Vergleichende Studie zum Wert der selektiven

Klinische
Wochenschrift
KlinWochenschr (1981) 59:1093 1099
© Springer-Verlag 1981
Originalien
Vergleichende Studie zum Wert der selektiven Darmdekontamination (SDD)
bei der Behandlung akuter Leukiimien
U. Jehn 1, G. Ruckdeschel 2, H. Sauer 3, Ch. Clemm 1 und Wilmanns 1
1 Medizinische Klinik III-Grol3hadern, Universit/it Miinchen
2 Max-v.-Pettenkofer-Institut ffir Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Universit~it Mtinchen
3 GSF-Institut fiir Hfimatologie, Abtlg. Klinische Hiimatologie, Miinchen
Comparative Study on the Value of Selective Decontamination of the Digestive Tract in Acute Leukemia
Patients
Summary.A comparative study of infectious morbidity and mortality in neutropenic patients with acute
leukemia receiving chemotherapy was undertaken to
test the effects of a suppression of endogenous and
ambient microorganisms. Patients were allocated to
receive [1] oral antibiotics (neomycin, colistin, and
nystatin) in conventional ward isolation; [2] no antimicrobial suppression but conventional ward isolation; [3] strict isolation, filtered air, sterilized food
and oral antibiotics. Significantly fewer infections
with Gram-negative bacilli were seen in patients with
strict isolation plus endogenous microbial suppression
versus patients receiving selective gut decontamination versus patients without nonabsorbable antibiotics in simple reverse isolation. The death rate from
infection was significantly reduced in patients who
received antibiotics for gut flora suppression in conventional ward isolation compared with the corresponding control group. In addition, a significant improvement of leukemic remission rate was seen in
this group. The protocol for decontamination was
well tolerated.
Key words: Selective gut decontamination - Acute
leukemia
Zusammenfassung. Im Hinblick auf eine Senkung der
Frtihtodesrate durch Infektionen wurde in einer vergleichenden Studie der Wert einer selektiven Darmdekontamination (SDD) bei der zytostatischen Behandlung von Patienten mit akuter Leuk/imie untersucht.
Es wurden drei Gruppen gebildet: 1)SDD (Neomycin, Colistin, Nystatin) bei einfacher Umkehrisolation
Sonderdruckanfragen
tur)
an ." Prof.
Dr. U. Jehn (Adresse s. nach Litera-
auf der Normalstation; 2) keine SDD, aber einfache
Umkehrisolation auf der Normalstation; 3) strikte
Isolation, gefilterte Luft, sterilisierte Nahrung plus
SDD. Es fanden sich graduell zwischen den drei
Gruppen signifikant weniger Infektionen mit Gramnegativen Keimen: Isolierstation plus SDD versus
Normalstation plus SDD versus Normalstation ohne
SDD. Die Friihtodesrate durch Infektionen war in
der Gruppe mit SDD auf der Normalstation signifikant geringer als in der Gruppe ohne SDD, umgekehrt die Remissionsrate nach zytostatischer Behandlung signifikant h6her. Die Dekontamination wurde
gut vertragen.
Schliisselw6rter: Selektive Darmdekontamination Akute Leuk/imie
Einleitung
Trotz grol3er Fortschritte bei der zytostatischen und
antibiotischen Therapie akuter Leukfimien sind auch
heute noch Infektionen mit 70% der Hauptgrund f/Jr
die Frfihletalitfit wfihrend der Induktionsbehandlung
[2]. Das gr613te Risiko stellt dabei eine ausgepr/igte
und lang andauernde Granulozytopenie dar, welche
entweder durch die hfimatologische Systemerkrankung selbst oder deren zytostatische Behandlung hervorgerufen wird [1]. Die meisten Infektionen werden
durch Gram-negative Bakterien aus der Flora des Patienten verursacht, autochthon oder w~ihrend des Aufenthaltes in der Klinik erworben [20], wie Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae und andere Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa, aber auch Staphylococcus aureus und Sprol3pilze der Candida-Gruppe
[9].
Die orale Gabe von enteral nicht-resorbierbaren
Antibiotika kann die Zahl der potentiellen Infektions-
1094
erreger im Gastrointestinaltrakt stark vermindern und
dadurch mit oder ohne gleichzeitige Isolation - die
Hfiufigkeit endogener und exogener Infektionen signifikant senken [5, 14, 15, 17, 19, 21, 24, 27].
Ftir die selektive Darmdekontamination (SDD)
[25] werden Antibiotika-Kombinationen verwendet,
welche besonders die aeroben Gram-negativen Bakterien der Darmflora und Sprol3pilze erfassen. Dadurch
wird die Wahrscheinlichkeit ffir eine systemische Infektion mit diesen Keimen aufgrund einer m6glichen
Durchwanderung des Darmepithels, welches durch
die zytostatische Therapie geschfidigt wird, vermindeft. Die normale Darmflora besteht jedoch zu mehr
als 90% aus anaeroben Bakterien; sie und die Streptokokken bleiben bei der SDD zum gr613ten Tell erhalten. Ein derart schonender Eingriff in das mikrobiologische Geffige der Normalflora erschwert aber nach
heutiger Auffassung die Ansiedelung von aeroben
Bakterien und Pilzen aus der Umgebung, ein Effekt,
der als ,,colonization resistance" bezeichnet wird.
Im folgenden berichten wir fiber unsere Ergebnisse
mit der prophylaktischen Handhabung der SDD bei
Patienten mit Granulozytopenie, wobei wir hinsichtlich des antileukfimischen Therapie-Effektes zwei
Gruppen miteinander verglichen haben" einfache
Umkehrisolation auf der Normalstation mit und ohne
SDD, um zu sehen, ob dutch eine konsequente SDD
die Frfihtodesrate durch Infektionen gesenkt und damit die Chance, eine Remission der akuten Leuk/imie
zu erreichen, erh6ht werden kann. Im Hinblick auf
die Infektionshfiufigkeit und Art der Infektion haben
wir diese beiden Hauptgruppen zusfitzlich einer dritten Gruppe mit strikter Isolation im laminar-air-flow,
sterilem Essen und SDD gegentibergestellt.
Methoden
Patienten und allgemeine Richtlinien
Insgesamt wurden 70 konsekutive Patienten fiber 16 Jahre ausgewertet. Die fiberwiegende Mehrzahl der Patienten hatte eine akute
nichtlymphatische Leukfimie (ANLL). Die beiden Gruppen mit
und ohne SDD auf der Normalstation umfassen nur primfire Induktionsbehandlungen. Rezidivbehandlungen und eine Konsolidierungstherapie im Rahmen der Induktion wurden ausgeschlossen.
Die Patienten beider Gruppen erhielten identische ChemotherapieProtokolle: die ANLL wurde nach dem EORTC-LAM 4/5-Protokoll [12], die akute lymphatische Leukfimie (ALL) entweder nach
dem OPA(L)-Protokoll [16] oder mit einer Vincristin/PrednisonKombination behandelt. In der Gruppe mit strikter Isolation befanden sich sechs Patienten nach einer Knochenmarktransplantation sowie sechs konventionelle Induktions- und Rezidivbehandlungen. Eine hS,matologische Vollremission (V.R.) wurde angenommen, wenn der Anteil der Blasten im Knochenmark <5%
war, keine Blasten im peripheren Blur gefunden wurden, die Leukozyten >2x109/1, die Thrombozyten >10xl01°/1 und das HB
10 g% betrugen [13].
U. Jehn et al.: SDD bei akuten Leukfimien
Dekontaminations-Protokoll
Die SDD wurde unmittelbar nach Diagnosestellung und vor Therapiebeginn eingeleitet. Auch die Patienten, die mit den Zeichen einer
Infektion und Fieber fiber 38°C aufgenommen worden waren,
erhielten in der entsprechenden Gruppe eine SDD ; sie wurde immer
bis zur Eutlassung fortgesetzt, in der Auswertung aber nur bis
zum Therapieergebnis, also ohne Konsolidierung, berficksichtigt.
Die Pilzprophylaxe wurde 1 2 Tage vor der eigentlichen SDD
begonnen und bestand aus 3 x 106 E Nystatin (Dragees)/die in 3
Tagesdosen sowie 2,4 g Amphotericin B (Suspension) oder 4,8 x
106 E Nystatin (Suspension) zum Gurgeln. Die nachfolgende antibakterielle Darmdekontamination wurde mit 2 x 106 E Colistinsulfat (Pulver)/die plus 2,6 x 106E Neomycinsulfat (Pulver)/die in 4
Tagesdosen durchgeffihrt. Die Mundh6hle wurde wiederholt mit
Pyoktanin-L6sung gepinselt,, aufSerdem wurde ad libitum mit
Chlorhexidingluconat gegurgelt. Nur Patienten nach einer Knochenmarktransplantation erhielten zur Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie aul3erdem 320rag Trimethoprim plus
1600 mg Sulfamethoxazol p.o./die. Die Patienten in strJkter Isolation bekamen zus~.tzlich zur SDD sterilisierte Speisen. Das Essen
wurde regelmfil3ig bakteriologisch fiberwacht. Die Patienten dufften wfihrend des Aufenthaltes die Sterileinheit nicht verlassen. Bei
Granulozyten-Werten >1 x 109/l wurden die Patienten aus der
strikten Isolation genommen.
Bei allen Patienten auf der Normalstation mit oder ohne SDD
wurde eine ,,einfache Umkehrisolation'° durchgeffihrt. Sie bestand
in der Unterbringung im Einzelzimmer mit separater Toilette, der
Benutzung eines gesonderten Kittels, Ubersehuhen, Handschuhen,
Mundschutz und Kopfhauben beim Betreten des Krankenzimmers.
Infektion mit supportiven Maflnahmen
Das Hauptkriterium ffir das Vorliegen einer Infektion war das
Fieber; die fibrigen klinischen Kriterien entsprachen der internationalen Definition [23]. Bestanden Temperaturen >38°C bei zwei
im Abstand yon zwei Stunden dnrchgeffihrten rectalen Messnngen
oder andere Zeichen der Infektion, wurden Blut, Urin und Sputum
zur bakteriologischen Untersuchung geschickt. Eine systemische
Antibiotika-Therapie wurde begonnen, wenn das Fieber lfinger als
12 Stunden bestand. Sie wurde solange durchgeffihrt, bis der Patient drei Tage fieberfrei war und die Granulozytenzahl bei steigender Tendenz >0,5 x 109/1 betrug. Es wurde zunftchst mit einer
Zweierkombination aus Tobramycin (3 x 80 mg i.v.) und Cephoxitin (3 x 3 g i.v.) begonnen. Bei fehlender Entfieberung innerhalb
yon 3 Tagen wurde Azlocillin (3 x 5 g i.v.) hinzugeffihrt oder die
Therapie entsprechend des bakteriologischen Befundes umgestellt.
Bei Granulozyten-Werten <0,5 × 109/1 und Fieber wurden an 5
aufeinanderfolgenden Tagen zus~itzlich Granulozyten-Konzentrate
substituiert. Trombozyten wurden prophylaktisch bei Werten
<2 x 101°/1 gegeben, Erythrozyten bei einem Hb <8 g%.
Bakteriologie
Die Art und Hfiufigkeit der bakteriologischen Untersuchungen
wurden durch die klinische Indikation (Fieber, Infektionszeichen)
bestimmt. Die Bewertung der Befunde erfolgte nach den fiblichen
Kriterien wie der potentiellen Erregerrolle der nachgewiesenen Mikroorganismen, dem Leukozytengehalt der Probe (Sputum) und
der Zahl der Bakterien (signifikante Bakteriurie). Alle nach diesem
Mal3stab als positiv geltenden Befunde wurden erfal3t.
Ffir die Auswertung der bakteriologischen Befunde wurden
bei jedem Patienten je Organsystem (Blutkulturen, Atemwege,
Harnwege, HNO) die positiven Befunde nur einmal gezfihlt, unabhfingig yon der Zahl der Untersuchungen und der Art der nachgewiesenen Mikroorganismen ; es galten demnach die auf das Organsystem bezogenen mikrobiologisch best~tigten Infektionsffille. VerdS,chtige Befunde wurden nicht bewertet. Infektionen durch Gram-
U. Jehn et al. : SDD bet akuten Leuk~imien
1095
negative Keime und Pilze wurden ebenso gez~ihlt; gewertet wurde
hier jedoch der Nachweis dieser Mikroorganismen ohne die genannten qualitativen Kriterien; deshalb kann die Zahl der potendellen Infektionen bier graBer sein als die der durch alle Erreger
bedingten Infektionen.
Ffir die Auflistung der gefundenen Mikroorganismen wurde
jede Erregerart bet jedem Patienten nur einmal gez~ihlt
Tabelle 2. Vergleich beider Untergruppen auf der Isolierstation
in strikter Isolation, welche unterschiedlich behandelt wurden (konventionelle Chemotherapie vs. Knochenmarktransplantation), hinsichtlich Patienten- und Infektions-Charakteristika. Da sie in allen
aufgelisteten Parametern vergleichbar sind, kannen sie in ether
Gruppe (n= 12) zusammengefaf3t werden. (Signifikanzberechnung
nach dem Mann-Whitney-Test)
Statistik
Charakteristika
Die Signifikanz der Unterschiede zwischen den verschiedenen
Gruppen wurde entweder nach dem exakten Fisher-Test oder beim
Vergleich unabh~ingiger Stichproben nach dem Mann-WhitneyTest berechnet. Die Zuteilung zu den beiden Gruppen (SDD+
oder SDD - ) auf den Normalstationen erfolgte zuffillig.
Isolierstation
Ergebnisse
Tabelle 1. Vergleich beider nach dem Zufall verteilter Hauptgruppen mit und ohne SDD auf den Normalstationen in ,einfacher
Umkehrisolation" hinsichtlich der Patienten-Charakteristika
Charakteristika
SOD+
SOD-
24
25
18
17
6
8
Normalstation
Anz,d.Patienten
ANLL
ALL
Alter
17-73 (50)
17-79 (54)
m:w
10 : t4
10 : 15
1351 (45)
1045 (40)
Anz.d.Studientage
(Mittel pro Episode)
Anz. granulozvtopen.
Epis. (<I x 109/I )
30
26
% Studientage mit
6ranulozvtopen.<O.5 x 109/1
71.3
68.2
KnochenmarkTransp]antation
Anz.d.Patienten
6
2
ANLL
ALL
2
AA
2
16-36 (28)
Alter
Drei der insgesamt 70 Patienten starben wfihrend der
zytostatischen Therapie an einer reaktivierten Tuberkulose (Lunge, miliar Leber). Da eine SDD ohne Einflul3 auf diese spezifische Infektion ist, wurden sie
nicht gewertet. Bet ffinf Patienten wurde die SDD
nicht fiber den gesamten Behandlungszeitraum verabreicht, d.h., entweder nur wfihrend des ersten oder
einem der folgenden Induktionszyklen. Ein Patient
verweigerte die Pilzprophylaxe. Diese sechs Patienten
wurden ebenfalls in der hier dargestellten Auswertung
nicht berticksichtigt. Die Ergebnisse findern sich jedoch auch dann nicht, wenn sie in die Berechnung
einbezogen werden.
Bet 25 Patienten mit einfacher Umkehrisolation
auf der Normalstation wurden Pilzprophylaxe und
SDD konsequent in yeller Dosierung fiber die gesamte Studiendauer gegeben, wfihrend sich in der
Kontrollgruppe ohne Pilzprophylaxe oder SDD 24
konventionelle
Chemotherapie
19-35 (28)
m:w
3:3
3:3
Anz.d.Studientage
(Nittel pro Episode)
359 (40)
346 (49)
Anz. granulozytopen.
Epis. (<1 x 109/1 )
% Studientage mit
6ranulozytopen.<O,5 x 109/1
9
17
39 *
Bakteriol.gesicherte Infekt.
a]le Erreger (pro t06 Tg)
3 (1)
6 (1 7)
nur 6ra~neg. u~ Pilze
(pro 100 lg)
2 (0,6)
2 (0,6)
Typ d. lnfektion (alle Erreger
Bakteri~mie
2
1
2
1
Atemvege
HNO
Harnwege
Studientage mit
Fieber~38 e C
41 *
Fieber zu Beginn d.$tudie
2
1
infekt.bedingte Todesfa]]e
0
1
( * = nicht signifikant)
Patienten befanden. Beide Gruppen waren hinsichtlich Diagnose, Alter, Geschlecht, antileukfimischer
Therapie, L/inge der Studiendauer, granulozytopenischer Episoden ( < l x 1 0 9 / 1 polymorphkerniger
Leukozyten) und der Dauer schwerer Granulozytopenien (<0,5 x 109/1 polymorphkerniger Leukozyten)
vergleichbar (Tabelle 1).
In der Sterileinheit unter strikter Isolation wurden
zusfitzlich 12 Patienten behandelt, sechs mit ether
Knochenmarktransplantation und sechs mit konventioneller Chemotherapie. Da beide Untergruppen
abgesehen vonder Art der Therapie sowohl in den
Parametern, wie sie oben ftir die SDD + bzw. S D D Gruppe auf den Normalstationen angegeben sind, als
auch hinsichtlich der Fiebertage, Hfiufigkeit und Art
der Infektionen identisch waren (Tabelle 2), wurden
sie in eine Gruppe zusammengefal3t. Diese Gruppe
1096
Tabelle 3. Vergleich der drei Gruppen (strikte Isolation mit SDD vs Normalstation mit SDD vs Normalstation ohne SDD) hinsichtlich Art und Hfiufigkeit
der bakteriologisch nachgewiesenen Infektionen mit
Gram-neg Keimen und Pilzen. Die Ergebnisse sind
bezogen auf die Anzahl der Patienten der jeweiligen
Gruppe und in Klammern aufjeweils 100 Studientage. Die Ergebnisse bei Anwendung des dritten Bezugssystems, die Anzalal aller positiven und negativen
bakteriologisch untersuchten Proben, sind aus Gr/inden der l~bersichtlichkeit nicht dargestellt. (p<0,01
bzw. 0,05 nach dem Mann-Whitney-Test f(ir unabhfingige Stichproben
U. Jehn et al. : SDD bei akuten Leukfimien
Charakterislika
Isolierstation
Normalstationen
SOD+
SOD-
12
24
25
705
1351
1045
44
45
40
% Studientage miI
8ranulozvtopen.<O.5 x 109/]
27.3
71.3
88.2
% Studientage mit
Fieber >38 o C
28
22
26
Anz.d.Patienten mit
Fieber >38 o C zu
Beginn der Studie
3
8
8
Anz Gram-neg. u. Pilze
(% pro 100 Studientage)
4 (0.57)
davon: Bakteri~mie
Anz.d.Patienten
Anz.d.Studientage
Anz.d.Studientage pro
granulozytopen.Episode
(<Ix 109/1 )
Atemwege
Harnwege
HNO
von 12 Patienten wurde unter Berficksichtigung der
unterschiedlichen Dekontaminationsverfahren mit
den beiden anderen Gruppen nach Art und Hfiufigkeit der Infektionen verglichen (Tabelle 3). Dabei ergab sich, dab zwar die Dauer ausgeprfigter Granulozytopenien (< 0,5 x 109/1) auf der Isolierstation signifikant (p < 0,05) kfirzer als in den beiden Vergleichsgruppen war, die Anzahl der Fiebertage und die Anzahl der Studientage pro granulozytopenischer Episode (1,0 x 109/1) aber in allen drei Gruppen identisch
war.
Beim Vergleich der bakteriologisch best/itigten Infektionen durch alle potentiellen Erreger (Gram-negative, Gram-positive und SproBpilze) besteht weder in
der Gesamtzahl der Infektionen noch bei den verschiedenen Organsystemen ein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen. Betrachtet man
jedoch lediglich die Infektionen, welche durch Gramnegative Keime und Pilze hervorgerufen wurden (Tabelle 3), so zeigten sich bei der Gesamtzahl dieser
Infektionen eindrucksvolle Unterschiede: gleichgfiltig, ob man die bakteriologisch gesicherten Infektionen auf die Anzahl der Patienten pro Gruppe oder
auf 100 Studientage bezieht oder das VerhSJtnis von
positiven zu negativen Befunden vergleicht (in der
Tabelle nicht dargestellt), immer ist in allen drei Bezugssystemen die strikte Isolierung auf der Isolierstation signifikant besser als die einfache Isolierung mit
SDD (p < 0,01) und hochsignifikant der einfachen Isolierung ohne SDD fiberlegen (p<0,001). Ein Vergleich der Hfiufigkeit von Infektionen durch Gram-
19 (1 41)
26 (2 49)
0 (0)
2 (0.15)
5 (0.48)
2 (0.28)
1 (0.14)
9 (0.67)
4 (0.30)
9 (0.86)
7 (0.67)
1 (0.14)
4 (0.30)
5 (0.48)
Tabeile 4. Auflistung der gefundenen Erreger bei allen Bakterifimien in den drei Gruppen (strikte Isolation mit SDD vs. Normalstation mit SDD vs. Normalstation ohne SDD)
Erreger d. Bakteri~mien
Staphylococcus epidermis
Streptococcus faecalis
Escherichia celi
Citrobacter freundii
Pseudomonasaeruginosa
Pseudomonasmaltophilia
Aeromonashydrophilia
Acinelobactercalcoaceticus
Candida spec.
Isolierstat.
1
2
0
0
0
0
0
0
0
SOD+
SOD-
2
0
2
0
0
1
0
0
1
0
0
0
1
1
0
1
I
0
negative Keime und Pilze bezogen auf die Anzahl
der Patienten ergibt zus/itzlich eine deutliche Signifikanz (p < 0,02) zwischen beiden Gruppen der Normalstation (SDD + vs. S D D - ) . Vergleicht man jedoch
in gleicher Weise die organspezifischen Infektionen
mit Gram-negativen Keimen miteinander, so besteht
statistisch zwar kein signifikanter Unterschied, abet
eine deutliche Abstufung zwischen den erw~ihnten
Gruppen.
Die bei Bakteri/imien isolierten Erreger sind in
Tabelle 4, die aus allen Proben nachgewiesenen Arten
von Mikroorganismen in Tabelle 5 zusammengestellt.
Die entscheidende Frage dieser Untersuchung, ob
mit Hilfe der SDD die Frtihtodesrate durch Infektionen gesenkt und umgekehrt die Zahl der kompletten
Remissionen erh6ht werden kann, wird in Tabelle
U. Jehn et al. : SDD bei akuten Leukfi.mien
1097
Tabelle 5. Erreger-Spektrum aller untersuchten positiven Befunde.
Jede Bakterienart je Patient wurde nur einmal geziihlt, d.h. der
wiederholte Nachweis geht auch nur einmal in die Aufstellung
Tabelle 7. Anzahl der Vollremissionen nach zytostatischer Therapie
in den beiden Gruppen der Normalstation mit und ohne SDD.
(p < 0,005 nach dem exakten Fisher-Test)
ein
Normalstation
Erreger aller Proben
Isolierstat.
SOD+
Staphylococcus aureus
0
2
1
Staphylococcus epidermidis
1
2
0
1
4
1
Streptococcus pyogenes
2
3
1
Streptococcus agalactiae
1
3
2
Streptococcus faeca]is
2
2
1
5
8
4
Bacillus spec.
0
1
0
Escherichia coli
1
7
4
Klebsiella pneumoniae
1
2
5
Serratia marescens
0
1
1
Erwinia herbicola
0
1
1
Citrobacter freundii
0
0
2
Proteus mirabi]is
2
4
0
Proteus vulgaris
0
1
0
4
16
13
Pseudomonasaeruginosa
0
2
2
Aeromonas hydrophilia
0
0
1
Acinetobacter ca]coaceticus
0
1
2
0
3
5
Haemophilus influenzae
1
4
1
Candida spec.
2
8
4
Pneumocystls carinil
1
0
0
tUdliche Infekt.
keine tbdl.lnf,
VoR.-
gesamt
SDD+
16 (67%)
8
24
SOD-
6 (25%)
19
25
27
49
22
p e 0,005
Tabelle 8. Anzahl der t6dlichen Infektionen und Vollremissionen
bei 16 Patienten (von 53 Patienten unter primfirer Induktionsbehandlung, ohne Pat. mit nachgewiesener Tbc), welche Fieber
> 3 8 ° C am Aufnahmetag hatten und die zufgllig entweder eine
SDD erhielten oder nicht. (p < 0,02 nach dem exakten Fisher-Test)
Tabelle 6; Anzahl der t6dlichen Infektionen in den beiden Gruppen
der Normalstation mit und ohne SDD. (p < 0,005 nach dem exakten
Fisher-Test)
Normalstation
V.R,+
SOD-
qesamt
SDD+
3 (13%)
21
24
SDD-
13 (54~)
12
25
16
33
49
p ~ 0.005
6 und 7 beantwortet: yon 25 Patienten ohne SDD
starben 13 w/ihrend der zytostatischen Therapie an
Infektionen, von 24 Patienten mit SDD aber nur drei
(p < 0,005). Ebenso erreichten in der dekontaminierten Gruppe signifikant (p < 0,005) mehr Patienten eine
Vollremission als in der negativen Vergleichsgruppe
(16 vs. 6). Eine konsequente SDD mit Pilzprophylaxe
war auch dann wirksam, wenn die Patienten mit Fie-
Normalstation
V.R,
'~
SOD+
7
1
8
SDD-
2
6
8
9
7
16
gesamt
ber fiber 38,5°C zur Aufnahme kamen und in die
Studie aufgenommen wurden (Tabelle 8). Diese Patienten bilden hinsichtlich der zytostatischen Therapie
eine Gruppe mit besonders hohem Risiko [13]. Von
insgesamt 53 prim/iren Induktionsbehandlungen hatten 16 Patienten Fieber am Aufnahmetag (ohne die
Patienten, bei denen sp/iter eine Tuberkulose diagnostiziert wurde). Bei acht von 16 wurde trotz des Fiebers eine SDD begonnen. Auch in dieser Situation
ergab sich, dab in der Gruppe mit SDD die Anzahl
kompletter Remissionen h6her und die Zahl t6dlicher
Infektionen geringer war (p < 0,02) als in der entsprechenden Vergleichsgruppe.
Diskussion
Der Wcrt ciner prophylaktischen Gabe schwer resorbierbarer Antibiotika (SDD) mit oder ohne gleichzeitige strikte Isolierung zur Senkung der Infektionsh/iufigkeit und infektionsbedingter Frfihletalitfit bei
der Behandlung akuter Leukfimien ist unbestritten
[5, 14, 15, 17, 19, 21, 24, 27] und wird durch unsere
Ergebnisse unterstrichen (Tabelle 6: 54% vs. 13%).
Uber die so zu erzielenden Remissionsraten und
Uberlebenszeiten sind die Meinungen geteilt: die eihen fanden keine besseren Ergebnisse der Chemotherapie [15, 27] oder nur geringe, statistisch aber nicht
signifikante Verbesserungen [17]; die anderen sahen,
wie in der vorliegenden Untersuchung, eine statistisch
1098
U. Jehn et al. : S D D bei a k u t e n Leukfimien
signifikante Oberlegenheit [3, 19, 21, 24] dieser Therapieform, besonders bei den Remissionsraten (Tabelle
7: 67% vs. 25%).
Die Ergebnisse solcher Untersuchungen sind, auch
wenn es sich um randomisierte Studien handelt, nur
schwer miteinander vergleichbar [18], da von den
Untersuchern verschiedene Isolierungsverfahren, verschiedene Dekontaminations-Protokolle und verschiedene Chemotherapie-Protokolle zur Remissionsinduktion benutzt wurden. Hinzu kommt, dab in
manchen Studien die Kriterien der Infektion nicht
klar definiert sind. Da besonders bei Patienten mit
ausgeprfigter Granulozytopenie (<0,5x109/1) die
Entztindungsreaktionen gering sind und deshalb klinisch kaum Zeichen der Infektion auftreten [22], ist
bei diesen Patienten Fieber meist das einzig zuverlfissige und frfihe Zeichen der Infektion [4]. Jedes Fieber
bei akuten Leuk~imien ist primS.r als infektbedingt
anzusehen. Die von Freudenstein im Jahre 1895 aufgestellte Theorie [8], dab das Fieber bei Leukfimien
durch den Zerfall von leukfimischen Zellen hervorgerufen werde, wird immer wieder diskutiert [26] ist
aber - mit Ausnahme des Pel-Epstein-Fiebers beim
Mb. Hodgkin - durch eindrucksvolle Versuche eigentlich schon 1904 [6] widerlegt worden.
.In der vorliegenden Studie wurde das weitverbreitete Fracon-Protokoll [7] dergestalt abgewandelt, dab
Framycetin durch das chemisch sehr fihnliche Neomycin ersetzt wurde. Wird Neomycin durch Cotrimoxazol ausgetauscht
etwa bei Unvertrfiglichkeit des
Neomycins - so ist zu bedenken, dab Cotrimoxazole
zu einem gewissen Grade die ,,colonization resistance" vermindert, was sich in einer signifikant h6heren Rate an Pilzinfektionen guBert [11]. Die Anwendung von Neomycin/Colistin und Nystatin vermindert bei geeigneter Empfindlichkeit die aeroben Anteile der Darmflora sehr stark, schont jedoch die mengenm~il3ig weit iiberwiegenden anaeroben Bakterien
und die Streptokokken. Nystatin vermindert oder eliminiert die im normalen Darm oft ansfissigen Sprol3pilze der Candidagruppe, die ffir den in der Abwehr
erheblich geschwfichten Patienten mit akuter Leuk~imie immer ein hohes Risiko schwer beherrschbarer
Infektionen bilden. Von 30 dekontaminierten Patienten hatten immerhin noch neun eine Pilzinfektion.
Auf die zus/itzliche Gabe von NalidixinsS.ure wurde
wegen der meist ausgeprS.gten gastrointestinalen Unvertr/iglichkeit verzichtet. Neomycin erwies sich trotz
der bekannten Risiken einer 1/ingeren Applikation als
gut vertrfiglich: bei 41 Patienten mul3te nur in ftinf
Ffillen (12%) die Anwendung wegen Unvertrfiglichkeit abgebrochen werden. Das GVN-Protokoll
(Gentamycin, Vancomycin, Nystatin) wurde von uns
wegen der hS.ufig beschriebenen Resistenzentwicklung
Gram-negativer Keime gegen systemisch applizierte
Aminoglycoside nicht angewandt [10, 14, 17].
i
In unserer Untersuchung hatte die SDD auch
dann noch einen Effekt, wenn die Patienten mit Fieber und Zeichen einer bestehenden Infektion aufgenommen wurden. Eine m6gliche Erkl/irung daffir ist,
dal3 mit den Anteilen der Darmflora, die als Erreger
endogener Infektionen bekannt und geffirchtet sind,
auch Komplikationen (Verschlechterungen, Potenzierungen) manifester Infektionen herabgesetzt werden.
Der Vergleich einer strikten Isolation in der Sterileinheit mit den beiden Gruppen der ,,einfachen Umkehrisolation" auf den Normalstationen hinsichtlich
Art und Hfiufigkeit der Infektionen mug mit gewissen
Einschr/inkungen gesehen werden, da die 12 Patienten
auf der Isolierstation signifikant weniger ausgeprfigte
Granulozytopenien (< 0,5 × 109/1) als die Patienten in
beiden Vergleichsgruppen hatten. Ob dies ein Effekt
der strikten Isolation darstellt, wird welter untersucht
werden. Die bessere Infektionsverhtitung in diesem
Kollektiv k6nnte neben der strikten Isolierung (steriles Essen) auch auf die besonders intensive Betreuung
zurfckzuf/ihren sein. Es sollte hervorgerhoben werden, dab eine ,,einfache Umkehrisolation" auf der
Normalstation per se keinerlei Vorteile bringt und
mikrobiologisch wertlos ist [18]. Vielmehr stellt die
gleichzeitige selektive Darmdekontamination den ausschlaggebenden Faktor f/Jr die Verbesserung der Infektionsmorbiditfit und -mortalitfit dar.
Die bei einfacher Isolierung mit oder ohne SDD
behandelten Patienten waren der jeweiligen Gruppe
nicht nach den strengen Prinzipien einer Randomisation sondern zuffillig zugeteilt. Besrimmend war, auf
welcher Station bei der Aufnahme des Patienten ein
freies Bett verffgbar war. Nur auf einer der beiden
in Frage kommenden Stationen wurde wfihrend der
Untersuchungsperiode die SDD durchgeffihrt. Wie
die Tabelle 1 zeigt, brachte dieses Zuteilungsverfahren
zwei in wesentlichen Parametern homogene Gruppen,
so dab im Prinzip die statistischen Bedingungen einer
randomisierten Untersuchung erffillt sind. Bakteriologische Untersuchungen wurden dann vorgenommen,
wenn sie aus klinischen Grtinden (Zeichen der Infektion, Fieber) n6tig waren. So wurden bei manchen
Patienten sehr viele, bei anderen nur wenige Proben
aus den verschiedenen Organsystemen entnommen.
Die auf diese Weise erzielten Daten w/iren demnach
heterogen. Deshalb wurden bei jedem Patienten je
Organsystem die positiven Befunde nur einmal gezfihlt, unabhS.ngig vonder Zahl der Untersuchungen
und der Art der nachgewiesenen Mikroorganismen.
Die Bewertung der Befunde nach den allgemein fiblichen Kriterien (Art der Mikroorganismen, Keimzahl, Qualit/it der Probe) im Laboratorium ist in gewissem Mal3e subjektiv und kann nur zusammen mit
dem Kliniker interpretiert werden. Im Sinne einer objektiven Darstellung der bakteriologischen Ergebnisse
wurden ffir die statistische Auswertung drei verschie-
U. Jehn et al. : SDD bei akuten Leukfimien
dene Bezugssysteme gew/ihlt: positive Befunde bezogen auf die Anzahl der Patienten, auf eine Studiendauer yon 100 Tagen und auf die Anzahl positiver
und negativer bakteriologischer Befunde. Unsere Ergebnisse waren bei den drei Auswertkriterien identisch.
Angesichts der fiberzeugenden Vorteile, welche die
vorliegende Untersuchung ftir die selektive Darmdekontamination ergeben hat, sollte jede akute Leukfimie mit und ohne Fieber wfihrend der zytostatischen
Therapie im Rahmen der supportiven care eine konsequente SDD mit Pilzprophylaxe erhalten. Die Vertr~iglichkeit unseres Dekontaminations-Protokolles
war im allgemeinen gut und ffihrte nur in 12% der
Ffille zum Abbruch. Sollte Neomycin nicht vertragen
werden, kann dieses vom antibotischen Spektrum her
gegen Cotrimoxazol ausgetauscht werden. Dies erfordert jedoch eine besonders sorgf~ltige Pilzprophylaxe ;
in diesem Fall mug auch auf m6gliche Gerinnungsst6rungen geachtet werden.
Dan]~sagung. Wir danken Herrn Dr. H61zel vom Institut fiir Medizinische Informationsverarbeitung, Statistik und Biomathematik
der Ludwig-Maximilians-Universit/it Mfinchen f~r die geduldige
und sachkundige Beratung bei der statischen Auswertung der Ergebnisse, Herrn Dr. reed. Possinger aus der Medizinischen Klinik
III fiir die stimulierende Diskussion w/ihrend der Studie.
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Eingegangen am 8. Mai 1981
Angenommen am 3. Juni 1981
Prof. Dr. U. Jehn
Klinikum Groghadern
Med. Klinik III
Marchioninistr. 15
D-8000 Miinchen 70
Bundesrepublik Deutschland