Fokusthema „Bovines Herpesvirus“
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www.intervet.de Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ Einleitung....................................................................................2 Stand der BHV1 Bekämpfung in Deutschland ...........................2 Stand der BHV1 Bekämpfung in den Bundesländern bezogen auf Rinder Stand 31.12.2005 (nach Teuffert et al 2005) ............3 Biologie boviner Herpesviren .....................................................4 Krankheitsformen und klinisches Bild.........................................5 Steckbrief zu BHV1 ....................................................................7 Chronologie der BHV-1 VO ........................................................8 BHV1 Verordnung ......................................................................8 Sanierungsprogramme .............................................................11 Ziele Möglichkeiten und Grenzen der Selektions- und Markerkonzept bei der BHV1 Sanierung..................................13 Impfung.....................................................................................14 Wirksamkeit und Sicherheit von BHV1 Impfstoffen..................16 Literaturliste ..............................................................................17 Häufig gestellte Fragen (FAQ) .................................................18 Lexikon .....................................................................................20 1 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Einleitung Infektionen mit dem Bovinen Herpesvirus Typ 1 (BHV1) bei Rindern führen zu hohen wirtschaftichen Verlusten in der Milch- und Fleischproduktion. Diese werden durch Atemwegserkrankungen, Leistungsminderungen, Störungen der Fruchtbarkeit sowie Todesfälle verursacht. Das BHV1 löst spezifische Krankheitsbilder aus. Dazu gehören die Infektiöse Bovine Rhinotracheitis (IBR), die Infektiöse Pustuläre Vulvovaginitis (IPV) und die Infektiöse Pustuläre Balanopostitis (IBP). Die BHV1 Infektion gehört zu den anzeigepflichtigen Tierseuchen. Sie wird in Deutschland nach der „Verordnung zum Schutz der Rinder vor einer Infektion mit dem Bovinen Herpesvirus Infektion Typ 1 (BHV1 VO)“ bekämpft. Die Umsetzung der Sanierung erfolgt auf Länderebene und ist in den einzelnen Bundesländern unterschiedlich weit fortgeschritten. Der BHV1 Status hat erhebliche Konsequenzen auf die Vermarktung und den Tierverkehr. So sind BHV1-positive Rinder im nationalen und internationalen Handel zunehmend schwieriger abzusetzen oder erzielen geringere Preise. Die Teilnahme an Auktionen und Tierschauen setzt einen BHV1 Status voraus. Deshalb haben BHV1-freie Länder wie Dänemark oder die Schweiz erhebliche Handelsvorteile bei der internationalen Vermarktung. Das Ziel der BHV1 Sanierung in Deutschland ist deshalb ebenfalls die Erlangung des Status „BHV1-frei“ nach Artikel 10 der EU-Richtlinie 64/432/EWG und die Nutzung der damit verbundenen Handelsvorteile. Auf Grund der großen Bedeutung der BHV1 Infektion für Tierärzte und deren Landwirte wird in diesem Fokusthema das Wesen der BHV1 Infektion, die Sanierungsmaßnahmen sowie die dabei auftretenden Herausforderungen und die Impfung sowie die Diagnostik beschrieben. Stand der BHV1 Bekämpfung in Deutschland Seit 1986 wird die BHV1 Infektion in den einzelnen Bundesländern in unterschiedlichem Maße auf freiwilliger Basis bekämpft. Da dieses Verfahren nicht den erwünschten Erfolg brachte, wurde mit der „Verordnung zum Schutz der Rinder vor einer Infektion mit dem Bovinen Herpesvirus Infektion Typ 1“(BHV1 VO) die staatliche Bekämpfung dieser Tierseuche gesetzlich geregelt (s. unten). Das Institut für Epidemiologie der Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten der Tiere (BFAV) erfasst halbjährlich den Stand der BHV1 Bekämpfung in den 16 Bundesländern. Ziel ist es, den aktuellen Anteil auf Bestandsebene, bei Rindern insgesamt und Milchkühen in den Kategorien „BHV1-frei“, „Sanierungsbestände“ und „sonstige Bestände“ zu erheben und 2 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de den Sanierungsfortschritt zu verfolgen. Grundsätzlich weist der Sanierungsfortschritt in Deutschland einen positiven Trend auf. Auch hat sich der Anteil in der Kategorie „Sonstige Betriebe“ zugunsten der Kategorie „In Sanierung“ im Vergleich von 2004 zu 2005 verschoben. Die Sanierung ist in den einzelnen Bundesländern jedoch unterschiedlich weit fortgeschritten. So weisen die Bundesländer Bayern und Sachsen-Anhalt mit 94,3 und 91,9 % im Jahr 2005 die höchsten Anteile an BHV1-freien Rinderbeständen auf. Stand der BHV1 Bekämpfung in den Bundesländern bezogen auf Rinder Stand 31.12.2005 (nach Teuffert et al 2005) Bundesland BHV1-frei In Sanierung Baden-Würtemberg 73,1 20,9 Sonstige Bestände 6,0 Bayern 91,5 8,2 0,3 Berlin 84,2 0,2 15,6 Brandenburg 55,7 43,8 0,5 Bremen 85,7 13,6 0,7 Hamburg 77,7 22,3 0 Hessen 81,0 12,1 6,9 Mecklenburg-Vorpommern 50,7 47,9 1,4 Niedersachsen 59,7 35,7 4,6 Nordrhein-Westphalen 39,6 40,3 20,1 Rheinland-Pfalz 48,1 27,3 24,6 Saarland 59,4 35,1 5,4 Sachsen 47,0 51,6 1,4 Sachsen-Anhalt 84,3 15,7 0 Schleswig-Holstein 48,9 48,0 3,1 Thüringen 39,2 60,5 0,3 Gesamt 66,4 29,0 4,6 3 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Biologie boviner Herpesviren Zuordnung und Morphologie Die beim Rind vorkommenden Herpesviren gehören zur Familie der Herpesviridae. Diese Krankheitserreger sind im Tierreich weit verbreitete und bei vielen Säugetierarten nachgewiesen worden. Bisher wurden vier bovine Herpesviren (BHV) beschrieben (BHV1, BHV2, BHV4, BHV5). Von dem International Comittee of Taxonomy of Viruses (ICTV) wird die Familie der Herpesviridae nach biologischen Kriterien in Subfamilien unterteilt: Alpha-, Beta- und Gammaherpesviridae. Zu den pathogenen Alphaherpesviren gehören u.a. das BHV1, das EHV1 und EHV4 sowie der Erreger der Marekschen Krankheit des Geflügels (MDV). Alphaherpesviren zeichnen sich durch ein breites Wirtsspektrum und kurze Replikationszyklen aus. Das BHV1 Virus ist ein behülltes doppelsträngiges DNS Virus mit einem Durchmesser von 160 bis 240 nm. Herpesvirus Partikel bestehen morphologisch aus der Virushülle, dem Kapsid, dem Innenkörper und dem Tegument. Der Innenkörper besteht aus dem doppelsträngigen linearen DNS-Genom und wird von einem Kapsid umschlossen. Letzteres umfasst 162 Untereinheiten, die sog. Kapsomere. Innenkörper und Kapsid bilden gemeinsam das Nukleokapsid. Das Nukleokapsid wird von einer Proteinmatrix, dem Tegument umgeben, das seinerseits von einer Lipidmembran umschlossen wird. Arten der Infektion Von dem bovinen Herpesvirus Typ 1 (BHV1) existieren zwei Subtypen, die mit unterschiedlichen Krankheitsbildern einhergehen. BHV1 Subtyp 1 (BHV1.1) verursacht die Infektiöse Bovine Rhinotracheitis (IBR). Dabei handelt es sich um eine seit mehr als 50 Jahren bekannte Erkrankung des Respirationstraktes. Die Übertragung des Virus erfolgt primär aerogen durch eine Tröpfcheninfektion. Diese geht von klinisch erkrankten oder in der Inkubation befindlichen Tieren aus. Auch kann eine Virusausscheidung von Tieren ausgehen, die eine (ggf. symptomlose) Reaktivierung durchmachen. Belebte und unbelebte Vektoren haben bei der Übertragung ebenfalls eine Bedeutung. Nach einer 2 bis 6-tägigen Inkubationszeit kommt es zu einer massiven Virusvermehrung in den Epithelzellen der befallenen Atemschleimhäute. Die Ausscheidung des Virus hält 2 bis 3 Wochen an und erfolgt mit Nasen- und Tränensekret sowie dem Speichel. Von der primär besiedelten und geschädigten Schleimhaut breitet sich das Virus dann hämatogen, nerval sowie von Zelle zu Zelle aus. Durch die Virämie wird der Erreger in Zielgewebe wie Uterus mit Plazenta und Embryo sowie Ovarien, Eileiter und Euter sekundär abgesiedelt. Deshalb können neben Umrindern und Zyklusstörungen auch Aborte und Totgeburen sowie Mastitiden auftreten. Infizierte Epithelzellen zeigen eine ballonierende Degeneration mit Bildung von Einschlusskörperchen. Unter Beteiligung von Leukozyten und Bakterien kommt es dann zu herdförmigen eitrigen Einschmelzungen. 4 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de BHV1 Subtyp 2 (BHV1.2) verursacht die Infektiöse Pustuläre Vulvovaginitis (IPV) beziehungsweise die Infektiöse Pustuläre Balanopostitis (IBP). Beide Erkrankungen sind in Europa seit langem bekannt. Die Übertragung erfolgte früher durch den Deckackt. BHV1.2 wird mit dem Sperma und dem Vaginal- bzw. Präputialsekret ausgeschieden. Die Einführung der künstlichen Besamung hat den venerischen Übertragungsmodus jedoch weitgehend eliminiert. Zwischen weiblichen Tieren erfolgt die Übertragung durch Verschmieren von virushaltigem Vaginalschleim. Zu den bovinen Herpesviren gehört auch BHV2 der Erreger der Bovinen Herpes-Mamillitis oder Pseudo-Lumpy Skin Disease. BHV3 ist für das Bösartige Katarrhalfieber und BHV5 für die Herpes-Enzephalitis des Kalbes (ehemals BHV1 Subtyp 3) verantwortlich. Die Pathogenität von BHV4 ist fraglich. Latenz Nach einer primären Virusvermehrung in den Epithelzellen des Atmungstraktes wandert das Virus über sensorische Fasern des fünften Gehirnnerves (N. Trigeminus) in das trigeminale Ganglion. Bei genitaler Infektion erfolgt eine Wanderung in das Sakralganglion. Latente Strukturen konnten auch im regionalen Lymphgewebe nachgewiesen werden. Das Überstehen einer BHV1 Infektion führt zur Immunität, die auf humoralen Antikörpern v.a. aber auf lokalen, zellvermittelten Abwehrkräften beruht. Die Immunität geht mit einer latenten Anwesenheit des Erregers in einem der og. Ganglien einher. Dieser Zustand ist äußerlich unauffällig und kann nur serologisch diagnostiziert werden. Er wird deshalb als Viruslatenz bezeichnet. Das im Latenzstadium verharrende BHV1 kann bei entsprechender Belastung (Stress) reaktiviert, vermehrt und ausgeschieden werden. Dabei wird der Erreger vom gleichen Gewebe ausgeschieden, in dem er sich schon bei der Primärinfektion vermehrt hatte, d.h. der Nasenschleimhaut. Wichtig ist, dass der BHV1 Stamm der ersten Infektion für die Latenz verantwortlich ist. Alle weiteren rekurrierenden Infektionen werden von diesem Stamm ausgelöst und nehmen ihren Ausgang von dem primär infizierten Organ. Die Immunität schützt lediglich vor erneuten IBR Erkrankungen nicht jedoch vor Superinfektionen. Latent BHV1 infizierte Tiere reagieren i.d.R. serologisch positiv. Ausnahmsweise kann eine negative serologische Reaktion auftreten (falschnegativ). Krankheitsformen und klinisches Bild Die IBR/IPV Viren können beim Rind folgende Krankheitsbilder verursachen: - Infektiöse Bovine Rhinotracheitis Infektiöse Pustuläre Vulvovaginitis Infektiöse Pustuläre Balanopostitis Abort Konjunktivitis / Keratokonjunktivitis Meningoenzephalitis Erkrankungen des Bestandes mit IBR gehen zum einen von neu eingestellten, klinisch IBR- 5 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de kranken Tieren aus. Zum anderen stellen gesund erscheinende aber latent mit BHV1 infizierte Rinder eine Ansteckungsquelle dar. Bei letzteren kann eine Reaktivierung und erneute Ausscheidung des Erregers auftreten. Als Auslöser kommen verschiedene Stressoren wie u.a. Abkalbung, Transport, Crowding, Klimaeinflüsse, andere Erkrankungen sowie die Behandlung mit Glukokortikoiden oder Impfungen in Frage. Das latent infizierte und erneut ausscheidende Tier bleibt i.d.R. symptomlos. Klinische Symptome Durch die Infektion der oberen Luftwege mit BHV1 kommt es zu einem Verlust der Zilien, einer Beeinträchtigung der zellvermittelten Abwehr und Lungenfunktion. Dadurch ist die Widerstandskraft der Schleimhäute gegenüber Sekundärinfektionen mit Pasteurellen, Mykoplasmen, Parainfluenza 3 und BVD vermindert. Entsprechend der unterschiedlichen Sekundärinfektionen sowie der unterschiedlichen Abwehrlage variiert das klinische Bild der IBR. Zu den typischen Symptomen gehören plötzlich einsetzende Inappetenz, Milchrückgang, hohes Fieber sowie Nasenausfluß (serös => mukös bis mukofibrinös), Tränenausfluß, Speicheln und Niedergeschlagenheit. Darüber hinaus sind die Tiere lichtscheu und haben einen geröteten Naseneingang („Red Nose Disease“) und geschwollene Konjunktiven sowie Schleimhäute des Flotzmauls. Manchmal sind grauweißliche Flecken zu erkennen. Mitunter besteht auch mäßiger bis kräftiger Husten. Die Atmung ist oberflächlich, die Atemfrequenz erhöht. Bei Belastung kann Atemnot auftreten. Aborte treten meist im 6. bis 8. Trächtigkeitsmonat und zwar erst 1 bis 3 Monate nach der klinischen Erkrankung auf. Neugeborene Kälber können bereits intrauterin infiziert worden sein. I.d.R. erfolgt die Infektion bei Kälbern jedoch perinatal durch postpartale Ausscheidung von primärvermehrtem oder reaktiviertem Virus. Differentialdiagnosen Differentialdiagnostisch sind Enzootische Bronchopneumonie, Bovine Virusdiarrhoe/ Mucosal Disease (BVD/MD), Maul- und Klauenseuche (MKS) und Bösartiges Katarrhalfieber (BKF) zu bedenken. Verlauf Morbidität und Letalität hängen von der immunologischen Ausgangssituation des betroffenen Bestandes, Sekundärerkrankungen des Atmungsapparates sowie zusätzlicher Belastungen ab. In nicht geimpften Milchvieherden beträgt die Morbidität 10 bis 30% und die Letalität < 3%. Bei ungeimpften Mastrindern ist eine Morbidität von bis zu 100% und eine Letalität von 10% möglich. 6 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Steckbrief zu BHV1 Bezeichnungen Biologie des Virus BHV1 Infektion, Bovine Herpes Virus Infektion Typ 1, Ansteckende Nasen- und Luftröhrenentzündung, IBR, Red Nose Disease Alphaherpesviridae, Herpesvirus Art der Infektion IBR, IPV, IPB Krankheitsbilder Differentialdiagnosen Infektiöse Bovine Rhinotracheitis Infektiöse Pustuläre Vulvovaginitis Infektiöse Pustuläre Balanopostitis Abort Konjunktivitis / Keratokonjunktivitis Meningoenzephalitis IBR: Rezidivierende Bronchopneumonie, Fieber, Milchrückgang, Todesfälle, Kümmern, Aborte im 7.-8. Monat IPV: Umrindern, Endometritis, verlängerte Güstzeiten, Follikulitis der Vaginalschleimhaut (Reibeisenvagina) IBP: Deckunlust, Deckunfähigkeit Inkubation, Virusvermehrung, Ausscheidung, Immunität mit Viruslatenz, ggf. Reaktivierung mit erneuter Ausscheidung Enzot. Bronchopneumonie, BVD/MD, MKS, BKF Besonderheiten Viruslatenz in Ganglienzellen Rechtliche Grundlagen Prophylaxe Anzeigepflichtig BHV1 VO, Deckinfektion VO Rinder gem. Bundesverordnung, Tierseuchengesetz Sanierungsmassnahmen der jeweiligen Bundesländer Weitere Informationen www.intervet.de, www.vetion.de Klinische Symptome Pathogenese 7 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Chronologie der BHV-1 VO Verordnung zur Änderung der Viehverkehrsverordnung und anderer tierseuchenrechtlicher Vorschriften vom 18.4.2000, BGBl I 2000, 531 Siebente Zuständigkeitsanpassungs-Verordnung vom 29.10.2001, BGBl I 2001, 2785 Erste Verordnung zur Änderung der BHV1-Verordnung vom 29.11.2001, BGBl I 2001, 3339 Neufassung vom 29.11.2001, BGBl I 2001, 3345 Zweite Verordnung zur Änderung der Viehverkehrsverordnung tierseuchenrechtlicher Vorschriften vom 12.12.2002, BGBl I 2002, 4532 und anderer Neufassung vom 3.2.2003, BGBl I 2003, 159 Zweite Verordnung zur Änderung der BHV1-Verordnung und anderer tierseuchenrechtlicher Verordnungen vom 3.11.2004, BGBl I 2004, 2715 Neufassung vom 3.11.2004, BGBl I 2004, 2727 Verordnung zur Änderung tierseuchenrechtlicher Verordnungen und zur Änderung der Seefischereiverordnung vom 20.12.2005, BGBl I 2005, 3499 BHV1 Verordnung Die Bekämpfung der Bovinen Herpesvirus Infektion Typ 1 (BHV1) wird seit dem 25. November 1997 durch die „Verordnung zum Schutz der Rinder vor einer Infektion mit dem Bovinen Herpesvirus Infektion Typ 1“(BHV1 VO) gesetzlich geregelt. Diese erste Form der BHV1 VO war als Handelsverordnung konzipiert. Neben der Kontrolle beim Verkauf von Tieren wurde die Anwendung von BHV1 Markerimpfstoffen und entsprechenden diagnostischen Methoden in die Bekämpftung der BHV1 eingeführt. Allerdings erwies sich diese erste Fassung als nicht ausreichend für eine erfolgreiche BHV1 Bekämpfung. Deshalb wurde am 29. November 2001 die „Erste Verordnung zur Änderung der BHV1-Verordnung“ erlassen. Mehrmals geändert ist sie in der letzten Fassung vom 20.12.2005 die Grundlage der derzeitigen BHV1 Bekämpfung in Deutschland. Seit Dezember 2001 wird die BHV1-Infektion der Rinder in Deutschland flächendeckend bekämpft. In Bayern sind mittlerweile 93,5 Prozent der Bestände BHV1-frei, in SachsenAnhalt sind es 87,0 Prozent. Im Bundesdurchschnitt liegt der Anteil BHV1-freier Bestände bei 70,8 Prozent (Stand 31.12.2004). Auch in Rheinland-Pfalz ist in den letzten Jahren die Zahl der BHV1-freien Bestände deutlich angestiegen - sie liegt jetzt über 50 Prozent. Gegenüber dem Bundesdurchschnitt besteht aber immer noch ein erheblicher Nachholbedarf. Durch einige Neuerungen für 2006 wird die BHV1-Bekämpfung jetzt weiter erleichtert. 8 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Unmittelbares Verbringen neu geregelt Nach § 3 der BHV1-Verordnung muss der Transport nicht BHV1-freier Rinder zur Schlachtung unmittelbar erfolgen. Ebenso müssen nicht BHV1-freie Kälber unmittelbar in die Mastbestände transportiert werden und auch beim Export oder Verbringen in andere Mitgliedsbestände der EU muss der Transport der nicht BHV1-freien Tiere ebenfalls unmittelbar erfolgen. Im Tierseuchenrecht (z.B. Maul- und Klauenseuche-Bekämpfung) bedeutet der Begriff „unmittelbar“ immer, dass der Transport vom Herkunftsbetrieb direkt in den aufnehmenden Betrieb ohne Kontakt oder Zuladung von Tieren aus anderen Beständen zu erfolgen hat. Im Rahmen der BHV1-Bekämpfung hätte dies in mit der Sanierung noch nicht weit fortgeschrittenen Bundesländern, wie z.B. auch Rheinland-Pfalz, zu erheblichen Schwierigkeiten geführt. Deshalb wurde allerdings nur für die BHV1-Bekämpfung jetzt festgelegt, dass auch weiterhin nicht BHV1-freie Schlachttiere und Kälber zum Verbringen in einen Mastbestand gesammelt werden dürfen. Werden dabei BHV1-freie Tiere zugeladen, so verlieren diese ihren Status. Alle Tiere auf einem solchen Sammeltransport dürfen nur gemeinsam im Zielbetrieb (Schlachthof oder Mastbestand) abgeladen werden. Solange die am Transport beteiligten Personen die Ställe nicht betreten, wird dann von einem unmittelbaren Transport im Sinne der BHV1-Verordnung ausgegangen. Entsprechendes gilt für den Export und das Verbringen von Rindern in andere EU-Mitgliedsländer. Für das Verbringen nicht BHV1-freier Tiere über nicht BHV1-freie Sammelstellen können durch die zuständigen Behörden Sondergenehmigungen erteilt werden. Einzelne Bundesländer mit weit fortgeschrittenem Sanierungsstand (z.B. Bayern) legen den Begriff „unmittelbar“ auch im Rahmen der BHV1-Bekämpfung nach wie vor deutlich enger aus, sodass bei Transporten in diese Länder die dortigen Bedingungen für die Einstallung von Tieren vom Handel vorab erfragt werden sollten. Kennzeichnung der Reagenten Reagenten, d.h. BHV1-Feldvirus positive Tiere (im gE-ELISA positiv), müssen jetzt zusätzlich mit runden, roten Ohrmarken gekennzeichnet werden, die die Aufschrift BHV1Reagent tragen. Die Kennzeichnung der Reagenten sollte so kurzfristig wie möglich erfolgen, spätestens anlässlich der nächsten BHV1-Bestandsuntersuchung. Die Ohrmarken können beim LKV in Bad Kreuznach bestellt werden. Soweit die Bestellung zusammen mit der Bestellung von Lebensohrmarken erfolgt, werden die roten Ohrmarken kostenfrei versandt. Die Kennzeichnung der Reagenten bietet den Vorteil, dass diese dann bei den Bestandsuntersuchungen leicht zu erkennen sind und so vermieden wird, dass diese Tiere versehentlich beprobt werden. Bei Bestandsimpfungen kann so leichter sichergestellt werden, dass BHV1-freie Tiere mit Lebendimpfstoff und BHV1-positive Tiere mit Totimpfstoff geimpft werden. Kommt es zu Erkrankungen wird durch die roten Ohrmarken deutlich, dass es sich um ein BHV1-positives Tier handelt, das besser von den anderen Tieren der Herde isoliert werden sollte, um Neuinfektion durch erkrankungsbedingte Virusausscheidung zu verhindern. Abgabe von BHV1-freien Tieren aus Beständen mit weniger als 30% Kühen Bestände mit weniger als 30% Kühen können bekanntlich durch eine einmalige Untersuchung aller über neun Monate alten Zucht- und Nutzrinder (Masttiere) als BHV1-frei anerkannt werden. Sollen aus solchen Beständen BHV1-freie Tiere in andere Bestände verbracht werden, müssen diese – wie BHV1-freie Tiere aus stabilen Impfbeständen längstens 14 Tage vor dem Verbringen nochmals anhand von Blutproben mit negativem Ergebnis auf BHV1 untersucht sein. Bislang galt dies unabhängig vom Alter der Tiere, jetzt müssen nur noch wie in den stabilen Impfbeständen die Tiere in einem Alter von über neun 9 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Monaten vor dem Verbringen untersucht werden. Aufrechterhalten wird der Status in solchen Beständen durch jährliche Untersuchung der Tiere über neun Monate, in Beständen, die ausschließlich in Stallhaltung mästen und nur zur Schlachtung abgeben, durch Untersuchung aller Tiere über 24 Monate. Bescheinigung mit 2 Monaten Gültigkeitsdauer für BHV1-freie Tiere unter 9 Monaten Zur Erleichterung des Handels mit nicht untersuchten, BHV1-freien Kälbern unter neun Monaten können jetzt für diese Bescheinigungen mit einer Gültigkeitsdauer von zwei Monaten ausgestellt werden. Dies dürfte zu einer erheblichen Erleichterung beim angestrebten Handel mit BHV1-freien Kälbern beitragen und durch die Ausstellung von Sammelbescheinigungen vor allem für die stabilen Impfbestände Einsparungen bei den Gebühren für die Bescheinigungen ermöglichen. Übernahme der Untersuchungskosten im LUA durch die Tierseuchenkasse Wie bereits bekannt gemacht, übernimmt die Tierseuchenkasse Rheinland-Pfalz ab 2006 die Kosten für die Untersuchungen auf BHV1 im Landesuntersuchungsamt in Koblenz zu 100%. Die Impfung wird von der Tierseuchenkasse nicht mehr unterstützt. Lediglich für Bestände, die ausschließlich in Stallhaltung mästen, nur zur Schlachtung abgeben und von der Untersuchungspflicht befreit sind, wird der Impfstoff auch weiterhin von der Tierseuchenkasse finanziert, da diese Bestände nicht von der Übernahme der Untersuchungskosten profitieren. BHV1-Sanierung zügig zum Abschluss bringen Verstärkt sollte auch 2006 das Angebot der Tierseuchenkasse genutzt werden, die Merzung der letzten fünf BHV1-positiven Tiere eines Bestandes finanziell zu unterstützen. Für bis zu sechs Jahre alte Tiere wird eine Unterstützung in Höhe von 300 € gewährt, für über sechs Jahre alte Tiere beträgt die Unterstützung 150 €. Herdbuchtiere Tiere erhalten nochmals einen Zuschlag von 50 €. Nach den Erfahrungen des Rindergesundheitsdienstes führt nur die Merzung der letzten Reagenten zur einer gewissen Sicherheit vor einem BHV1Rückschlag; denn die weit überwiegende Zahl von Rückschlagen bei der BHV1-Sanierung ist in Beständen mit BHV1-Reagenten und nicht in BHV1-freien Beständen zu verzeichnen. In Beständen mit Reagenten ist es besonders wichtig, dass konsequent zweimal jährlich geimpft wird – möglichst der gesamte Bestand ab einem Alter von 3-6 Monaten. Die Grundimmunisierung und die weiteren Impfungen BHV1-freier Tiere sollten dabei immer mit Lebendimpfstoff erfolgen (Erstimpfung möglichst intranasal). Impft man ausschließlich die Reagenten, geht man immer ein hohes Risiko eines Rückschlages ein. In jedem Fall muss bei ausschließlicher Impfung der Reagenten immer Totimpfstoff verwendet werden. Kritisch ist die Abkalbung von BHV1-positiven Tieren mit Kontaktmöglichkeit zu BHV1-negativen Tieren. Abkalbeboxen sollten möglichst so angeordnet werden, dass ein direkter Kontakt zu anderen Tieren nicht erfolgen kann. Der Rindergesundheitsdienst hat in Zusammenarbeit mit der Tierseuchenkasse RheinlandPfalz Übersichten für Milchvieh- und Mutterkuhbestände sowie für Bestände mit weniger als 30% Kühen zum Ablauf der BHV1-Sanierung entwickelt, die allen Rinderhaltern Anfang des Jahres übersandt werden. Fragen zur BHV1-Sanierung beantwortet Ihr Hoftierarzt, Ihr zuständiges Veterinäramt oder der Rindergesundheitsdienst am Landesuntersuchungsamt in Koblenz. Hier finden Sie die BHV1-VO: Änderungen und letzte Neufassung vom 20.12.2005 BHV-1 VO Dezember 2005 (178Kb) 10 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Sanierungsprogramme a) Herkömmliche Sanierungskonzepte Frühere Sanierungskonzepte beruhten neben Hygienemaßnahmen auf dem Einsatz herkömmlicher nicht markierter Impfstoffe. Alle Rinder sollten frei von BHV1 sein und keine Antikörper gegen BHV1 im Blut haben. Durch die Verabreichung herkömmlicher BHV1 Impfstoffe bilden die Impflinge jedoch Antikörper, die mit den Antikörpern gegen das Feldvirus identisch sind. Eine Unterscheidung zwischen Feld- und Impfvirus ist somit nicht möglich. In beiden Fällen sind die Tiere BHV1-positiv. In früheren Sanierungsprogrammen wurden die BHV1-freien Rinder und die Nachzucht nicht geimpft, um diese als BHV1-frei zu erhalten. Folglich hatten BHV1-negative Rinder engen Kontakt zu geimpften Feldvirusinfizierten Tieren und waren somit einem ständigen Infektionsrisiko ausgesetzt. Vakzinationen mit konventionellen Impfstoffen haben i.d.R. zuverlässig vor klinisch manifesten BHV1 Infektionen geschützt und damit die ökonomischen Verluste in der Rinderhaltung reduziert. Latente Feldvirusinfektionen konnten durch die Vakzination jedoch nicht verhindert werden. b) Heutige Bekämpfungsmaßnahmen Deshalb war die angestrebte BHV1 Sanierung allein durch Vakzination, ohne ein begleitendes Bekämpfungsprogramm, nicht möglich. Einige Europäische Länder wie die Schweiz, Dänemark, Finnland, Schweden und Österreich besitzen heute den Status „BHV1frei“. Aufgrund von Handelsbeschränkungen innerhalb der EU für BHV1-positive Rinder wurde vor einigen Jahren beschlossen, die BHV1 Sanierung in Deutschland zu intensivieren. Deshalb werden seit 1997 Infektionen von Rindern mit BHV1 in Deutschland als anzeigepflichtige Tierseuche bekämpft (VO zum Schutz der Rinder vor einer Infektion mit dem Bovinen Herpesvirus Typ 1, Erste VO zur Änderung der BHV1 VO vom 29.11.01). Grundsätzlich basiert die Bekämpfung auf zwei unterschiedlichen Vorgehensweisen. 1. Das Selektionskonzept sieht die Diagnostik und Abschaffung BHV1-positiver Rinder ohne Impfung vor und erlaubt nur in Ausnahmefällen die Vakzination der Tiere. Dieses Konzept wird von Bundesländern mit einer geringen BHV1 Seroprävalenz befolgt. Dagegen versuchen Länder mit einer hohen BHV1 Seroprävalenz, das Virus mit Hilfe des Markerkonzeptes aus den Beständen zu verdrängen. 2. Das Markerkonzept basiert auf der Impfung mit sog. Markerimpfstoffen und der serologischen Differenzierung von geimpften und Feldvirus-infizierten Tieren durch die Markerdiagnostik. Dabei kommen Impfstoffe aus attenuierten bzw. inaktivierten Erregern zum Einsatz, bei denen ein Glykoprotein (das Glykoprotein E, gE) fehlt (Deletion). Grundsätzlich ist die BHV1 VO für die Durchführung von Sanierungsprogrammen geeignet. Allerdings sind die Ausführungen zum Teil widersprüchlich, kompliziert, und fachlich nicht zu begründen oder praxisfremd (Beer 2003). Die Bundesländer haben daher eine besondere Verantwortung bei der Umsetzung der Verordnung und sollten versuchen, die Ausführungsbestimmungen entsprechend anzupassen und zu überwachen. Es hat sich gezeigt, dass die Bildung von BHV1 Koordinierungsstellen und die konsequente Aufklärung (Amtsveterinär, Hoftierarzt, Landwirt) die Umsetzung erheblich verbessern. Die verschiedene Ausgangssituation in den einzelnen Bundesländern macht ein länderspezifisches Vorgehen notwendig. Der Bekämpfungserfolg hängt weiterhin primär von 11 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de der konsequenten Verfolgung eines Sanierungskonzeptes und einer engen Verzahnung der Beteiligten vom Landwirt bis zum Amtsveterinär ab. 12 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Ziele Möglichkeiten und Grenzen der Selektions- und Markerkonzept bei der BHV1 Sanierung Ziel Selektionskonzept BHV1-freie Tiere, Bestände, Regionen Möglichkeiten Verschiedenste, sehr sensitive und spezifische serologische Tests (Neutralisationstest, indirekter ELISA, gB-ELISA) Serologische Untersuchung auf Antikörper in Einzelblutproben und Poolmilch Günstige und einfache Überwachung des Bestandsstatus über Poolmilch Neutralisationstest steht als Goldstandard zur Verfügung Keine Vakzinierung (Ausnahmen möglich in Mastbeständen und bei Reagenten) Keine Handelsbeschränkungen für freie Bestände und Regionen Schnelle epidemiologische Analyse durch serologisches Screening Grenzen Probleme in Beständen und Regionen mit hoher BHV1 Prävalenz Hohe Kosten für das Abschaffen BHV1positiver Tiere Ungeschützte Population ist bis zur endgültigen Tilgung der latenten Virusträger gefährdet Reinfektionen freier Bestände verursachen hohe wirtschaftliche Verluste Strenge Anforderungen an das Betriebsmanagement erforderlich (Hygienevorschriften) 13 Markerkonzept BHV1-gE-Antikörper negative Tiere, Bestände, Regionen Schutz vor klinischer Erkrankung durch Impfung Reduktion bzw. Prävention der Feldvirusausscheidung Ev. Verdrängung von Feldvirus durch Impfvirus Serologische Differenzierung von geimpften und Feldvirus-infizierten Tieren durch Markerdiagnostik Einsatz in Beständen und Regionen mit hoher Prävalenz Einsatz im Mastbereich in Mischbetrieben Nur ein Testprinzip (gE-blockingELISA) gE-Antikörpertests weniger sensitiv und spezifisch (latent infizierte Tiere werden ggf. übersehen) nur Einzelproben für den gEAntikörpernachweis geeignet gE kann Serokonversiongegen insbesondere bei der BHV1 Infektion geimpfter Tiere erst spät oder gar nicht erfolgen Impfung BHV1-negativer Tiere erschwert Diagnostik (nur noch gEELISA) BHV1 Reaktivierung und (latente) BHV1 Infektion werden durch die Impfung nicht vollständig verhindert Handelsbeschränkungen für geimpfte Tiere bei Export in freie Regionen Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Impfung Impfprogramme sind von zentraler Bedeutung für eine erfolgreiche Bekämpfung der BHV1 Infektion. Voraussetzung für deren Erfolg ist jedoch ein optimales Management im Betrieb. Insbesondere müssen entsprechende Hygiene- und Quarantänemaßnahmen bei der Einstellung umgesetzt, der Zukauf infizierter Tiere unterbunden und eine lückenlose Dokumentation sichergestellt werden. Impfprogramme verhindern die klinische Erkrankung und reduzieren die Erregerausbreitung in der Herde (Senkung des Infektionsdruckes). Durch den Impfschutz wird die Ausscheidung von Feldvirus stark eingeschränkt, so dass die Gefahr einer Ansteckung von Herdenmitgliedern deutlich sinkt. BHV1 freie Tiere wiederum, die einen Impfschutz besitzen, sind weniger empfänglich für eine Infektion. In Deutschland stehen für die BHV1Bekämpfung markierte Lebend- und Totimpfstoffe zur Verfügung. Daneben sind auch noch konventionelle Vakzinen zugelassen, die attenuiertes „Vollvirus“ enthalten. Grundsätzlich wird bei den BHV1 Impfstoffen zwischen Lebendimpfstoffen (attenuiertes Impfvirus) und Totimpfstoffen (inaktiviertes Impfvirus) unterschieden. Lebendimpfstoffe enthalten einen infektiösen aber abgeschwächten (attenuierten) BHV1 Stamm. Dieser kann sich im Wirtstier vermehren, ist aber avirulent. Da das Virus in Lebendimpfstoffen vermehrungsfähig ist, können diese nicht nur systemisch (intramuskulär oder subkutan) sondern auch intranasal (d.h. lokal) eingesetzt werden. Sie haben den Vorteil, dass sie auch zur Notimpfung dienen können, um eine weitere Ausbreitung im Bestand zu verhindern. Bei intranasaler Verabreichung tritt bereits innerhalb von einigen Stunden eine lokale Immunität ein. So können auch junge Kälber mit noch vorhandenen maternalen Antikörpern wirksam geimpft werden. Totimpfstoffe sind dagegen nicht replikationsfähig und nicht „infektiös“. Bei der Herstellung von Totimpfstoffen werden die Viruspartikel durch Chemikalien wie Alkohole oder Aldehyde inaktiviert. Totimpfstoffe beinhalten Adjuvantien wie Aluminiumhydroxid um eine genügende Immunantwort zu induzieren. Die Applikation erfolgt subkutan um unerwünschte lokale Reaktionen zu vermeiden. Impfstoffe aus inaktivierten Erregern schützen vor klinischen Erkrankungen. Sie sollten aber nur in Beständen ohne aktuelles klinisches Geschehen angewandt werden. Konventionelle Impfstoffe Vor 1995 wurde mit konventionellen Impfstoffen bei einem höheren Durchseuchungsgrad nur der positive Teil der Herde oder der gesamte Bestand geimpft. Dabei bestand jedoch die Gefahr, dass sich die negativen, nicht geimpften Tiere infizierten und erkrankten. Deshalb konnten sich in nicht geschützten Herden BHV1 Infektionen ausbreiten. Weiterhin war mit konventionellen Impfstoffen keine Unterscheidung zwischen Impfschutz und Infektionsimmunität möglich. Neben Beschränkungen im Tierverkehr führte dies immer wieder zu Rückschlägen in der BHV1 Bekämpfung. In einigen Bundesländern wird der Einsatz dieses Vakzinetyps nicht mehr unterstützt (z.B. Bayern). Markervakzinen Diese Situation änderte sich 1995 mit der Einführung der sogenannten Markerimpfstoffe auch DIVA-Vakzinen (differentiating infected from vaccinated animals) genannt. Durch den Einsatz von Markerimpfstoffen wurde es möglich, impfstoffbedingte und Feldvirus-induzierte Antikörper zu unterscheiden. Markervakzinen sind Impfstoffe, die auf strukturell veränderten 14 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Vakzinestämme basieren. Durch die Veränderung können Impf- und Feldvirus unterschieden werden. Für die Diagnostik wesentlich ist die Tatsache, dass Markerimpfstoffe ein Antikörperprofil induzieren, welches sich von dem einer Feldinfektion unterscheidet. Markerimpfstoffe bieten klare Vorteile bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten, die über serologischen Untersuchungen diagnostiziert werden. Von der Art der Markierung wird zwischen Positiv- und Negativ-Markervakzinen sowie Subunit-Vakzinen unterschieden. Zur Herstellung von Positiv-Markervakzinen wird dem Impfstoff ein Marker-Antigen (i.d.R. ein Protein) zugemischt oder gentechnisch an das Vakzinevirus gebunden. Nachteilig ist, dass spätere Infektionen mit Feldvirus, d.h. nach der Impfung, nicht mehr nachgewiesen werden können. Bei Subunit-Vakzinen werden nur Teilstücke von Erregern verwendet. Der Nachweis von Feldvirusinfektionen ist auch nach der Impfung möglich. Lebendvakzinen davon stehen natürlich nicht zur Verfügung. Negativ-Markervakzinen sind dadurch gekennzeichnet, dass dem Virusgenom eine Komponente fehlt. Da ein Gen teilweise oder vollständig verloren gegangen (deletiert) ist, spricht man auch von Deletionsmutanten. Diese können auf natürlichem Wege entstehen oder gentechnisch hergestellt werden. Vorteilhaft beim Einsatz von Negativ-Markervakzinen ist zum einen die Möglichkeit, dass Feldvirus-Infektionen auch nach einer Impfung diagnostiziert und zum anderen auch Lebendimpfstoffe hergestellt werden können. Die in Deutschland eingesetzten Markervakzinen basieren mit einer Ausnahme auf zwei nichtgentechnisch entstandenen Labormutanten. Bei diesen Impfvirus-Stämmen ging die genetische Information für das Glykoprotein E (gE) durch in vitro Passagierung verloren. Glykoprotein E ist ein wichtiger Faktor bei der direkten Ausbreitung von Zelle zu Zelle. Anforderungen an Negativ-Markervakzinen Zum Einsatz in BHV1-Bekämpfungsprogrammen müssen negativ markierte Impfstoffe folgende Anforderungen erfüllen: 1. Der Impfstamm muss genetisch stabil sein. Bei Lebendvakzinen dürfen keine Rückmutationen auftreten. 2. Der im Impfstamm fehlende Genomabschnitt (Deletion) muss in allen Feldvirustypen enthalten sein. Das bedeutet, dass aufgrund einer Feldvirusinfektion seropositive Rinder gegen das deletierte Markerantigen Antikörper ausbilden. Somit ist eine Unterscheidbarkeit zwischen impfstoffbedingten Anktikörpern und Feldvirusinduzierten Antikörpern gegeben. 3. Die „Antikörper-Lücke“ bei mit Markervakzinen geimpften Tieren (d.h. feldvirusfreien Tieren) muss einfach und schnell nachweisbar sein. Zur Zeit werden dafür ELISA Systeme eingesetzt. Auch mehrfach geimpfte Tiere müssen im Test negativ bleiben. 4. Die in Zusammenhang mit Markervakzinen eingesetzten Testsysteme sollten mit unterschiedlichen Probenmaterialien wie Serum, Plasma, Einzel- und Tankmilchproben anwendbar sein. Die Testsysteme müssen eine hohe Sensitivität und ausreichende Spezifität aufweisen. 15 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Wirksamkeit und Sicherheit von BHV1 Impfstoffen Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Impfstoffen wird in experimentellen Studien durch eine Vakzination mit einer darauffolgenden Belastungsinfektion (Challenge) beurteilt. Da diese experimentellen Studien i.d.R. an begrenzten Tierzahlen durchgeführt werden, erfolgt eine zusätzliche Prüfung der Wirksamkeit in Feldstudien. Ein wirksamer BHV1 Impfstoff soll neben einem klinischen Schutz eine signifikante Verringerung der Ausscheidungsdauer und -menge des Challenge- oder Feldvirus bewirken. Für die Zulassung in Europa bestehen neben einer guten klinischen Wirksamkeit folgende Anforderungen. Zum einen müssen die maximalen Challengevirustiter in den Nasalsekreten nach einer Belastungsinfektion um mindestens den Faktor 100 reduziert sein. Diese Anforderung muss bei mindestens vier von fünf vakzinierten Kälbern im Alter von 2 bis 3 Monaten im Vergleich zu nicht geimpften Kontrolltieren gegeben sein. Zum anderen muss die durchschnittliche Dauer der Virusausscheidung bei den geimpften Kälbern im Vergleich zu den Kontrolltieren um mindestens drei Tage verkürzt sein. Aufgrund zahlreicher Wirksamkeitsprüfungen lassen sich folgende Ergebnisse darstellen: 1. Bei Prüfung konventioneller Impfstoffe erwiesen sich die attenuierten Lebendimpfstoffe im Vergleich mit inaktivierten Totimpfstoffen i.d.R. als überlegen. Konventionelle Lebendimpfstoffe verringern die Virusausscheidung wirksamer als Totimpfstoffe. Auch der Schutz vor klinischen Symptomen war bei Lebendimpfstoffen zuverlässiger. Lebendimpfstoffe induzieren bereits nach zwei bis drei Tagen eine Immunität. 2. Auch für attenuierte und inaktivierte Markervakzinen konnte die Wirksamkeit in zahlreichen Studien demonstriert werden. So wurde gezeigt, dass ein attenuierter Markerimpfstoff mindestens ebenso zuverlässig vor einer klinischen Erkrankung schützt wie ein konventioneller Lebendimpstoff. Auch für Markervakzinen konnte in einer Untersuchung bestätigt werden, dass Lebendimpfstoffe einen besseren klinischen Schutz induzieren als inaktivierte Impfstoffe. Im direkten Vergleich von Lebendimpfstoffen „konventionell“ und „deletiert“ hat sich die markierte Vakzine sogar etwas besser bewährt. 3. In den Niederlanden hat sich der Einsatz eines Lebendimpfstoffes (Stamm GK/D) zur BHV1-Bekämpfung seit 2001 bewährt. Die Felderfahrungen bestätigen, dass der Impfstoff einfach und sicher in der Anwendung ist. Außerdem zeigen Saldovergleiche auf Betriebsniveau über einen Zeitabschnitt von über einem Jahr, dass die BHV1Impfung in nicht IBR-freien Betrieben zu einem wirtschaftlichen Vorteil führen. 4. Die Anforderung an eine Vakzine, bereits kurz nach der Impfung eine stabile Immunität zu vermitteln, wurde in zwei unterschiedlichen Untersuchungen geprüft. Die beiden geprüften Impfstämme (Difivac, GK/D) induzierten bereits 2 bis 3 Tage nach intranasaler Verabreichung eine stabile Immunität. Damit wurde die Eignung dieser Lebend-Markervakzinen als Notimpfmaßnahme bewiesen. 5. Es gilt als sehr unwahrscheinlich, dass mit Markervakzinen geimpfte Tiere nach einer Reaktivierung Impfvirus ausscheiden und somit Impfvirus in der Rinderpopulation zirkuliert. Eine Untersuchung mit dem Impfstamm GK/D hat gezeigt, dass selbst bei hohen Dexamethasongaben 7 Monate nach intranasaler oder intramuskulärer Impfstoffverabreichung kein Impfvirus reaktiviert werden konnte. Man geht davon aus, dass der Impfstamm nicht latent persistiert. 16 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Sicherheit An die Sicherheit von Impfstoffen werden vielfältige Anforderungen gestellt, die eine Gesundheitsgefährdung der vakzinierten Tiere durch die Impfstoffe ausschliessen sollen. Grundsätzlich gehören dazu die Verträglichkeit bei Überdosierung, mögliche Auswirkungen auf Reproduktions- und Milchleistung, Kontaminationen des Impfstoffes sowie eine mögliche Reaktivierung des Impfstammes. Zusammenfassend ergibt sich hinsichtlich der Sicherheit von BHV1-Impfstoffen folgendes Bild: 1. Überdosierungen und Mehrfachimpfungen führen i.d.R. zu keinen klinischen oder lokalen Reaktionen bei den Impflingen. Selbst eine 10-fache Überdosierung mit dem GK/D Impfstamm ließ keine klinischen Symptome erkennen. 2. Untersuchungen zum Einfluss einer BHV1 Impfung auf tragende Tiere mit dem GK/D Impfstamm ergaben, dass selbst bei Überdosierung keine Aborte auftraten. Alle neugeborenen Kälber waren BHV1-frei. Zudem wurde festgestellt, dass die Milchleistung nicht negativ beeinflusst wird. 3. In der Vergangenheit gab es durch den Zusatz von fetalem Kälberserum (FKS) kontaminierte Impfstoffe und daraus resultierende Infektionen der Impflinge mit z. B. BVDV (Bovines Virusdiarrhoe Virus). Eine serumfreie Produktion schließt diesbezügliche Sicherheitsrisiken bei der neu entwickelten Vakzine (Stamm GK/D) jetzt aus. 4. Grundsätzlich besteht bei Lebendimpfstoffen über die im Impfling etablierte Latenz das Potential einer lytischen Reaktivierung. Tatsächlich wurde bei konventionellen Impfstoffen eine Provokation der Reaktivierung von Impfvirus durch Transport oder die Verabreichung von Kortikosteroiden beschrieben. Berichte über eine Reaktivierbarkeit der Markerimpfstoffe sind unterschiedlich. In einer Untersuchung konnte der intranasal und intramuskulär verabreichte Markerimpfstoff (Stamm GK/D) nach Applikation von Dexamethason 7 Monate post vaccinationem nicht reaktiviert und isoliert werden. Weitere Untersuchungen zur Übertragung von reaktiviertem Impfvirus haben zudem gezeigt, dass die Gefahr einer Ausbreitung von Impfvirus in der Rinderpopulation vernachlässigbar ist. Literaturliste Literaturliste für Fokus Thema BHV 1, Stand 28.05.04 Ansprechpartner: Prof. Heuwieser, [email protected] Bätza, H.-J. (2003): Die neue BHV-1- Verordnung. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 179182 Beer, M. (2003): Konsequenzen aus der BHV 1-Verordnung. 4. Internationales Symposium zur BHV 1-Bekämpfung, 12.-14. März, 2003, Stendal, Tagungsbroschüre 35-37 Beer, M.; König, P.; Schielke, G.; Trapp, S. (2003): Markerdiagnostik in der Bekämpfung des Bovinen Herpesvirus vom Typ 1: Möglichkeiten und Grenzen. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 183-191 Brunner, R. (2003): Neuentwicklung bei Markerimpfstoffen. Nutztierspiegel 2, 127-130 17 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Gehrmann, B.; Tyrpe, A.; Körber, R. (2003): Tilgung der BHV-1 in Rinderbeständen Sachsen-Anhalts mittels Markervakzine – Ein Erfahrungsbericht. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 203-207 Intervet (2002): IBR erfolgreich sanieren! Bovilis®, IBR Marker Lebendimpstoff. Broschüre, Intervet Deutschland GmbH, Postfach 1130, 85701 Unterschleißheim Meves, L.; Gehrmann, B. (1999): Erste vergleichende Testung von drei verschiedenen neu entwickelten BHV1-gE-ELISA. Tierärztl. Umschau 54, 438-442 Stöber, M. (2002): Krankheiten der Atmungsorgane, des Zwerchfells und der Brustwand. In: M. Stöber (Hrsg): Innere Medizin und Chirurgie des Rindes, 4. Auflage, Parey Buchverlag. Straub, O. C. (2001): Advances in BHV1 (IBR) Research. Dtsch. Tierärztl. Wschr. 108, 401440 Teuffert, J.; Pötzsch, C.; Kroschewski, K.; Schlüter, H.; Schielke, G. (2003): Entwicklung der BHV1-Sanierung anhand des Berichtsbogens; Sanierungsbestand und Probleme in der amtlichen Berichterstattung. 4. Internationales Symposium zur BHV 1-Bekämpfung, 12.-14. März, 2003, Stendal, Tagungsbroschüre 38-47 Trapp, S.; Beer, M.; Mettenleiter, T. (2003): Biologie boviner Herpesviren. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 171-178 Trapp, S.; König, P.; Beer, M. (2003): Konventionelle und markierte BHV-1-Impfstoffe in Deutschland: Eine kurze Übersicht. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 208-215 Truyen, U. et al. (2003) BHV-1-Bekämpfung in Bayern: Eine markerunabhängige Strategie. Berl. Münch. Tierärztl. Wschr. 116, 197-202 Verordnung zum Schutz der Rinder vor einer Infektion mit dem Bovinen Herpesvirus Typ1 (BHV1 Verordnung) http://www.vetion.de/gesetze/Gesetzestexte/BHV1_VO.htm (Stand 23.12.05) Häufig gestellte Fragen (FAQ) Was bringt die BHV1 Sanierung? Es gibt zwei wichtige Gründe für eine BHV1 Sanierung. Zum einen geht es darum, den Status „BHV1-frei“ zu erreichen. Damit entfallen die empfindlichen Handelsbeschränkungen, die für „Sanierungsbestände“ oder „Sonstige Bestände“ gelten. Zum anderen verursachen die durch BHV1 hervorgerufenen Erkrankungen grosse wirtschaftiche Verluste in der Milchund Fleischproduktion. Dazu gehören Atemwegserkrankungen, Leistungsminderungen, Störungen der Fruchtbarkeit (Aborte, Umrindern) sowie Todesfälle. Gerade in Zeiten niedriger Milchpreise müssen die Milcherzeuger alle ertragsmindernden Faktoren konsequent ausschließen. Dazu gehört eine konsequente BHV1 Sanierung. Langfristiges Ziel ist es, den Status „BHV1-frei“ für ganz Deutschland zu erreichen. Was bedeutet Lebend- und Totimpfstoff? 18 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Lebendimpfstoffe enthalten einen infektiösen aber abgeschwächten (attenuierten) BHV1 Stamm. Dieser kann sich im Wirtstier vermehren, ist aber avirulent. Da das Virus in Lebendimpfstoffen vermehrungsfähig ist, können diese nicht nur systemisch sondern auch intranasal eingesetzt werden. Bei intranasaler Verabreichung tritt bereits innerhalb von einigen Stunden eine lokale Immunität ein. Auch können junge Kälber mit noch vorhandenen maternalen Antikörpern wirksam geimpft werden. Lebendimpfstoffe sind für die Notimpfung geeignet. Totimpfstoffe sind dagegen nicht replikationsfähig und nicht infektiös. Die Applikation erfolgt subkutan um unerwünschte lokale Reaktionen zu vermeiden. Impfstoffe aus inaktivierten Erregern schützen vor klinischen Erkrankungen. Totimpfstoffe werden bevorzugt bei Reagenten (stabile Seuchenlage) eingesetzt. Wann muss ich Lebend- und wann Totimpfstoff einsetzen? Ein allgemein gültiges Impfschema kann nicht empfohlen werden. Zum einen spielen der Durchseuchungsgrad und die Haltungsbedingungen eine Rolle und zum anderen müssen die jeweiligen Leitlinien der Bundesländer berücksichtigt werden. Eine Absprache mit den Veterinärbehörden ist erforderlich. Eine Grundimmunisierung sollte im infizierten Bestand mit Lebendvakzine (zweimalige Impfung im Abstand von 4 – 6 Wochen vor dem 3. Lebensmonat) erfolgen. Beim Impfstoff mit dem Impfstamm GK/D ist eine Einmalimpfung als Basisschutz ausreichend! Bei weiterführenden Impfungen kann dann auch inaktivierte Vakzine eingesetzt werden. Lebendimpstoffe haben den Vorteil, dass sie auch zur Notimpfung dienen können, um eine weitere Ausbreitung im Bestand zu verhindern. Was ist eigentlich eine Markervakzine? Ziel einer Impfung ist es, Abwehrkräfte (humoral, zellulär) gegen einen Erreger auszubilden und damit einen Infektionsschutz aufzubauen. Bei herkömmlichen (konventionellen) Impfstoffen ist keine Unterscheidung zwischen den vom Impfvirus hervorgerufenen Antikörpern und den vom Feldvirus induzierten Antikörpern gegeben. Deshalb ist eine effektive BHV1 Sanierung mit konventionellen Impfstoffen nicht erfolgreich. Markierte Impfstoffe (Markervakzine) sind Impfstoffe, die auf strukturell veränderten Vakzinestämmen basieren. Dadurch ist es möglich, impfstoffbedingte und vom Feldvirus induzierte Antikörper zu unterscheiden. Für die Diagnostik ist wesentlich, dass Markerimpfstoffe ein Antikörperprofil induzieren, welches sich von dem einer Feldinfektion unterscheidet. Markerimpfstoffe bieten klare Vorteile bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten, die über serologische Untersuchungen diagnostiziert werden. Wie sicher sind die Impfstoffe? Für die Zulassung werden an die Sicherheit von Impfstoffen vielfältige Anforderungen gestellt. Diese sollen eine Gesundheitsgefährdung der vakzinierten Tiere durch die Impfstoffe ausschliessen. Grundsätzlich gehören dazu die Verträglichkeit bei Überdosierung, mögliche Auswirkungen auf Reproduktions- und Milchleistung, Kontaminationen des Impfstoffes sowie eine mögliche Reaktivierung des Impfstammes. Kontrollierte Untersuchungen mit dem GK/D Impfstamm haben ergeben, dass selbst bei mehrfacher Überdosierung keine klinischen Symptome, keine Aborte und keine negativen Einflüsse auf die Milchleistung auftraten. Auch waren alle neugeborenen Kälber BHV1-frei. Eine serumfreie Produktion schließt Risiken in Form von Kontaminationen mit anderen Viren aus. In Praxi hat die theoretisch mögliche Reaktivierung von Impfvirus durch Transport oder die Verabreichung von Kortikosteroiden keine Bedeutung. 19 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Kann ich eine Notimpfung machen ? Ein Lebendimpfstoff wie Bovilis® IBR Marker kann intranasal und auch in Gegenwart maternaler Antikörper verabreicht werden. Dies ist bei akuter Infektionsgefahr wichtig und bei jungen Kälbern wenn respiratorische Probleme auftreten. So wurde in einer Untersuchung gezeigt, dass eine intranasale Impfung drei bzw. vier Tage vor einer Belastung die klinischen Symptome (Fieber, Virusausscheidung) deutlich reduzierte. Weiterhin wurde demonstriert, dass eine intranasale Applikation bei Kälbern in einem Alter von zwei Wochen einen signifikanten Schutz gegen eine Belastungsinfektion gewährt. Können geimpfte Tiere BHV1 ausscheiden ? Durch eine Impfung mit einem Lebendimpstoff werden die Dauer und die Höhe der Ausscheidung von Feldvirus deutlich reduziert aber nicht hundertprozentig verhindert. Deshalb kann bei geimpften feldviruspositiven Tieren in Einzelfällen Feldvirus im Nasenschleimtupfer nachgewiesern werden. Hinsichtlich der Ausscheidung von Impfvirus besteht bei Lebendimpfstoffen die Möglichkeit einer Reaktivierung, wenn der Impfstamm latent persistiert. So wurde nach Transport oder Verabreichung von Kortikosteroiden bei konventionellen Impfstoffen eine Provokation der Reaktivierung von Impfvirus beschrieben. Berichte über eine Reaktivierbarkeit der Markerimpfstoffe sind unterschiedlich. In einer Untersuchung konnte der intranasal und intramuskulär verabreichte Markerimpfstoff (Stamm GK/D) nach Applikation von Dexamethason 7 Monate post vaccinationem nicht reaktiviert und isoliert werden. Lexikon Abort Abgang der Frucht vor Erreichen der unteren Grenze der physiologischen Tragezeit. Frucht ist nicht lebensfähig. Adjuvans Unspezifisch wirsame Substanz, die in Kombination mit Antigenen einen verstärkten, schnelleren und länger anhaltenden Immunisierungseffekt bewirkt. Es spielt besonders bei der Applikation von Todvakzinen eine große Rolle. Meist handelt es sich dabei um anorganische Kolloide. Der immunstimmulierende Effekt wird durch die langsamere Resorption und die daraus resultierende Verweildauer an der Injektionsstelle begünstigt. aerogen Durch Luft übertragen, über die Luftwege erworben. Aldehyd Vertreter einer vielgestaltigen organischen Verbindungsklasse, die durch die Aldehyd- oder Formylgruppe gekennzeichnet ist. Die Aldehydgruppe ist sehr reaktiv. Aldehyde sind in der Natur weit verbreitet (Zucker, ätherische Öle, ranzige Fette). Antikörper Proteine, die aufgrund ihrer elektrophoretischen Eigenschaften zu den Gamma-Globulinen 20 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de (Ig) gezählt werden, häufig aber als Immunglobuline bezeichnet werden. Es gibt fünf Hauptarten: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE und speziesspezifische Unterklassen (z.B. IgG1). Sie werden auf einen immunogenen Reiz hin gebildet und reagieren spezifisch mit dem Antigen, das ihre Bildung indiziert hat. attenuiert Gezielte künstliche Abschwächung oder Aufhebung der Virulenz eines vermehrungsfähigen, pathogenen Mikroorganismus für einen bestimmten Wirt oder eine bestimmte Zellart unter Erhalt der Vermehrungsfähigkeit. avirulent Ausdruck für das Fehlen krankmachender Eigenschaften eines bestimmten Mikroorganismus aus einer pathogenen Spezies. Challenge Belastungsinfektion; Immunitätstest, bei dem die Belastbarkeit einer Immunität durch eine experimentelle Infektion geprüft wird. Dient dem Nachweis der Wirksamkeit von Impfstoffen. Dazu wird eine Tiergruppe mit dem zu testenden Impfstoff immunisiert. Nach Ausbildung der Immunität wird diese Tiergruppe gemeinsam mit einer unbehandelten Kontrollgruppe dem entsprechenden Pathogen ausgesetzt und die Reaktion beider Gruppen beobachtet. Crowding Zusammenbringen oder Halten von Tieren aus unterschiedlichen Biotopen in hoher Besatzdichte. Degeneration, ballonierend Zytopathogener Effekt Deletion, deletiert Verlorengehen eines Genombereiches eines Virus durch eine Mutation; Chromosomensegmentverlust (Verlust eines DNA-Segments) infolge einer Mutation. Differenzialdiagnose Unterscheidung und Abgrenzung von Krankheiten mit ähnlichen Krankheitsbildern. DIVA differentiating infected from vaccinated animals, Überbegriff für markierte Impfstoffe ELISA Enzyme linked immuno sorbent assay; sensitiver Enzymimmunotest bei der spez. Antikörper (oder Antigne) gegen das zu bestimmenden Antigen (oder Antikörper) an einen Träger gebunden sind. Nach der AG-AKReaktion werden die Immunkomplexe an einen weiteren Antikörper gebunden. Dieser ist mit einem Enzym gekoppelt. Nach der Reaktion mit einem chromogenen Substrat erfolgt eine photometrische Messung. Wertvolles Diagnostikum für den Routine-Einsatz bei der Tierseuchenbekämpfung 21 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Epithelgewebe Geschlossene Zellverbände, die 1. als Oberflächen- oder Deckepithel die Körperoberfläche und alle inneren Oberflächen auskleiden, 2. als Drüsenepithel im Dienste der Sekretion oder 3. als Sinnesepithel der Reizaufnahme dienen. Sie gehen aus allen drei Keimblättern hervor. Das Oberflächenepithel wird nach morphologischen Kriterien in einschichtiges, mehrstufiges und mehrschichtiges Epithel eingeteilt. Feldvirus unter natürlichen Bedingungen in der Umwelt vorkommendes Virus FKS, Fetales Kälberserum Für die Anzüchtung von Zellen häufig verwendetes Kulturmedium, das zahlreiche Nährstoffe für nahezu alle Zellen enthält. Ganglion, Sakralganglion Trigeminalganglion Anhäufung von Nervenzellen bzw. von Nervenzellkörpern (Perikarya), die aufgrund der Einbeziehung von Glia und Bindegewebe zum Teil einen organartigen Charakter haben können. Glykoprotein Ein Protein (Eiweiß), das einen Zuckerrest besitzt. gE Glykoprotein Das BHV1 Genom umfasst einen langen und einen kurzen Bereich. Der kurze Genombereich enthält u.a. ein spezielles Glykoprotein, das Glykoprotein E, gE. Durch Deletion entsteht eine Markierung (Negativ-Marker) Genom Haploider (einfacher) Chromosomensatz mit der Gesamtheit seiner Erbfaktoren. Glukokortikoide Steroidhormon der Nebennierenrinde. Die wichtigsten natürlichen Glukokortikoide sind das Kortisol, Kortikosterol und das Kortisolabbauprodukt Kortison. Hämatogen auf dem Blutweg; mit Hilfe des Blutes; dem Blut entstammend Humoral Die Körperflüssigkeit betreffend, auf dem Weg über die Körperflüssigkeit erfolgend (häufig im Zusammenhang mit der Immunabwehr verwendet). IBR Infektiöse Bovine Rhinotracheitis, rezidivierende Bronchopneumonie, Fieber, Milchrückgang, Todesfälle, Kümmern, Aborte im 7.-8. Monat 22 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Immunität Künstlich (Impfstoff) oder natürlich (Infektion) erworbener Schutz eines Organismus gegen Krankheitserreger, der durch das Vorhandensein spezifischer Antikörper und spezifischen TLymphozyten gekennzeichnet ist. Daneben verfügt der Organismus über den unspezifischen, angeborenen Abwehrmechanismus (Resistenz). Impfstoff/Vakzine Aufbereitung aus lebenden oder abgetöteten Krankheitserregern oder aus inaktivierten Toxinen bzw. Toxoiden von Erregern. inaktiviert Unwirksam, neutral, abgetötet Inaktivierung Vorgang, bei dem durch physikalische, physikochemische und chemische Faktoren der Verlust der Vermehrungsfähigkeit und anderer biologischer Aktivitäten eines Erregers erreicht wird. Inappetenz Appetitlosigkeit Infektion Eindringen, Haften und Vermehren eines infektiösen Agens in einen Wirtsorganismus unter Auslösung einer Reaktion Infektiös Ansteckend. Eigenschaft pathogener Erreger, sich auf einem potentiellen Wirt anzusiedeln oder in ihn einzudringen. Inkubationszeit Zeitspanne zwischen der Ansteckung (Infektion) des Wirts mit dem Erreger und dem Auftreten der ersten klinischen Krankheitserscheinungen. Bei den verschiedenen Infektionskrankheiten unterschiedlich lang (zwischen wenigen Stunden bis mehrere Wochen, in Ausnahmefällen Monate bis Jahre), abhängig vom Wirt und seiner Disposition, der spezifischen und unspezifischen Abwehr, Art und Virulenz des Erregers und der Befallsstärke. Intrauterin Innerhalb des Uterus (Gebärmutter) bzw. in den Uterus hinein IPB Infektiöse Pustuläre Balanopostitis Deckunlust, Deckunfähigkeit IPV Infektiöse Pustuläre Vulvovaginitis Umrindern, Endometritis, verlängerte Güstzeiten, Follikulitis der Vaginalschleimhaut (Reibeisenvagina) 23 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Kapsid Einfachste Strukturform eines Virus. Ein Kapsid ist ein aus einzelnen Bausteinen (Kapsomeren) aufgebauter geometrischer Körper unterschiedlicher Symmetrie, der das Virusgenom und assoziierte Proteine aufnimmt. Kapsomer Morphologische Einheit eines Virus. Keratokonjunktivitis Horn- und Bindehautentzündung Konjunktivitis Bindehautentzündung Entzündung der Konjunktiva durch endogene oder exogene Ursachen. Man unterscheidet zwischen einer primären, sekundären und symptomatischen Konjunktivitis oder nach der Absonderung der Bindehaut (serös, katarrhalisch, fibrinös, pseudomembranös, diphtheroid oder follikulär). Lebendimpfstoff Impfstoff aus virulenz- u. pathogenitätsabgeschwächten, jedoch vermehrungsfähigen Keimen, die eine echte Infektion hervorrufen u. dadurch aktiv immunisieren. Letalität Sterblichkeit Leukozyten Sammelbegriff für die weißen Blut- und Lymphzellen, die den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) gegenübergestellt werden. Ihre relative Anzahl weist artspezifische Unterschiede auf. Außerdem ist die Zahl der Leukozyten bei Jungtieren höher. Die Anzahl weißer Blutkörperchen nimmt mit fortschreitendem Alter ab. Man unterscheidet bei den Leukozyten zwischen den Lymphozyten, den Monozyten und den Granulozyten. Markervakzine Ein Markerimpfstoff ermöglicht durch spezielle Markierungen die Unterscheidung zwischen Infektions- und Impftiter bei der serologischen Untersuchung. Man unterscheidet zwischen Deletions-/Negativ- oder Positivmarker. maternal Mütterlich, vom Muttertier stammend Mastitis Entzündung der Milchdrüse Meningoenzephalitis Auf das Gehirn übergreifende Entzündung der Gehirnhäute. Morbidität Erkrankungsziffer, Erkrankungshäufigkeit Anzahl an Individuen einer Ausgangspopulation bestimmter Größe, die innerhalb einer 24 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de bestimmten Periode von einer bestimmten Erkrankung betroffen ist. Morphologie Wissenschaft von Bau und von der Gestalt der Tiere und ihrer Organe. Mykoplasmen Unbewegliche kokkoide Bakterien, die zur Familie der Mykoplasmataceae gehören, keine feste Zellwand besitzen und pathogen für Mensch und Tier sind. Neutralisationstest In-vitro-Test zum Nachweis neutralisierender Antikörper. Meist handelt es sich um einen Serumneutralisationstest, bei dem im Serum enthaltene neutralisierende Antikörper die Infektiosität von z.B. Viren hemmen. Die Neutralisation der Infektiosität wird durch Ausbleiben des zytopathologischen Effekts oder aufgrund der fehlenden Immunfluoreszenz einer Zellkultur bestimmt. Notimpfung Impfung bei schon vorhandenen klinischen Befunden. Nukleokapsid, Kapsid Komplex aus Kapsomeren, Virus-Genom und bestimmter Proteine. Die Symmetrie kann helikal oder ikosaedrisch sein. Ovar Weibliche Keimdrüse Passage Weiterkultivierung eines belebten Pathogens auf einem neuen Nährboden, einer Zellkultur, einem embryonierten Hühnerei oder einem Versuchstier zur weiteren Erhaltung oder zur Stabilisierung, bei Attenuierung auch Abschwächung krankmachender Eigenschaften. Pathogenität Fähigkeit äußerer oder innerer Einflüsse, eine Krankheit zu verursachen oder Krankheitsprozesse auszulösen. Gesamtheit der krankmachenden Potenzen eines Erregers. Sie stellt für eine Erregerart ein qualitatives Merkmal dar. Perinatal Zeitlich um die Geburt herum Persistierend Feststehend, fortdauernd, verharrend, unverändert bleibend, stehen bleibend. Plazenta Selektive permeable Barriere zwischen fetalem und maternalem Kreislauf, Stoffaustauschorganen sowie zwischen Mutter und Frucht. Die Plazenta verhindert in Abhängigkeit von der Art der Plazentation den Übertritt von Makromolekülen. Die Plazenta setzt sich aus einem fetalen Anteil mit Zotten (Chorionzotten) und dem maternalen Endometrium zusammen. 25 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de Postpartal Nach der Geburt Prävalenz Grundanteil, mit dem eine bestimmte Krankheit (oder ein bestimmtes Merkmal) in einer bestimmten Bevölkerung (Population) vorkommt. Replikationszyklus Identische Verdopplung von genetischem Material (RNA oder DNA). Ermöglicht die identische Weitergabe der genetischen Information von Generation zu Generation. Enzymatischer Prozess, der bei doppelsträngiger DNA in 3 Stufen abläuft: Strangtrennung und Entspiralisierung, Verdoppelung durch gerichtete Verknüpfung der Nukleotide und Wiederherstellung der Doppelstrang-Struktur. Sekundärerkrankung Zweitinfektion Zusätzliche Ansteckung eines bereits infizierten Organismus mit einem anderen Erreger. Dabei siedeln sich die Sekundärerreger an die Organe und Gewebe an, die bereits durch die Primäinfektion vorgeschädigt sind. Selektionskonzept Ziel des Selektionskonzeptes bei der BHV1- Sanierung ist es, freie Tiere, Bestände und Regionen zu schaffen. Dies erfolgt durch serologische Untersuchung auf Antikörper in Einzelblutproben und Poolmilch und Abschaffung positiver Tiere. Sensitivität Mass für die Fähigkeit eines Testes infizierte Tiere zu identifizieren. Bsp: Sensitivität von 97% bedeutet, dass 3 % der Testergebnisse falsch negativ sind, d.h. die Tiere als nicht infiziert diagnostiziert werden obwohl sie de facto infiziert sind. Serokonversion Mindestens 4-facher Anstieg des Antikörpertiters gegenüber dem Ausgangswert. Seroprävalenz s. Prävalenz Spezifität Mass für die Fähigkeit eines Testes nicht infizierte Tiere zu identifizieren. Bsp: Spezifität von 97% bedeutet, dass 3 % der Testergebnisse falsch positiv sind, d.h. die Tiere als infiziert diagnostiziert werden obwohl sie de facto nicht infiziert sind. Subunit-Vakzine Bei Subunit-Vakzinen werden nur Teilstücke von Erregern verwendet. Lebendvakzinen gibt es deshalb natürlich nicht. Der Nachweis von Feldvirusinfektionen ist auch nach einer Impfung möglich. Superinfektion Reinfektion Bei noch bestehendem Primärinfekt und unvollständiger Immunität neuerliche Infektion mit 26 Fokusthema „Bovines Herpesvirus“ www.intervet.de dem gleichen Erreger. Totimpfstoff/Totvakzine Impfstoff, der aus abgetöteten Krankheitserregern besteht. Tröpfcheninfektion Infektion, bei der der Erreger über kleinste Tröpfchen, meist Körperflüssigkeiten, auf den Wirt übertragen wurde. Uterus Gebärmutter; Implantations- und Entwicklungsort der befruchteten Haussäugetiere besitzen einen Uterus bicornis, der das Cavum uteri umgibt. Eizelle. Die Vakzination Schutzimpfung, Erzeugung einer Immunität Vakzine Impfstoff Vektor Belebter oder unbelebter Krankheitsüberträger Virämie Vorkommen von Viren im Blut (Virusseptikämie). Stadium in der Pathogenese generalisierter Virusinfektionen. Nach einer lokalen Virusvermehrung in primäraffinen Organen und regionalen Lymphknoten verbreitet sich das Virus unter anderem hämatogen (primäre Virämie) in Parenchyme und andere Prädilektionsstellen. Auf die dortige Organmanifestation folgt häufig eine sekundäre Virämie. Das Virus wird dabei entweder frei im Plasma transportiert oder ist mit Blutzellen assoziiert. (zellassoziierte Virämie) Viruslatenz Zustand im Verlauf einer Virusinfektion, bei dem kein infektiöses Virus im Wirtsorganismus nachgewiesen werden kann. Jedoch befindet sich das Virusgenom über einen längeren Zeitraum entweder in dem Wirtszellgenom oder es lagert extrachromosomal in der Wirtszelle. Die Reaktivierung durch Stressoren setzt erneut infektiöses Virus frei. Zilien Histologisch: Mit Transportaufgaben betraute Kinozilie bestimmter Schleimhautepithelien. 27
