöpfung aus. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(6):197-217 Antivirale Pharmakotherapie bei Infektion mit DNA-Viren - 215 - Erklärung zu Interessenkonflikten Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von den Arzneimittelherstellern Actavis1, Alcon3, Allergan2, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2 und Shire1-3. Hinweis Der vorliegende Beitrag ist eine Aktualisierung des Kapitels 15.1 „Pharmaka mit Wirkungen gegen DNA-Viren“ des Lehrbuches: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED-Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 Weblinks 1) Webseiten des Robert-Koch-Institutes, Impfkalender 2016 https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Aktuelles/Impfkalender.html 2) Webseiten des Robert-Koch-Institutes, Seroprävalenz von Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSV 1) und Typ 2 (HSV 2) https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/H/Herpes/Herpes.html 3) Webseiten der ABDA Datenbank, kostenpflichtig https://www.pharmazie.com 4) Webseiten Pharmawiki, Erkrankungen, Windpocken http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Windpocken 5) Webseiten des Robert-Koch-Institutes, Windpocken, Herpes Zoster https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Varizellen.html#doc2374554bodyText14 6) Webseiten der US National Library of Medicine, Medline Plus, Herpes zoster (shingles) on the back https://medlineplus.gov/encyclopedia.html 7) Webseiten Fachinfo-Service, Fachinformation Foscavir® http://www.fachinfo.de/ 8) Webseiten der European Medicines Agency, EPAR Gardasil® http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/human_med_000805.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 9) Webseiten Fachinfo-Service, Fachinformation Aldara® 5 % Creme http://www.fachinfo.de/ 10) Webseiten der WHO, „Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection“, Stand März 2015 http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-b-guidelines/en/ Literatur 1. 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