Tumoren: Wildes Zellwachstum stoppen?

Pressemitteilung
17.12.2013
Achtung: Sperrfrist bis 20.12.13; 9:00h (MEZ)
Tumoren: Wildes Zellwachstum stoppen?
von Astrid van der Wall
Jena: Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) in Jena
haben einen Mechanismus in der Zelle aufgeklärt, der das unkontrollierte Wachstum von
Krebszellen erklärt. Die Ergebnisse werden heute in der Fachzeitschrift Nature communications
online veröffentlicht.
„Möglicherweise haben wir damit einen Ansatzpunkt gefunden, um unkontrolliertes Zellwachstum in
Tumorgewebe zu stoppen, ohne dass gesunde Zellen dabei absterben.“, erklärt WooKee Min,
Erstautor der Studie. Das entscheidende Eiweißmolekül heißt Chk1 und gehört zu einer Gruppe von
Enzymen, die den Zellzyklus und damit auch die Vermehrung der Zellen steuern. Bisher war unklar,
wie dieses Enzym aktiviert wird und wo genau in der Zelle und am Erbgut, der DNA, es sich befindet.
Diese beiden entscheidenden Fragen wurden nun in Jena beantwortet.
Der Zellzyklus ist entscheidend für das Verständnis der Tumorentstehung
Jede Zelle mit einem Zellkern durchläuft von einer Zellteilung zur nächsten eine Abfolge von
physiologischen Ereignissen, den Zellzyklus. Nach einer Zellteilung beginnt in den Tochterzellen
zunächst die Interphase, in der die Zelle wächst, Zellbestandteile ergänzt werden und im Zellkern die
DNA verdoppelt oder repliziert wird. Der Zeitraum, in dem die DNA synthetisiert wird, wird auch
S-Phase für Synthesephase genannt. Sie wird durch genetische Signale und durch die Aktivität von
Zellzyklusproteinen gesteuert. Eines davon ist das am Fritz-Lipmann-Institut untersuchte Chk1. Ist
dieses Enzym in zu hoher Konzentration vorhanden, dann wird die Steuerung des Zellzyklus gestört.
In der Folge wird das Erbgut während der S-Phase immer und immer wieder verdoppelt. Die Zellen
wachsen unkontrolliert. Es sind Krebszellen entstanden.
Bei DNA-Schäden kann die Zelle sich selber helfen
Auf der anderen Seite werden Zellen im Laufe ihres Lebens geschädigt, zum Beispiel durch
Umwelteinflüsse wie Strahlung und Gifte aber auch durch natürliche Alterung. Damit sich solche
Schäden vor allem im Erbgut nicht anhäufen, stehen der Zelle verschiedene Reparaturmechanismen
zur Verfügung. Auch die Reparatur von DNA-Schäden wird von Enzymen der Zelle gesteuert. Eines
davon ist die Poly(ADP-ribose), kurz PARP-1. Das Enzym ist zuständig für die Behebung von Schäden
durch Röntgenstrahlen oder chemische Substanzen.
„Beide Enzyme, PARP-1 und Chk1, sind schon länger bekannt.“, sagt Zhao-Qi Wang,
Forschungsgruppenleiter am FLI. „Wir wussten bisher aber nicht, wie die beiden zusammenwirken,
um eine reibungslose Reparatur von Genomschäden und damit auch die fehlerfreie Replikation der
DNA zu gewährleisten.“
PARP-1 aktiviert Chk1 direkt am DNA-Strang
Die Forscher um WooKee Min in Jena konnten nun zwei entscheidende Ergebnisse veröffentlichen:
Völlig überraschend stellten sie fest, dass Chk1 nicht frei in der Zelle verfügbar ist, sondern direkt in
den Fabriken sitzt, in denen DNA kopiert wird. Diese Bindung muss aber stabilisiert und aktiviert
werden. Und an diesem Punkt kommt das Enzym PARP-1 ins Spiel. Es stabilisiert die Verbindung
zwischen Genomstrang und Chk1. Gleichzeitig verändert es das Enzym so, dass es Energieträger
aufnehmen und aktiv werden kann. Damit ist den Wissenschaftlern ein wichtiger Schritt gelungen.
Sie konnten das Zusammenwirken von DNA-Reparaturmechanismen und der Steuerung der
Zellteilung während des Zellzyklus aufklären. Außerdem konnten sie diesen Prozess direkt am
Genomstrang im Zellkern während der Verdopplung der Erbinformation lokalisieren.
Neue medizinische Möglichkeiten
Die Bindung der entscheidenden Enzyme direkt am DNA-Strang hat nach Ansicht der Forscher
wegweisende Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente in der Krebstherapie. „Wenn wir
Chk1 in einer Krebszelle uneingeschränkt aktiv lassen, so kann der Krebs weiterwachsen und
weiterwachsen. Schalten wir das Enzym hingegen durch Medikamente komplett aus, so sterben die
Zellen und damit das Gewebe ab.“ erklärt Zhao-Qi Wang. „Lösen wir allerdings nur die Bindung
zwischen Chk1 und Genom, so ist das Protein zwar noch vorhanden und die Zelle kann weiterleben,
aber es kann nicht mehr aktiv werden.“ Das wilde Zellwachstum und damit auch das weitere
Fortschreiten der Krebserkrankung sind gestoppt. Die Forscher am Leibniz-Institut für
Altersforschung in Jena haben somit über ihre Grundlagenforschung die Tür für die Entwicklung
neuer Krebsmedikamente geöffnet.
Die Prinzipien dieses Zellmechanismus sind in allen Zellen gleich. In Jena wurde sowohl mit
Mäusezellen, aber auch mit menschlichen und mit Affenzellen gearbeitet. So können die Ergebnisse
direkt in die medizinische Forschung einfließen.
Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache in Deutschland
Nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Krebs in Deutschland immer noch die zweithäufigste
Todesursache. Allerdings steigen die Überlebensraten nach Diagnosestellung kontinuierlich an. Nach
Auskunft des Robert-Koch-Instituts lebten von den 2007 und 2008 an Krebs erkrankten Frauen nach
fünf Jahren noch 64 %. Bei den Männern waren es 59 %. Nur in den Skandinavischen Ländern sind die
Zahlen noch besser. Krebserkrankungen nehmen aber mit steigendem Alter kontinuierlich zu. Krebs
wird daher auch als Alterserkrankung des Zellwachstums bezeichnet. Durch eine verbesserte
Krebstherapie kann damit die Gesundheitsspanne im Alter erheblich verlängert werden.
Achtung: Sperrfrist bis 20.12.13, 9:00h (MEZ)
Originalpublikation
WOOKEE MIN, CHRISTOPHER BRUHN, PAULIUS GRIGARAVICIUS, ZHONG-WIE ZHOU, FU LI, ANJA KRÜGER, BÉNAZIR
SIDDEEK, KALR-OTTO GREULICH, OLIVER POPP, CHRIS MEISEZAHL, CORNELIS F. CALKHOVEN, ALEXANDER BÜRKLE,
XINGZHI XU & ZHAO-QI WANG: Poly (ADP-ribos) binding to Chk1 at stalled replication forks is required
for S-phase checkpoint activation. Nat. Commun. 2013, doi 10.1038/ncomms3993
www.nature.com/naturecommunications
Bilder.
Die Regulation von Chk1 durch PAR.
Quelle: WooKee Min, Leibniz-Institut für Altersforschung
(Abbildung nur in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verwenden.)
Die DNA-Doppelhelix-Träger unserer Erbinformation
Quelle: Adpic Bildagentur
(Das Bild nur in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verwenden)
Kontakt:
Astrid van der Wall
Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)
Beutenbergstr. 11
07745 Jena – Germany
Tel.: +49 3641 65 63 14
Fax: +49 3641 65 63 51
Mail: [email protected]
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) widmet sich seit
2005 als erste deutsche Einrichtung auf breiter Basis der biomedizinischen Alternsforschung.
Unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph konzentriert sich die
Forschung auf drei Kernbereiche in 15 Forschungsgruppen: Genetik des Alterns, Molekulare
Schäden und stochastische Prozesse des Alterns sowie Altern von Stammzellen. Ziel ist es, die
ursächlichen Mechanismen des menschlichen Alterns zu entschlüsseln. Basierend auf diesem
Wissen werden molekulare Therapien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter
(Gesundheitsspanne) entwickelt.
Aktuell arbeiten 330 Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen aus über 30 Nationen am FLI,
davon fertigen etwa 90 Nachwuchswissenschaftler ihre Promotion am Institut an.
www.fli-leibniz.de
Leibniz-Gemeinschaft
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 86 selbständige Forschungseinrichtungen, deren
Ausrichtung von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-,
Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften reicht. Leibniz-Institute
bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante Fragestellungen. Sie betreiben
erkenntnis- und anwendungsorientierte Grundlagenforschung, unterhalten wissenschaftliche
Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft
setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und
Öffentlichkeit. Die Institute pflegen intensive Kooperationen mit Hochschulen, der Industrie und
anderen Partnern im In- und Ausland und unterliegen maßstabsetzenden transparenten und
unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern
Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute
beschäftigen rund 17.000 Personen, darunter 7.900 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler.
Der Gesamtetat der Institute liegt bei rund 1,5 Mrd. Euro.
www.leibniz-gemeinschaft.de