Die Hepatotoxizität der niegrig-dosierten Langzeit

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35. Kongress der DGRh und 21. Jahrestagung der ARO
Hamburg, 19. - 22. September 2007
T04.26
Die Hepatotoxizität der niegrig-dosierten Langzeit-MethotrexatTherapie in der Behandlung der chronischen Polyarthritis. Eine
retrospektive Analyse der Leberfunktionsparameter an 409 Patienten.
Mattiassich G. 1, Trauner M. 2, Kapitan M. 3, Genger M. 1, Nadler K. 1, Lunzer R. 1,
Rainer F. 1
(1) Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Graz-Eggenberg, Graz, (2) Klinische
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universitätsklinik Graz,
(3) Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation, Medizinische
Universität Graz
Einleitung: Methotrexat (MTX) ist immer noch das meistverwendetste Basistherapeutikum in der Behandlung der
chronischen Polyarthritis. Die Dauer der MTX-Therapie ist im Vergleich zu anderen Basistherapien länger und spiegelt
die ausgezeichnete Verträglichkeit und Wirkung der Substanz wieder. Trotz des guten Nutzen/Risiko-Profils der Substanz
kann Methotrexat zu Nebenwirkungen in verschiedenen Organsystemen führen. Für Psoriasispatienten wurde die
Inzidenz der Hepatotoxizität von MTX mit 25,6% angegeben. Für Patienten mit chronischer Polyarthritis wurde ein
niedrigeres Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose oder –fibrose angenommen, wobei das Alter der Patienten und
die Therapiedauer als Einflussfaktoren beschrieben wurden. Ziel unserer Überlegungen war die Evaluierung der
Leberfermentanstiege als mögliches Zeichen einer Hepatotoxizität im Verlaufe der niedrig-dosierten Langzeit-MTXTherapie unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Dauer der Erkrankung und Kumulativdosis.
Durchführung: 409 Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren erfüllten die Einschlusskriterien der Kumulativdosis
von mehr als 700mg MTX sowie eine gute Dokumentation der Laborwerte des Patienten. Die gleichzeitige Einnahme von
NSARs und anderen Medikamente entsprechend ihrer Komorbiditäten war den Patienten erlaubt. Von besonderem
Interesse war der Verlauf der Leberenzyme GOT, GPT und Gamma-GT. Gewertet wurden keine Leberenzymanstiege,
Leberenzymanstiege unter sowie Leberenzymanstiege über das Dreifache der oberen Norm eines der Leberenzyme
isoliert oder in Kombination.
Resultate: Insgesamt zeigten 223 Patienten (54,6%) keinen Leberenzymanstieg. Bei 165 Patienten (40,4 %) blieben die
Leberfunktionsparameter unter dem Dreifachen der oberen Norm und 20 Patienten (4,9 %) hatten einen Anstieg von
GOT, GPT oder Gamma-GT über das Dreifache der oberen Norm isoliert oder in Kombination zu verzeichnen. Um
mögliche Einflüsse auf die Leberenzyme zu erkennen, wurde eine schrittweise logistische Regression gerechnet. Als
unabhängige Kovariablen wurden die Variablen Alter, Geschlecht, Dauer der Erkrankung, aCCP, Rheumafaktor,
Kumulativdosis, Applikationsart und Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Adipositas und andere
Autoimmunerkrankungen ins Modell aufgenommen. Keine der Kovariablen hat das schrittweise Selektionskriterium
erreicht.
Schlussfolgerungen: Eine große Anzahl an Studien hat die gute Verträglichkeit und Wirkung der Substanz unter
Berücksichtigung aller Kontraindikationen bei Einhaltung regelmäßiger Laborkontrollen gezeigt. Patienten mit chronischer
Polyarthritis haben laut Clegg et al. bereits vor Einleitung der MTX Therapie milde histologische Leberveränderungen
aufgewiesen. Die Therapie mit MTX könnte zu milder Fibrose der Parenchymstruktur führen und ist mit einem Ansteigen
der Leberfunktionsparameter assoziiert. Leberenzymerhöhungen über das dreifache der oberen Norm wurden in 4,9 %
der Patienten verzeichnet. Die MTX-Therapie wurde daraufhin abgesetzt und führte in allen Fällen zu einem Rückgang
der Funktionsparameter. Invasive Leberbiopsien waren in keinem der vorliegenden Fälle nötig. Weder die Kumulativdosis
noch die anderen untersuchten Kovariablen hatten in unserem Kollektiv einen Einfluss auf die Leberfunktionsparameter.
Laborkontrollen sind in Bezug auf die Leberfunktion unabhängig von der Dauer und Verträglichkeit der MTX-Therapie in
regelmäßigen
Abständen
durchzuführen.
Weitere
Entwicklungen
auf
dem
Gebiet
nicht-invasiver
Leberfibroseuntersuchungen wären wünschenswert.