Prognose:

Prognose:
persistierende erosive Arthritis
5% aller early Arthritis Patienten werden erosiv (2J)
CCP
Dauer bis DMARD
RF
Damage an T0
Gänslen MTPs
= 86% Wahrscheinlichkeit
(Visser A&R 2002)
49% inflammatory polyarthritis (Norfolk) erosiv (5J)
hoher RF, initial
(Bukhari A&R 2002)
Radiologische
Progression
Klinische Aktivitätskriterien der
R.A.
DAS 28 Score
Druckschmerz
Schwellung
BSG
HAQ
Inaktiv
Sehr aktiv
x 0,56
x 0,28
x 0,7
x 0,0142
< 3,2
> 5,1
Outcomes
Spezifische
Therapie
Nebenwirkungen
verzögerte
Diagnostik
Unterbrechung der
effektiven Therapie
Ungenügende
Suppression
Pat.-Faktoren
(Haplotyp)
+ X = RA
[
Nicht-optimale
Therapiesequenz
EntzündungsX Entzündungsstärke
dauer
Geschlecht,
Rasse,
Ausbildung,
Schulung
]
Rehafehler
Gelenkzerstörung
Selbstmanagement
Outcome
Komorbidität
modifiziert nach Fries J Rheumatol 1996
Häufig verordnete DMARD
disease modifying antirheumatic drug
• Methotrexat
• Sulfasalazin
• Malariamittel (z. B. Chloroquin,
Hydroxychloroquin)
• Goldsalze (zur Injektion oder oral)
• Cyclosporin
• Azathioprin
• Leflunomid
Immunkomplexe
bakterielle Produkte
IL-1, TNF-α , etc.
Rheuma-faktoren
B Zelle
IL-1
T Zelle
HLA- -D
R
Antigenpräsentierende
Zellen
B Zelle oder
Makrophage
Lösliche Faktoren
und
direkter
Kontakt
Makrophage
IL-1 und
TNF-α
α
Synoviozyten
Chondrozyten
Pannus
Gelenkknorpel
Produktion von Kollagenasen und anderen
neutralen Proteasen
Venole
Knochen
Osteoblasten
Osteoklasten
Pannus
Knorpel
Synovialmembran
Neutrophile
IL-1
TNF
IL-8 IL-12 IL-15 IL-17 IL-18
IL-6 IFN-γγ IL-16 TGF-β
β
Kapsel
IL-1Ra
sIL-1R
einwandernde T Zellen
und Makrophagen
Synovialmembran
(abnormale Ausdehnung)
sTNF-R
IL-18BP
Proinflammatorische Zytokine
IL-4 IL-10 IL-11 IL-13
Zytokinantagonisten
AntiAnti-inflammatorische Zytokine
Gelenkspalt
Chondrozyten
Osteoblasten
Osteoklasten
Knochen
Funktionen von TNFα
α
Makrophagen
Endothel
(Blutgefäße)
proinflammatorische Zytokine
Chemokine
Adhäsionsmoleküle
verstärkte
Entzündungsreaktion
vermehrte
Zellinfiltration
TNFα
TNFα
akute-Phase-Reaktion
Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF)
Fibroblasten
Chondrozyten
10
CRP-Anstieg
im Serum
vermehrte
Angiogenese
Synthese von Metalloproteinasen
Kollagenproduktion
Gewebeumbau
Makrophage oder
aktivierte
T-Zelle
TNFα
α
TNFRezeptor
Zielzelle
Infliximab
Infliximab bei aktiver RA
Elliott MJ, et al. Lancet. 1994; 344:1105-10.
Inhibitorischer Effekt von Infliximab auf
die IL-1-Produktion von Synovialzellen
Brennan FM, et al. Lancet. 1989; 2:244-47.
Haworth C, et al. Eur J Immunol. 1991; 21:2575-79. Butler D, et al. Eur Cytokine Network. 1995; 6:225-30.
IL-6 (pg/ml)
MMP-3 (% im Vergleich
zu vor Infliximab-Infusion)
Infliximab bei aktiver RA
Tage
Tage
Charles P, et al. Arthritis Rheum. 1997; Brennan FM, et al. Br J Rheumatol. 1997; 36:643-50.
VCAM-1
vor Behandlung
nach Behandlung
mit 10 mg/kg Infliximab
15
Tak P. Arthritis Rheum. 1996; 39(7):1077-81.
Anti-TNFα
α Trial in Rheumatoid Arthritis
with Concomitant Therapy
ATTRACT
Eine plazebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte klinische
Studie mit dem chimären anti-TNFα
α monoklonalen Antikörper
(Infliximab) bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz
Behandlung mit Methotrexat
• Diagnose einer RA nach ACR Kriterien
• aktive Erkrankung beim Screening trotz MTX
• Behandlung mit Methotrexat seit mind. 3 Monaten
• stabile Methotrexat Dosis ≥ 12.5 mg/Woche seit mind. 4 Wochen
• kein anderes DMARD
• Infusionsdauer mind. 2 Stunden,
Nachbeobachtungszeit 1 Stunde
• gelegentlich traten Infusionsreaktionen auf
(Symptome wie z.B. Hitzegefühl,
Kopfschmerzen, Hautrötungen, Juckreiz,
Übelkeit)
• durch Verlangsamung bzw. Unterbrechung
der Infusion oder evtl. Gabe von Antihistaminika/Kortikosteroiden kam es schnell zum
Rückgang der Symptomatik
ATTRACT
MTX
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
Kontrolle alle 8 Wo. alle 4 Wo.
10 mg/kg alle rand.
alle 8 Wo. alle 4 Wo.
Patienten
Alter (Jahre)*
Geschlecht - weiblich
Erkrankungsdauer (Jahre)*
RF positiv
Funktionsklasse
(III oder IV)
vorausgeg. Gelenk-Op
*Median
(n = 88)
51
80%
8.9
77%
45%
(n = 86)
56
81%
8.4
84%
51%
(n = 86)
51
77%
7.2
80%
48%
(n = 87)
55
77%
9.0
82%
54%
(n = 81)
52
73%
8.7
82%
48%
(n = 428)
54
78%
8.4
81%
49%
33%
48%
38%
31%
37%
37%
ATTRACT
MTX
3 mg/kg
Kontrolle
3 mg/kg
alle 8 Wo.
10 mg/kg
alle 4 Wo.
10 mg/kg
alle 8 Wo.
alle rand.
alle 4 Wo.
(n = 88)
19
24
1.8
3.0
3
15
50%
(n = 86)
19
32
1.8
3.1
3
15
49%
(n = 86)
20
31
1.8
2.0
3
15
47%
(n = 87)
20
30
1.8
2.5
3
15
54%
(n = 81)
23
35
1.6
2.4
3
15
58%
(n = 428)
20
32
1.8
2.4
3
15
51%
Patienten
geschwoll. Gelenke (0-66)*
schmerzh. Gelenke (0-68)*
HAQ (0-3)*
CRP (mg/dL)*
vorausg. DMARDs (incl. MTX)*
MTX (mg/Wo)*
Dauer ≥ 3 Jahre
*Median
ATTRACT
MTX Kontrollgr.
MTX Kontrollgr.
3 mg/kg alle 8 Wo.
3 mg/kg alle 4 Wo.
10 mg/kg alle 8 Wo.
10 mg/kg alle 4 Wo.
Remicade® -
ATTRACT
Radiologie 102 Wochen
5
3
2
ACR-Responder
1
ACR-Nonresponder
m
ab
W
.
xi
/4
f li
In
m
al
le
10
m
10
g
g
g
m
3
3
W
.
/8
/4
/8
m
g
-2
W
W
.
TX
-1
.
0
M
m e dian Ände rung
4
Keystone ACR 2001
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
MTX allein
er
z
hw
el
lu
ng
Sc
hm
sc
Ar
zt
Dr
uc
k
CR
P
Pa
t.
HA
Q
er
z
plus Infliximab
hm
Sc
% Verbesserung
ATTRACT
Furst ACR 2001
Löslicher
Rezeptor
TNFα gebunden
an Enbrel
membrangebundener
Rezeptor
TNFα
SS
S
S
S
S
Etanercept
SS
CH3
S
S
S
S
SS
CH2
Fc Region des
humanen IgG1
Extrazelluläre Domäne des
humanen p75 TNF Rezeptors
20 mg/Woche
15 mg/Woche
7.5 mg/Woche
(n=207)
Etanercept 25 mg subkutan + Plazebo PO
(n=208)
Etanercept 10 mg subkutan + Plazebo PO
(n=217)
Methotrexat PO + Plazebo SC
Enbrel® - Early RA
1,2
1
Erosionen/Jahr
Randomisiert
Etanercept - ERA
0,8
1. Jahr
0,6
2. Jahr
Etanercept 25 mg
0,4
0,2
0
MTX
Etanercept 10 Etanercept 25
mg
mg
Genovese ACR 2001
Änderung Sharp Score 2 Jahre
Etanercept – Radiologie
ERA
Methotrexat 20 mg
3.5
3.2
Etanercept 25 mg
3.0
2.5
1.9
2.0
1.5
1.3*
1.3
1.0
0.7*
0.7
0.5
0.0
Total Sharp
Gelenkerosionen
Score
*p = 0.001
Gelenkspaltverengung
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
Sustained Improvement in ACR Scores
Early RA (North America)
DMARD-Refractory RA (Europe)
DMARD-Refractory RA (North America)
Proportion of Patients Achieving ACR
Response
100
90
80
ACR 20
70
60
50
ACR 50
40
30
ACR 70
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Years of Etanercept Therapy
Moreland et al., 2004
Continuance on Etanercept Therapy
Proportion of Patients Continuing to
Recieve Etanercept
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Early RA (North America)
DMARD-Refractory RA (Europe)
DMARD-Refractory RA (North America)
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years of Etanercept Therapy
Moreland et al., 2004
Remicade® unerwünschte Wirkungen
Plazebo
Infliximab
(n = 192)
(n=771)
Kopfschmerzen
13%
21%
Infektionen der oberen Atemwege
12%
16%
Übelkeit
13%
15%
Husten
3.1%
8.8%
abdominale Schmerzen
5.7%
8.7%
Unerwünschte Wirkungen
N: 3188 [new 1.782, old 1.406]
2 TBC
2 Pneumocystis
5 Pilzinfektionen
4 septische Arthritiden
34 Malignome
25 Haut
4 Lymphome
= 6,3 /100.000 PJ
ACR Abstr. 1539 Urbansky
Anti-TNF
N:
TBC
atyp. TB
Pancytopenie
Aplastische Anämie
Demyelinisierung
MS [Neubeginn]
Epilepsie
SLE / DLE
GI Perforation
Infliximab
171.000
93
0
15
0
1
9 [3]
?
4
4
Etanercept Population (/100.000 pts years)
104.000
18
8,2
8
12
7
RA 5,8-7,6
15
14 [6]
2-7
22
45
25
13
ACR Clinical Symposium - Strand
Malignancies
Early RA
Malignancies, number
DMARD-Refractory RA
North
North
America N = America N =
884
558
Europe
N = 612
Expecteda
19
28
19
Observedb
23
30
19
a
Calculated using SEER data, age-and sex-matched for the general population
b
Excludes non-melanoma skin cancers and situ carcinomas, which are not included in the SEER database
• Overall number of observed malignancies was similar to what was expected.
• The incidence of lymphoma was higher than expected in the general population.
- In North America patients with early RA, 3 cases of lymphoma were observed (1
expected based on SEER data).
- In North America patients with DMARD-refractory RA, 7 cases of lymphoma were
observed (1 expected based on SEER data).
- At this time, it is unknown if this finding is related to etanercept or if it reflects the
elevated risk of lymphoma inherent in patients with RA (Thomas et al. 2000,
Mellemkjaer et al. 1996)
Moreland et al., 2004
Deaths
Early RA
Death (all causes), number
DMARD-Refractory RA
North
North
America N = America N =
558
884
Europe
N = 612
Expected
22a
35a
41b
Observed
7
22
17
a
Calculated using National Vital Statistics report for the general population (Kochanek et al 2001), age- and
sex-matched for this RA cohort
b
Calculated using van den Borne et al 1998
• Fewer deaths occurred than were expected.
Moreland et al., 2004
PREMIER Study Design
Randomization
104-week, double-blind, active-controlled phase
Adalimumab 40 mg eow + MTX* (n=268)
MTX* weekly
799 patients
Primary endpoints
(n=257)
Adalimumab 40 mg eow (n=274)
0
52
Weeks
104
Breedveld et al., 2004
ACR 20/50/70 at Weeks 52 and 104
ACR20
*
80
73
% Patients
70
ACR50
ACR70
80
*
#
69
54
*
62
70
63
60
80
60
70
59 *
60
56
50
50
42
50
43
37
40
40
46
50
40
30
30
20
20
20
10
10
10
0
0
30
ADA+MTX
ADA
*
46* 47
26 28
28 28
ADA
MTX
0
MTX
ADA+MTX
Week 52
ADA
MTX
ADA+MTX
Week 104
* p<0.001 for adalimumab + MTX vs. MTX alone and adalimumab alone
# p=0.043 for adalimumab vs. MTX, others NS
Non-responder imputation
Breedveld et al., 2004
Change in Total Sharp Score
MTX
12
10.4
Change from Baseline
Adalimumab
10
Adalimumab + MTX
8
5.7
6
3.5
4
3**
2.1**
2
0.8*
0.8**
5.5**
1.3*
1.9*
0
0
Week 26
Week 52
Week 104
* p<0.001 for adalimumab + MTX vs. MTX alone and adalimumab alone
** p<0.001 for adalimumab alone vs. MTX alone
Breedveld et al., 2004
www.rheumanet.org