Durchbruch bei der Therapie der chronischen Hepatitis C Dr
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8. Jahrgang, 5. Ausgabe 2014, 162-176 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Durchbruch bei der Therapie der chronischen Hepatitis C Hepatitis C-Erkrankung Sofosbuvir (Sovaldi®) Bisherige Therapie Simeprevir (Olysio®) Replikation des HCV Daclatasvir (Daklinza®) Therapie der chronischen Hepatitis C 163 Durchbruch bei der Therapie der chronischen Hepatitis C Dr. Friedrich Lange*, Tino Seidemann Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf *Korrespondenzautor Dr. Friedrich Lange Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf [email protected] Lektorat Prof. Dr. Georg Kojda, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 164 Therapie der chronischen Hepatitis C Abstract Hepatitis C virus (HCV) infection is transferred by body fluids, primarily via infected blood, e.g. by contaminated injections and transfusions. At the beginning Hepatitis C is normally not associated with symptoms. However, during the course of the disease there is probability of about 85 % to develop a chronic form which can cause cirrhosis, cancer and failure of the liver. Regarding 400.000 to 500.000 HCV-infected individuals only in Germany, Hepatitis C can be considered as one of the most important virus infections. As there is no vaccination or prophylaxis available up to now, improvements in pharmacotherapy are of major importance for infected patients. Since 2011 one of the six genotypes of Hepatitis C can be treated successfully with two direct acting antiviral protease inhibitors combined with Peginterferon and Ribavirin. The disadvantage of these drugs is the limited effect on virus-genotypes 2-6 and the sensitivity to viral resistance. In 2014 the new direct acting virostatic drugs sofosbuvir, simeprevir and daclatasvir have been approved for the treatment of hepatitis C in Europe including infections with all genotypes. In addition, these drugs are characterized by improved stability against the development of resistance and by reduced undesirable side effects. After only 12 weeks of treatment HCV eradication was achieved in most patients and with fewer side effects. Hence, these drugs represent an important improvement in the therapy of Hepatitis C. Abstrakt Der Hepatitis C Virus (HCV) wird über Körperflüssigkeiten, vorwiegend über Blutkontakt, übertragen. Dabei entwickelt sich aus einer meist symptomlosen akuten HCV Infektion mit 85%iger Wahrscheinlichkeit eine ebenfalls oft untypisch verlaufende chronische Hepatitis C mit Spätfolgen wie Leberzirrhose, Leberkarzinom und Leberversagen. Mit 400.000-500.000 Infizierten allein in Deutschland gehört die Hepatitis CErkrankung zu den bedeutendsten viralen Infektionskrankheiten. Da derzeit kein HCV Impfstoff zur Verfügung steht, kommt der Pharmakotherapie eine besondere Bedeutung zu. Seit 2011 stehen für die Therapie zwei direkt antiviral wirksame Protease-Hemmer in Kombination mit Peginterferon α und Ribavirin mit guten Heilungsaussichten für einen der sechs viralen Genotypen zur Verfügung; Nachteil dieser Arzneimitteltherapie ist aber die hohe Empfindlichkeit gegen Resistenzen sowie die eingeschränkte Wirksamkeit gegen die Genotypen 2-6. Die drei im Jahr 2014 in Europa eingeführten Virostatika Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir, zugelassen für Peginterferonhaltige und -freie Kombinationstherapien für alle HCV-Genotypen sowie mit verbesserten Resistenzeigenschaften, ermöglichen eine erhebliche Verbesserung der Heilungsaussichten, so dass nach kurzer Therapiedauer von 12 Wochen bei geringeren Nebenwirkungen eine praktisch vollständige Viruseradikation erreicht wird. Dies ist ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C. Einleitung Aus der meist symptomlosen und daher meist unerkannten akuten Infektion mit dem Hepatitis C- Virus (HCV) entwickelt sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 85% eine zunächst ebenfalls häufig untypische chronische Hepatitis CErkrankung, bei welcher sich Spätfolgen wie Leberzirrhose, Leberkarzinom und Leberversagen entwickeln können (Weblink 1). Seit der Entdeckung des HCV- Virus vor mehr als zwanzig Jahren war und ist das Ziel der Pharmakotherapie eine nachhaltige Viruseradikation, d.h. eine vollständige Heilung der Infektion. Dies konnte in der Vergangenheit nur für einen Teil der Infizierten erreicht werden. Seit Beginn des Jahres 2014 haben sich die Heilungsaussichten sowohl für Neuerkrankte als auch für bisher erfolglos behandelte Patienten durch drei in Europa neu zugelassene Arzneistoffe erheblich verbessert (1), so dass nach 12 Wochen wird eine praktisch vollständige Viruseradikation erreicht Dies ist ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 165 Therapie der chronischen Hepatitis C Hepatitis-Viren Unter dem Oberbegriff „Hepatitis“ werden verschiedene entzündliche Lebererkrankungen subsummiert. Hierzu zählen Infektionen durch Viren, Bakterien und Protozoen sowie durch Arzneistoffe oder Giftstoffe verursachte Formen der Hepatitis. Fünf verschiedene Hepatitis Virustypen A-E, von denen in Europa nur die Typen A, B und C von klinischer Relevanz sind, verursachen 95% aller Hepatitis-Erkrankungen. Die akute HepatitisErkrankung verläuft bei allen Virustypen häufig symptomlos oder mit grippalen Symptomen. Nach Chronifizierung besteht das Risiko einer Leberzirrhose als Folgeerkrankung. Zur Prophylaxe einer HCV Infektion gehören vor allem allgemeine hygienische Maßnahmen wie Desinfektion und vorsichtiger Umgang mit Blutprodukten. Bei der Hepatitis A, B und E steht die aktive Immunisierung durch Impfung zur Verfügung (Weblinks 1-3). Die verschiedenen Typen der Hepatitis-Viren lassen sich wie folgt kurz charakterisieren: • Hepatitis A-Viren (HAV) sind selbstausheilende, nicht chronifizierende RNA-Viren (Picornaviren). Die Übertragung erfolgt durch fäkalorale Infektion, häufig in tropischen Regionen mit unzureichenden hygienischen Verhältnissen. • Hepatitis B-Viren (HBV), zu 90% selbstheilende und zu 10% chronifizierende DNA-Viren (Hepadnaviren), werden durch sexuelle (40%),- parenterale-, peri- und postnatale- Infektionen transmittiert. Verbreitung insbesondere in Südostasien und Zentralafrika. • Das Hepatitis C-Virus ist ein mit einer Lipidschicht umhülltes RNAVirus (Flavivirus) mit (+)-Strang Polarität, das unbehandelt häufig chronifiziert und sich durch hohe Mutationsraten der spezifischen Immunantwort entzieht. Nur der Mensch ist als Wirt bekannt. Derzeitig sind sechs Genotypen und über 100 Subtypen mit unterschiedlicher regionaler Verteilung bekannt. In Europa sind die Genotypen 1-3 klinisch relevant, in Deutschland mit 78% insbesondere Genotyp 1 (Weblink 1). • Das Hepatitis D Virus ähnelt dem HBV, allerdings benötigt es HBV zur Reproduktion, da es sich um ein defektes RNA-Virus handelt. Verbreitung: insbesondere Balkan, Nahost, Afrika und Südamerika. • Die Hepatitis E-Viren ähneln den HAV vor allem in Verbreitung und dem fäkal-oralen Übertragungsweg; sie gehören als Herpesviren jedoch zu den Caliciviren. Hepatitis C-Erkrankung Epidemiologie Laut WHO sind bei 3-4 Millionen Neuinfektionen pro Jahr weltweit 130-170 Millionen Menschen mit HCV infiziert; in Europa und den USA beträgt die Prävalenz unter 3%, in Afrika und Asien in einzelnen Regionen bis zu 15%. Die höchste Infektionsrate ist mit 22% in Ägypten zu finden. Dies ist überwiegend auf kontaminierte Injektionen zurückzuführen. 2-5 Millionen HCVpositive Personen leben in Europa. Die Prävalenz ist bei Drogenabhängigen nach mehrjährigem intravenösen Abusus mit bis zu 90% besonders hoch. Der Trend der jährlichen Inzidenz übermittelter HCV Erstdiagnosen in der Bundesrepublik Deutschland sinkt zunächst seit 2005 und ist seit 2011 weitgehend unverändert (Abb. 1). Bei der regionalen Verteilung fällt der hohe Wert von 14,8 Erstdiagnosen/100.000 Einwohner für Berlin auf, was u.a. durch die höhere Zahl von Infizierten aus Risikogruppen (z.B. Drogenabhängigen) erklärt wird. Die Inzidenz ist bei Männern durchschnittlich doppelt so hoch wie bei Frauen mit einem Häufigkeitsgipfel bei den 3039jährigen Männern und 25-29jährigen Frauen (Weblink 1, Abb. 2). Krankheitsverlauf Nach der Infektion verläuft die Hepatitis C meist asymptomatisch (75%) und wird daher häufig nicht erkannt. Bei 85% der Infizierten geht sie in eine chronische, zunächst ebenfalls unauffällige Form, verbunden mit grippeähnlichen Symptomen und Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit sowie Oberbauchschmerzen über. Erst nach bis zu 20 Jahren entwickelt sich bei 20% der Erkrankten eine Leberzirrhose, d.h. eine irreversible Umstrukturierung, in deren Folge das hepatische Gewebe Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 166 Therapie der chronischen Hepatitis C Abb. 1: Zeitlicher Trend der HCV-Erstdiagnosen in Deutschland (Abb. aus Weblink 1). Abb. 2: HCV-Erstdiagnosen in Deutschland nach Geschlecht und Alter (Abb. aus Weblink 1). durch vernarbtes Bindegewebe ersetzt wird. Dieser Prozess ist verbunden mit zunehmenden Stoffwechsel- und Funktionsstörungen, Leberinsuffizienz sowie extrahepatischen Problematiken wie Arthritis oder membranproliferative Glomerulonephritis. Etwa 2-3% dieser Patienten entwickeln ein Leberkarzinom (Weblink 1). Pathophysiologie der Hepatitis Jede Form der Hepatitis beginnt mit einer Zellschädigung, die auf chemischen oder physikalischen Ursachen oder Infektionen beruht und mit einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren sowie Einwanderung von Leukozyten und Makrophagen in die Hepatozyten verbunden ist. Das Absterben von Leberzellen führt zum Anstieg von Transaminasen und zu Einschränkungen der Stoffwechselfunktionen. Abgestorbenes Gewebe wird durch Narbengewebe ersetzt (Leberzirrhose) (Weblinks 1, 4). Infektionswege Grundsätzlich ist jeder Austausch von Körperflüssigkeiten mit einem Infektionsrisiko verbunden. Eine Infektion ist aber - mit Ausnahme der parenteralen, sexuellen und perinatalen Übertragung - sehr unwahrscheinlich. Zur parenteralen Infektion kommt es durch Bluttransfusion, Organtransplantation, Kontamination durch Injektionsnadeln, Spritzen, Lanzetten; zur sexuellen Infektion insbesondere durch mit Verletzungen verbundenen Sexualpraktiken. Perinatal wird das Kind von der erkrankten Mutter mit einer Wahrscheinlichkeit von 5% infiziert (Weblink 1). Risikogruppen Zu den Risikogruppen zählen i.v.-Drogenabhängige (insbesondere durch Spritzenaustausch), HIVpositive und Aids-Patienten, Empfänger von Blut und Blutprodukten oder Organtransplantaten sowie medizinisches Personal (Nadelstiche, Blutspritzer). Pharmazeutisches Personal ist nur in Ausnahmefällen bei Blutkontakt betroffen (Weblink 1). Dies kann aber bei Messungen von Glukose oder Lipiden im Plasma grundsätzlich vorkommen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 167 Therapie der chronischen Hepatitis C Bisherige Therapie der chronischen Hepatitis C Als Indikator für die vollständige Viruseradikation gilt, dass 24 Wochen nach Therapieabschluss keine viralen Nukleinsäuren mehr im Plasma nachweisbar sind (1). Dies wird mit dem Begriff „sustained virological response (SVR)“ bezeichnet und ist das Therapieziel bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C. Im Jahr 2011 wurden die beiden neuen direkt antiviral wirksamen NS3Proteaseinhibitoren Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) als TripleTherapie (Kombinationspräparate mit Peginterferon α und Ribavirin) gegen chronische Hepatitis C auf dem europäischen Arzneimittelmarkt zugelassen, die im Vergleich zur vorhergehenden Standardtherapie aus Peginterferon α und Ribavirin eine deutliche Verbesserung der Heilungsrate und eine Verkürzung der Behandlungszeit bewirkt (Tab. 1). Nachteil dieser beiden Arzneistoffe ist aber die hohe Empfindlichkeit gegen Resistenzen und die eingeschränkte Wirksamkeit gegen die Genotypen 2-6 PegInterferon + Ribavirin Antivirale WirkstoffGruppe (Weblink 5) (1). Seit 2014 wird seitens der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechsel- Erkrankungen (DGVS) und dem Berufsverband niedergelassener Gastroenterologen (bng) in der aktuellen online-Empfehlung im September 2014 für die beiden Medikamente Boceprevir und Telaprevir die Empfehlung als Standardtherapeutika zurückgezogen, weil mit dem in Europa 2014 neu zugelassenen nukleosidischen Polymerase (NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir, dem NS5AProtease-Inhibitor Daclatasvir sowie dem NS3/NS4A-Protease-Inhibitor Simeprevir neue verbesserte Medikamente als Kombinations-Therapieoptionen verfügbar sind. Darüber hinaus werden noch die europäischen Zulassungen des NS3Protease-Inhibitors Faldaprevir sowie des NS5A-Protease-Inhibitors Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir und dreier weiterer Arzneistoffe für eine antivirale Vielfachkombinationstherapie (ProteaseInhibitor ABT-450/r, NS5A-ProteaseInhibitor Ombitasvir, nicht nukleosidischer Polymerase-Inhibitor Dasabuvir) erwartet (Weblink 6). PegInterferon + Ribavirin + Boceprevir PegInterferon + Ribavirin + Telaprevir PegInterferon + Ribavirin + Simeprevir PegInterferon + Ribavirin + Daclatasvir PegInterferon + Ribavirin + Sofosbuvir NS3/4AProteaseInhibitor NS3/4AProteaseInhibitor NS3/4AProteaseInhibitor NS5AProteaseInhibitor NS5BPolymeraseInhibitor Effektivität (SVR-Rate, Genotyp 1) 38-44% 69-75% 68-75% 75-86% 83,3*% 90% Genotypabdeckung Genotypen 1-6 Genotyp 1 Genotyp 1 Genotypen 1,4 Genotypen 1,3,4 Genotypen 1-6 Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung Hoch Hoch Hoch Niedrig Niedrig (Genotypabhängig) Niedrig Interaktionspotential Erheblich Erheblich Erheblich Erheblich Erheblich Möglicherweise erheblich Tab. 1: Pharmakologische Eigenschaften der 2014 zugelassenen direkt antiviral wirksamen HCV-Arzneistoffe im Vergleich (*kleine Phase II Studie, SVR=“sustained virological response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen 24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist Weblink 7-9) (1). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 168 Therapie der chronischen Hepatitis C Abb. 3: Angriffspunkte der neuen HCV-Wirkstoffe im viralen Replikationsprozess, bestehend aus (a) Endozytose, (b) Uncoating, (c) Proteinbiosynthese am Endoplasmatischen Retikulum, (d) RNA-Replikation durch die NS5B-RNA-Polymerase, die zunächst eine (–)RNA-Synthese aus dem Virusgenom erfordert, welche dann als Matrize für die Synthese der (+)RNA dient, (e) Zusammensetzung der neuen Viren, (f) Reifung und Freisetzung. Simeprevir hemmt sowohl NS3- als auch die NS4-Protease und Sofosbuvir hemmt sowohl die (-)RNA-Synthese als auch die (+)RNA-Synthese (modifiziert nach (6)). Die Eigenschaften der 2014 neu zugelassenen direkt wirksamen antiviralen Arzneimittel sind in der nachstehenden Tab. 1 vergleichend gegenübergestellt (Weblinks 7-9) (1). Diese haben gegenüber den Protease- Inhibitoren der ersten Generation (Boceprevir und Telaprevir) Vorteile hinsichtlich der Wirksamkeit (SVR), der Resistenzentwicklung, den Nebenwirkungen sowie der Indikationsbreite für verschiedene Genotypen. Replikation des HCV Intensive Forschungen der grundlegenden Vorgänge bei der viralen HCVInfektion und -Replikation haben zur Identifizierung der beteiligten Proteine geführt. Diese Proteine sind Zielstrukturen der neuen direkt antiviral wirkenden Arzneistoffe Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir (2). Im viralen Replikationsprozess (Abb. 3) dringt das einsträngige, mit Lipoproteinen umhüllte HCVRNA-Virus durch Endozytose in die Hepatozyten ein. Durch den als „Uncoating“ bezeichneten Prozess wird im Zytosol die virale RNA (9600 Nukleotide) freigesetzt, aus der dann durch Translation und Proteinprozessierung am rauen ER ein einzelnes großes Vorläuferprotein mit mehr als 3000 Aminosäuren synthetisiert wird. Dieses Protein wird dann durch Proteasen in zehn Folgeproteine, davon die sechs „nonstructural proteins“ (NS)2, (NS)3, (NS)4A, (NS)4B, (NS)5A, (NS)5B zur Replikation sowie vier „structural proteins“ zum Aufbau des neuen Viruskerns und -Hülle gespalten. Im Zytosol erfolgt dann an der Membran des Endoplasmatischen Retikulums die RNAReplikation sowie die Zusammensetzung der neuen Viren an einem Komplex, an dem die virale RNA, die RNA- Polymerase und die NS- Proteasen beteiligt sind. Die Freisetzung der neuen Virionen erfolgt durch Exozytose (3-6). Die in 2014 zugelassenen HCV- TherapieOptionen sind generell Kombinationstherapien mehrerer Wirkstoffe, die verschiedene, am viralen Replikationsprozess beteiligte Proteine inhibieren und auf diese Weise synergistisch wirken sowie der Resistenzbildung entgegenwirken (Weblink 6), (1). Sofosbuvir (Sovaldi®) Sofosbuvir ist ein Inhibitor der viralen NS5B-RNA-Polymerase der US PharmaFirma Gilead Sciences und wurde im Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 169 Therapie der chronischen Hepatitis C Januar 2014 unter dem Handelsnamen Sovaldi® in Europa in Kombination mit Peginterferon α und Ribavirin zur Erstund Re-Therapie aller Genotypen der chronischen Hepatitis C zugelassen (Weblink 7). Nach Europäischen Zulassungen für den NS3/NS4A-ProteaseInhibitor Simeprevir (Weblink 8) sowie den NS5A-Protease- Inhibitor Daclatasvir (Weblink 9) werden von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) und dem Berufsverband niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands (bng) im September 2014 neue Therapie- Empfehlungen veröffentlicht, die in Tab. 2 zusammengefasst sind (Weblink 6). Sofosbuvir wird als Prodrug im Zytosol der Hepatozyten zum entsprechenden Triphosphat, einem analogen Uridintriphosphat, metabolisiert. Bei der Replikation wird es kompetitiv unter Kettenabbruch in die wachsende RNAKette eingebaut und inhibiert die virale RNA-Polymerase (Abb. 3), so dass kein weiteres Nukleotid eingebaut werden kann (Weblink 7). Abb. 4: Strukturformel des NS5BPolymerase-Inhibitors Sofosbuvir (Abb. aus Weblink 10) Therapie Genotypen (GT) 1 2 3 4 5 6 Peginterferon + Ribavirin + Sofosbuvir X (X) X X X X Peginterferon + Ribavirin + Simeprevir (X) (X) (X) (X) Peginterferon + Ribavirin + Daclatasvir Sofosbuvir + Ribavirin (X) (X) Sofosbuvir + Ribavirin + Simeprevir X Sofosbuvir + Ribavirin + Daclatasvir X X X (X) X (X) X X Tab. 2: Empfohlene Therapieoptionen der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie und des Bundesverbandes niedergelassener Gastroenterologen für die Behandlung der chronischen Hepatitis C, Stand 14.9.2014. Die Optionen in Klammern stellen keine allgemein empfohlenen Therapien dar, denn diese sind nur unter bestimmten Voraussetzungen einsetzbar (modifiziert nach Weblink 6) Wirksamkeits-Studien Der EMA Assessment Report für Sofosbuvir nimmt Bezug auf verschiedene klinische Studien (Weblink 7). Die Ergebnisse der „NEUTRINO“-Studie (7) über die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von Sofosbuvir mit Interferon α und Ribavirin nach einer Behandlungszeit von 12 Wochen in Abhängigkeit vom HCVGenotyp (Genotypen 1, 4, 5, 6) sind in Abb. 5 zusammengefasst. Neben der breiten Wirksamkeit für alle Genotypen, hohen SVR-Raten und kurzer Behandlungsdauer ist die Therapieoption einer nebenwirkungsärmeren, Interferonfreien Therapie ein zentrales Thema (Weblink 7). Tab. 3 fasst die Ergebnisse der Sofosbuvir/RibavirinKombinationstherapie für die HCVBehandlung der Genotypen 2 und 3 im Vergleich zur Standard-KombinationsTherapie dieser Genotypen mit Peginterferon α und Ribavirin zusammen („FISSON“, „FUSION“, sowie „POSITRON“ Studien). Bereits nach 12 Wochen Behandlungszeit wird für Genotyp 2 mit der Peginterferon-freien Kombination eine deutlich verbesserte SVR-Rate Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 170 Therapie der chronischen Hepatitis C erreicht, während für Genotyp 3 mit der Interferon- freien Therapie nach 12 Wochen noch niedrigere SVR- Raten im Vergleich zur 24 wöchigen Standardtherapie erreicht werden. Bei einer Verlängerung der Therapiedauer von 12 auf 16 bzw. 24 Wochen stieg die SVR-Rate mit der Interferon-freien Therapie in der „FUSION“-Studie auch bei der Behandlung von Genotyp 3 stark an (Weblink 7, Tab. 4) (8). In einer weiteren offenen Studie war eine Verlängerung der Therapiedauer bei Patienten mit HCV Genotyp 3 auf 24 Wochen mit einer SVR-Rate von 85 % verbunden (9). Die Ergebnisse der „AVIATOR“-Studie zur HCV-Kombinationstherapie von Sofosbuvir mit dem im August 2014 neu zugelassenen HCV-NS5A Protease Inhibitor Daclatasvir sind im Kapitel Daclatasvir beschrieben (Weblinks 11, 12) (10). Abb. 5: SVR-Ergebnisse der Kombinationstherapie von Sofosbuvir mit Peginterferon und Ribavirin bei den HCVGenotypen 1,4,5 und 6 nach 12 Wochen Behandlungszeit (modifiziert nach Weblink 7) Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wochen Therapie Peg-Interferon + Ribavirin 24 Wochen Therapie Genotyp 2 94,5% (69/73) 77,6% (52/67) Genotyp 3 55,7% (102/183) 62,5% (110/176) Tab. 3: „FISSON“- Studie zur Peginterferon-freien Therapie bei Infektionen mit HVC der Genotypen 2 und 3 nach 12 Wochen im Vergleich zum Peginterferon-Standard nach 24 Wochen. Aufgeführt sind die SVR-Raten unter den verschiedenen Therapien sowie die Zahlen der Patienten mit SVR gegenüber allen Patienten des Studienarms (SVR=“sustained virological response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen 24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist (Weblink 7) (7). Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wochen Therapie Sofosbuvir + Ribavirin 16 Wochen Therapie Genotyp 2 82,1% (32/39) 88,6% (31/35) Genotyp 3 29,7% (19/64) 61,9% (39/63) Tab. 4: SVR-Raten bei der Peginterferon-freier Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin nach 12 bzw. 16 Wochen Behandlungsdauer in der „FUSION“ Studie (Weblink 7), (8, 9). Aufgeführt sind die SVR-Raten unter den verschiedenen Therapien sowie die Zahlen der Patienten mit SVR gegenüber allen Patienten des Studienarms (SVR=“sustained virological response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen 24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist (Weblink 7) (7). Simeprevir (Olysio®) Dieser HCV Replikations-Hemmer der Firma Janssen (Abb. 6) wurde im März 2014 in Europa zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen. Der Protease-Hemmer bindet an die virale NS3/4A-Protease und hemmt so die Virusreplikation (Abb. 3). Die Zulassung umfasst die Therapie der viralen Genotypen 1 und 4 in Kombination mit Peginterferon α und Ribavirin bzw. mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (Weblinks 8, 13). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 171 Therapie der chronischen Hepatitis C Wirksamkeit-Studien In der „QUEST1“ Studie (Weblink 14) (11) wird die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Simeprevir, Peginterferon α und Ribavirin (SVR) im Vergleich zur Kombination aus Peginterferon α und Ribavirin (Placebogruppe) gegenübergestellt (12). Die Triple-Therapie zeigt bei Genotyp 1 eine SVR-Verbesserung von 50% auf 81,3%; ein weiterer Aspekt dieser Studie war die Reinfektionsrate nach erfolgter Viruseradikation. In der mit SimeprevirTriple-Therapie behandelten Gruppe werden 10,9% der geheilten Patienten rückfällig, in der mit Placebo-TripleTherapie behandelten Gruppe waren es 22,7% (Weblink 8). nation mit Peginterferon α und Ribavirin als auch mit Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin (10). Daclatasvir inhibiert die virale NS5A-Protease (Abb. 3), was zu einer Hemmung der viralen RNAReplikation führt (Weblink 9). Wirksamkeit-Studien Laut „AVIATOR“Studie wurde mit Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir nach 12 Wochen Therapie bei 98 % der Patienten mit einer HCV Genotyp 1 -Infektion ein „sustained virological response“ erzielt, während die SVR bei Genotyp 2- bzw. Genotyp 3-infizierten Patienten 92% bzw. 89% betrug. Dieser therapeutische Effekt trat sowohl bei Patienten ohne Vorbehandlung als auch bei Patienten nach erfolgloser Vorbehandlung mit einem anderen Protease-Hemmer auf (Weblinks 11,12, (10)). Mit einer Triple-Kombinationstherapie von Daclatasvir mit Peginterferon α und Ribavirin im Vergleich zur Behandlung mit Peginterferon α und Ribavirin als Standardtherapie wurden für Genotyp 4 SVR-Raten von 82% gegenüber 43% in der PlaceboGruppe erhalten (Weblinks 9, 15). Therapeutische Risiken Abb 6: Strukturformel des NS3/4AProtease- Inhibitors Simeprevir Daclatasvir (Daklinza®) Daclatasvir (Abb. 7) ist ein direkt wirkender antiviraler Wirkstoff der Firma Bristol-Myers Squibb aus der Gruppe der HCV-NS5A-Protease-Inhibitoren und wurde im August 2014 in Europa zur Erst- und Re- Therapie für die Genotypen 1-4 der chronischen Hepatitis C zugelassen. Die Zulassung gilt sowohl in Kombi- Nebenwirkungen und Kontraindikationen Bei den drei in 2014 als Kombinationspräparate mit Peginterferon α und Ribavirin zugelassenen neuen HCVReplikations-Hemmern sind Kopfschmerz, Erschöpfung, Übelkeit und Schlaflosigkeit die häufigsten Nebenwirkungen. Häufig treten auch Blutbildveränderungen wie Anämie, erniedrigte Hämoglobinkonzentration oder erhöhte Konzentration von Bilirubin im Blutplasma auf (Weblinks 12, 13, 16). Diese Nebenwirkungen sowie Fieber und grippeähnliche Symptome werden auch bei den Kombinationsbestandteilen Peginterferon α und Ribavirin beschrieben. Abb. 7: Strukturformel des NS5A- Protease- Inhibitors Daclatasvir. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 172 Therapie der chronischen Hepatitis C Arzneistoff Sofosbuvir Daclatasvir Simeprevir Überempfindlichkeit X X X Schwangere/Stillende X X X Minderjährige X X X Patienten nach Organtransplantation X X X Schwere Niereninsuffizienz X X Schwere Leberinsuffizienz X Dekompensierte Lebererkrankungen X HIV-Koinfektion X HBV-Koinfektion X Photosensitivität X X X Tab. 5: Kontraindikation der neuen viralen Replikations-Hemmer Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir (Weblink 17-19) Während die HCV Replikations-Hemmer der ersten Generation (Boceprevir und Telaprevir) diese Nebenwirkungen noch verstärken, zeigen die in 2014 neu zugelassenen Arzneimittel diesen Nachteil nicht mehr (Weblinks 16-18). Die Kontraindikationen der drei Wirkstoffe sind in Tab. 5 zusammengefasst. Interaktionen Aufgrund der hepatischen Metabolisierung durch die Enzyme des Cytochrom P 450-Systems verfügen Simeprevir und Daclatasvir über ein beachtliches Interaktionspotential, eine gleichzeitige Einnahme mit einem CYPInduktor (z.B. Johanniskrautpräparate oder Rifampicin) beeinträchtigt die Wirkung; umgekehrt ermöglicht eine Inhibierung, beispielsweise durch AzolAntimykotika (Itraconazol) einen Anstieg der Plasmakonzentration. Laut ABDADatenbank wird die Wirksamkeit des NS5B-Polymerase-Hemmers Sofosbuvir als p-Glykoprotein (pGp)-Substrat mit pGp-Induktoren wie z.B. Johanniskraut, Rifampicin oder Phenytoin vermindert. Für Minderjährige, Schwangere, Stillende sowie Patienten nach Organtransplantation liegen weder für Sofosbuvir, noch für Daclatasvir und Simeprevir ausreichende Daten vor, so dass diese Personengruppen nur bei klarer Indikationsstellung und unter strenger ärztlicher Beobachtung therapiert werden sollten. Einen zusammenfassenden Überblick der Kontraindikationen der neuen viralen Replikations-Hemmer zeigt Tab. 5 (Weblinks 17-19). Fazit Für die weltweit 130-170 Millionen an Hepatitis C Erkrankten ist für einen der sechs vorkommenden Genotypen (Genotyp 1) seit 2011 eine TripleKombinationstherapie aus Peginterferon α, Ribavirin und den direkt antiviral wirksamen Protease- Inhibitoren Boceprevir/ Telaprevir mit guten Heilungsprognosen (SVR- Raten >90%) zugelassen. Nachteil dieser Option ist die fehlende Wirksamkeit für die Genotypen 2-6 und die hohe Resistenzempfindlichkeit. Mit den in 2014 neu zugelassenen HCVReplikations-Hemmern, dem nukleosidischen Polymerase (NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir, dem NS5A-Inhibitor Daclatasvir sowie dem NS3/4A ProteaseInhibitor Simeprevir stehen jetzt neue, verbesserte, für alle Genotypen wirksame und weniger resistenzempfindliche Medikamente als Kombinationspräparate zur Verfügung. Darüber hinaus werden noch die Europäischen Zulassungen weiterer NS3-/NS5AProtease-Inhibitoren sowie nicht nukleosidischer Polymerase-Inhibitoren wie Dasabuvir erwartet. Damit kann aus pharmakologischer Sicht die Hepatitis CInfektion als weitgehend heilbar beurteilt werden. Eine Herausforderung für die Zukunft ist die Behandlung von Patienten mit Ko-Infektionen mit HIV- oder HBVViren sowie Patienten mit schwerer Leberzirrhose. Die derzeit hohen Kosten von 80.000 € pro Therapie sind selbst in Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 173 Therapie der chronischen Hepatitis C hochentwickelten Ländern wie Deutschland angesichts der Zahl der Infizierten eine finanzielle Herausforderung. Möglicherweise kann durch die zunehmende Konkurrenz der Anbieter und die Ausweitung der pharmakotherapeutischen Optionen eine Kostensenkung der HCVTherapie erwartet werden (13). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 Therapie der chronischen Hepatitis C 174 Tino Seidemann Herr Tino Seidemann, geboren am 17.08.1989 in Lutherstadt-Wittenberg, Schulbesuch Gymnasium Petrinum in Dorsten von 2000 bis 2009, Abitur 2009 in Dorsten, Grundwehrdienst von 2009 bis 2010 beim Nachschubbataillon 462 in Diez an der Lahn, seit 2010 Studium der Pharmazie an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, gewähltes Mitglied des Fachschaftsrats Pharmazie und Vorstandsmitglied der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG, regionale Gruppe) von 2013-2014. Dr. Friedrich Lange Herr Dr. Friedrich Lange, geboren am 11.04.1949 in Essen, Abitur 1970 in Essen, Chemiestudium ab 1972 an der Westfälischen Wilhelms Universität Münster, Diplomprüfung 1978 in Münster, Promotion im Fachbereich Chemie 1981 an der GHS/ Universität Essen, von 1981 bis 2011 verschiedene Tätigkeiten bei Fa. Henkel im In- und Ausland, seit 2011 Studium der Pharmazie an der HeinrichHeine Universität Düsseldorf Weblinks 1) Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin Nr.31, 2014 http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/Ausgaben/31_14.pdf?__blob=publicationFile/ 2) Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin Nr.30, 2014 http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/30/Art_01.html 3) Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin Nr.25, 2007 http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2007/.../25_07.pdf 4) Hepatitis C Pathophysiologie http://www.de.wikipedia.org/wiki/Hepatitis 5) Kojda G. Was gibt es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2011? Teil 4: Hepatitis CFortbildungstelegramm Pharmazie 2012;6(2):96-108 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikek.html 6) Online Empfehlung der DGVS zur Therapie der chronischen Hepatitis C vom 16.9.2014 http://www.dgvs.de/fileadmin/user_upload/Leitlinien/Therapie_der_chronischen_Hepatitis_C/MC_LL_2014_Hepatitis_C.pdf 7) EMA, public assessment report Sovaldi®, 16.1.14 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 8) EMA, public assessment report Olysio®, 20.3.2014 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002777/human_med_001766.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 Therapie der chronischen Hepatitis C 175 9) EMA, public assessment report Daklinza®, 15.9.2014 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003768/human_med_001792.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 10) Strukturformel des NS5B- Polymerase- Inhibitors Sofosbuvir http://de.wikipedia.org/wiki/Sofosbuvir 11) Pauli R. the international liver congress 2013 http://www.hivandmore.de/archiv/2013-2/gut-besser-am-besten-die-hepatitis-c-therapie-auf-derzielgeraden.shtml 12) Fachinformation Sovaldi®, Stand September 2014 http://www.fachinfo.de/ 13) Fachinformation Olysio®, Stand September 2014 http://www.fachinfo.de/ 14) Beumont M. Highlights of Simeprevir clinical pharmacology. Antiviral drugs advisory committee meeting, QUEST-1 study/ /dow11) Levin J. Conference Reports on the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston 2012 http://www.fda.gov 15) Levin J. Conference Reports on the63rd Annual Meeting of the American Association for the study of Liver Diseases Boston, 2012 http://www.natap.org/2013/AASLD/AASLD_124.htm 16) Fachinformation Daklinza®, Stand September 2014 http://www.fachinfo.de/ 17) ABDA-Datenbank, Interaktionen Simeprevir (kostenpflichtig) http://www.pharmazie.com 18) ABDA-Datenbank, Interaktionen Sofosbuvir (kostenpflichtig) http://www.pharmazie.com 19) Pockros P.J, Biscelgie A, Bloom A. Direct acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection http://www.uptodate.com/contents/direct-acting-antivirals-for-the-treatment-of-hepatitis-c-virus-infection Literatur 1) Liang TJ, Ghany MG. Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2013;368:1907-1917. 2) Drenth JPH. HCV Treatment— No More Room for Interferonologists. N Engl J Med 2013;368:1931-1932. 3) Kanda T, Nakamoto S, Wu S, Yokosuka O. New treatments for genotype 1 chronic hepatitis C- focus on Simeprevir. Ther Clin Risk Manag 2014;10:387-394. 4) Deterding K. Therapie der chronischen Hepatitis C. Deutsche Apotheker Zeitung 2014;34:38-41. 5) Asselah T, Marcellin P. Interferon free therapy with direct acting antivirals for HCV. Liver international 2013;33:93-104. 6) Moradpour D, Pennin F, Rice CM. Lifecycle of hepatitis C virus (HCV). Nature Reviews Microbiology 2007;5:453-467. 7) Lawitz E et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87 8) Jacobson IM et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77 9) Zeuzem S et al. Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993-2001. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176 Therapie der chronischen Hepatitis C 176 10) Sulkowski MS et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014 Jan 16;370(3):211-21 11) Jacobson IM et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 12) Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus Ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384(9941):403-13. 13) Liang TJ, Ghany MG. Therapy of Hepatitis C — Back to the Future. N Engl J Med 2014;370:2043-2047. Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
