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Grundlage(n) und Diagnostik von
erblichen Krebserkrankungen
Karl Heinimann
Abt. Medizinische Genetik
Universitätskinderspital beider Basel
[email protected]
Fortbildung Psychoonkologie
21. Januar 2010
Medizinische Genetik
Universität Basel
Universitäts-Kinderspital beider Basel
Forschung:
• Molekulargenetik
• Krebsveranlagungen
• Kolorektum
• Li-Fraumeni-Sdr.
• Von Hippel-Lindau-Sdr.
•Progerie
• Muskeldystrophien
• ...
Dienstleistung/Routine:
• Genetische Beratung
• Konsiliardienst
• Zytogenetik
• Molekulare Zytogenetik
• FISH, Tumor-Zytogenetik
• Molekulargenetik
Departement
Biomedizin
Was macht ein Genetiker ?
Sinn und Zweck von
genetischen Untersuchungen
• Bestätigung der klinischen Diagnose
• Klassifizierung der klinischen Diagnose
• Präsymptomatische Testung von
Familienmitgliedern
• Ausprägungsgrad einer Veranlagung
• Anpassung der Therapie
• Modellcharakter (sporadisch – hereditär)
Grundlagen
der (Krebs-) Genetik
Enstehung von Krebs
sporadisch – familiär - hereditär
80% sporadisch
5-10% hereditär
15-20% familiär
Der Phänotyp:
Wechselspiel Genetik - Umwelt
Epi-
Umwelt
Genetik
Exogene Faktoren
Phänotyp
Karzinogene
Karzinogene
Tumorviren
Tumorviren
UV UV
Keimbahnmutationen
Suszeptibilitätsallele
Zufall
Naperville Gastroenterology
Entstehung des Dickdarmkrebs
Adenom /
Polyp
Karzinom /
Krebs
Nature Reviews Cancer
Normale
Darmschleimhaut
10 (-20 ?) Jahre
Erblicher Dickdarmkrebs:
Modell der sporadischen Karzinogenese
Normal
Adenom
Karzinom N Engl J Med 361;125;2009
10 (-20) Jahre (?)
Akkumulation vom Mutationen in
Tumorsuppressor- / Onkogenen
Krebs ist eine genetische Krankheit !
Genetik-Dimensionen
Erde
Zelle
Land
Chromosom
Kanton/
Region
Chrom.bande
Stadt
Gen
Leute
Basenpaare
ACGT
Monogene Erbkrankheiten
& Mendel‘sche Erbgänge
• ca. 3 x 109 Basenpaare
• Diploider Chromosomensatz (2n)
- 1 haploider Satz von Mutter
- 1 haploider Satz vom Vater
Analogie Erbgut ≈ Bibliothek
Erbgut / Genom
Chromosom
Bibliothek
Kochbuch
Des
se r
ts
Analogie Gen ≈ Kochrezept
Gen
Gen
Rezept
Kochrezept
Nukleotid/Basenpaare
Basenpaare
/ Nukleotide
R A H M
Zutaten
Zutaten
Eiweiss //Protein
Eiweiss
Protein
Gericht
Kuchen
Analogie Gen ≈ Kochrezept
Gen
Gen
Rezept
Kochrezept
Nukleotid/Basenpaare
Basenpaare
/ Nukleotide
R U H M
Zutaten
Zutaten
Kein
Rahm
Mutation
Eiweiss //Protein
Eiweiss
Protein
Gericht
Kuchen
Vergleich sporadischer
mit erblichem Dickdarmkrebs
Sporadischer Dickdarmkrebs
Normal
Polyp
Krebs
7.-8. Dekade
Erblicher Dickdarmkrebs
Normal
Polyp
Krebs
4.-5. Dekade
Human Genome Project
1. Symposium Labormedizin für praktizierende Ärzte
Monogene Erbkrankheiten
Stand Januar 2010
15%
Quelle: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/mimstats.html
Informationen zu
genetischen Fragestellungen
www.sgmg.ch
www.orpha-net.ch
www.sgmg.ch
www.eddnal.com
www.geneclinics.org
Informationen zu
genetischen Fragestellungen
Diagnostik
von Krebsveranlagungen
Monogene Krebsveranlagungen
Faustregel:
Ca. 5% aller Tumoren sind hereditär bedingt.
An eine erbliche
Krebserkrankung denken bei:
¾ Tumor vor dem 50. Lebensjahr
¾ ungewöhnlicher Tumortyp /-ort
¾ Mehrfach-Tumoren
¾ positive Familiengeschichte
(Cave: Inkomplette Penetranz)
Die unerwartete Diagnose ...
Herr C.A., 27-jährig:
- Bauchschmerzen über Wochen
- Notoperation wegen Verdacht auf
Blinddarm-Entzündung
- Zufallsbefund: Dickdarmkrebs !
Autosomal-dominanter Erbgang
Betroffener
Vater
Betroffener Tochter
Sohn
Mutter
Sohn
Betroffene
Tochter
Eine typische Familiengeschichte
?
I:1
Frau Mann
I:2
„Darm“
51j.
gesund
krank
II:1
Niere
31j.
II:2
II:3
II:4
II:5
Gebärmutter Darm
64j.
54j.
III:1
III:2
III:3
III:4
Dickdarm
27j.
IV:1
IV:2
Gene, die mutiert zu erblichem
Dickdarmkrebs prädisponieren ...
• Hereditäres Nicht-Polypose Kolonkarzinom (HNPCC)
–
–
–
–
MLH1:
MSH2:
MSH6:
PMS2:
19
16
10
15
Exone
Exone
Exone
Exone
2524
3145
4255
2770
Basenpaare
Basenpaare
Basenpaare
Basenpaare
• Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)
•
ie
d
?
n
.
a
.
m en .
t
h
Hamartom-Polyposen
f
c
u
u
a
s
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e
u
– SMAD4: i 13 Exone e 3196 Basenpaare
W m H
– BMPR1A: 13
Exone
3613 Basenpaare
i
l
e10 Exone 3627 Basenpaare
d
a
– STK11:
N
– APC:
– MYH:
15 Exone
16 Exone
10‘363 Basenpaare
1839 Basenpaare
– PTEN:
9 Exone
9027 Basenpaare
DNA-Mismatch-Reparatur
Massstab
Massssssssstab
Massstab
L. Stojic et al. /DNA Repair 3 (2004) 1091–1101
Mikrosatelliten-Instabilität
Gesundes Gewebe
Dickdarmkrebs-Gewebe
⇒ DNA-Reparatur-Defekt
Immunohistochemie
MLH1
MSH2
G. Marra, IMCR, Zurich
Ausfall von MSH2 im Krebsgewebe
↓
Gezielte Mutationsanalyse des MSH2-Gens
Mutationsanalyse des MSH2-Gens
Mutationsanalyse des MSH2-Gens
!
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Ke
...die Suche kann weitergehen...
Die Mutation:
Grosser Stückverlust im MSH2-Gen
Deletion der MSH2 Exone 7-9
Blau: Kontrolle
Rot: Patient
¨
Methodenvielfalt der Genetik
Exon
8
Exon
9
Exon
10
Exon
11
Methodenvielfalt der Genetik
Exon
8
Exon
9
Exon
10
Exon
11
Resultat ≠ Interpretation
(Keine „Robotics“!)
Bedeutung des genetischen Resultates ?
... für den
Patienten ?
... für die
Familie ?
Bedeutung der
Genetischen Beratung
... und viele Fragen
Warum ?
Wer ?
Wann ?
Med.
Genetik
Kein Gentest ohne
genetische Beratung !
Kraft
n
i
7
0
0
2
ril
seit 1. Ap
(Schriftliche) Zustimmung des Patienten
„... nach hinreichender Aufklärung ...“
Inhalte
einer genetischen Beratung
Stammbaum-Erhebung
Das effektivste „Tool“ zur Erkennung von erblichen
Tumorkrankheiten
Für jede Person sind folgende Angaben festzuhalten:
h Geburtsjahr
h Datum der letzten Beobachtung bzw. Todesjahr/
-ursache
Im Falle von Krankheit:
h Diagnose
h Alter / Jahr bei Ausbruch / Diagnosestellung
h behandelnder Arzt / Ort der Hospitalisation
Bei Zeitnot: „Hausaufgabe“ für PatientIn
Präsymptomatische Diagnostik
„...müssen vor und nach ihrer Durchführung von einer
genetischen Beratung begleitet sein...“
Vermittlung von Wahrscheinlichkeiten
Krebsrisiko bei
HNPCC-AnlageträgerInnen
Krebs
Risiko
Bevölkerung
Risiko
HNPCC
(bis 70.Lj.)
(bis 70.Lj)
Alter bei
Diagnose
Kolon
5.5 %
80 %
∼45 Jahre
Endometrium
2.7 %
20 - 60 %
∼46 Jahre
Magen
<1%
11 - 19 %
∼56 Jahre
Eierstöcke
1.6 %
9 - 12 %
∼43 Jahre
Gallenwege
<1%
2-7%
unbekannt
Harnwege
<1%
4-5%
∼55 Jahre
Jejunum, Dünndarm
<1%
1-4%
∼49 Jahre
Hirn / ZNS
<1%
1-3%
∼50 Jahre
HNPCC: Hereditäres Nicht-Polypose-Kolonkarzinom-Syndrom
Vorsorge-Empfehlungen bei Patienten
mit HNPCC / Lynch-Syndrom
Krebsprävention dank Genetik
PD Dr. med. Beat Meyer-Wyss, St. Claraspital Basel
Krebs im Frühstadium ist heilbar !
Erbliche Krebserkrankungen:
Eine interdisziplinäre Herausforderung !
Friedel Wenzel
Wird die genetische Abklärung
von der KK übernommen ?
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“
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Analysenliste vom 1.1.2006
Darmkrebs-Diagnostik:
Krankenkassen-pflichtig ?
Familiär gehäuft
10-25%
Sporadisch
75%
Familiäre Adenomatöse
Hereditary Non-Polyposis
Polypose (FAP)
CRC (HNPCC; Lynch-Syndrom)
220 Patienten
250 Patienten
Hamartom-Polyposen
(Juvenile Polypose,
Peutz-Jeghers-, Cowden-Syndrom)
60 Patienten
Krebsveranlagungen werden
meist autosomal-dominant vererbt
Familienanamnese
Gesunde Frau
Gesunder Mann
Personen mit
CMT1A
Risikopersonen
(a priori 50%)
Präsymptomatische Testung &
Prävention... nur für Wenige
t
i
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iv-Li
Realitätsfremde
Krankenpflege-Leistungsverordnung
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Der Hoffnungsschimmer...
Diskriminierungsverbot !
„Orphan“-Regelung der SGMG aktuell durch BAG evaluiert
Ausblick
Prognostische und prädiktive
DNA-Marker bei Dickdarmkrebs
Genomweite SNP-Analyse mit
SNP Arrays
• Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 mit
• 906,600 single nucleotide polymorphisms (SNPs) und
• 946,000 probes for the detection of copy number variation
ho
mo
he
ter
o
Genome-wide association
studies (GWAS)
Beispiel: Dickdarmkrebs
Odds Ratio des SNPs rs6983267
(Quotenverhältnis)
Beispiel: Typ 2 – Diabetes mellitus
Odds Ratio von 11 Varianten
(Quotenverhältnis)
NatRevGenet September 2007
Vom (Epi-)Genotyp zur
personalisierten Medizin
Monogene Erbkrankheiten: + Modell-Charakter
- (sehr-extrem) selten
Genetische
Risikofaktoren:
Gen(e), Loci
SNPs
Funktion
Pathogenese
Diagnose
Prognose
Therapieoptimierung
Prävention
Therapie“targets“
Biomarker
Komplexe Krankheiten: + (sehr) häufig
- genetisch heterogen,
selten „major genes“
„Direct to Consumer“ - Gentests
Next Generation Sequencing
„massively parallel sequencing“
Genom-Sequenzierung
Charakterisierung aller Mendel‘schen Erbrkankheiten
Es ist nicht alles Euchromatin,
was glänzt...