mpa hexal® hexal ag
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FI_MPA_641548.qxp 19.12.2008 11:19 Seite 1 FACHINFORMATION (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) MPA HEXAL® 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL MPA 250 mg HEXAL®, Tabletten MPA 500 mg HEXAL®, Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG MPA 250 mg HEXAL® 1 Tablette enthält: Medroxyprogesteronacetat 250 mg MPA 500 mg HEXAL® 1 Tablette enthält: Medroxyprogesteronacetat 500 mg Sonstiger Bestandteil: Lactose Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten MPA 250 mg HEXAL® Weiße, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe MPA 500 mg HEXAL® Weiße, oblonge Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur palliativen Behandlung bei folgenden hormonabhängigen Tumoren: - metastasierendes Mammakarzinom - fortgeschrittenes Endometriumkarzinom 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung MPA HEXAL® sollte nur durch oder unter der Aufsicht von erfahrenen Onkologen verabreicht werden. Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die pharmakokinetischen Parameter von Medroxyprogesteronacetat sich je nach Applikationsart erheblich unterscheiden. Zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms wird üblicherweise folgende Dosierung empfohlen: 300 - 1.000 mg Medroxyprogesteronacetat pro Tag Stand: Dezember 2008 Beim Endometriumkarzinom werden als gebräuchlichste Dosierung 300 - 600 mg Medroxyprogesteronacetat pro Tag oral gegeben. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange die Patientin auf die Therapie anspricht und diese verträgt. Die entsprechende Anzahl Tabletten wird, auf 1 - 3 Gaben pro Tag verteilt, mit etwas Flüssigkeit nach den Mahlzeiten unzerkaut eingenommen. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Medroxyprogesteronacetat oder einen anderen Bestandteil von MPA HEXAL® - Thromboembolien, Thrombophlebitis, apoplektischer Insult (auch in der Vorgeschichte) - Schwangerschaft - Hyperkalzämie bei Patienten mit Knochenmetastasen - schwere Leberfunktionsstörungen - schwerer Diabetes mellitus - schwere arterielle Hypertonie - verhaltener Abort 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Beim Auftreten einer der folgenden Erscheinungen oder bei einem entsprechenden Verdacht soll die Behandlung mit MPA HEXAL® sofort abgesetzt werden: - thromboembolische Erkrankung - plötzlichem, teilweisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens, Schädigungen der Netzhaut, Papillenödem, Doppeltsehen - migräneartigen oder ungewohnt starken Kopfschmerzen - unkontrollierbarem Diabetes mellitus - unkontrollierbarer arterieller Hypertonie - krankhafte Veränderungen der Leberfunktion - Wiederauftreten von Depressionen Beim Auftreten irregulärer Vaginalblutungen müssen geeignete diagnostische Maßnahmen zu deren Abklärung ergriffen werden, wobei gegebenenfalls der untersuchende Pathologe von der Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat zu unterrichten ist. Durch die Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat kann, wie auch durch die Behandlung mit anderen Gestagenen, der Beginn der Wechseljahre verdeckt werden. Patientinnen mit Depressionen in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Beim Wiederauftreten dieser Symptome sollte die Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat abgebrochen werden. Medroxyprogesteronacetat hat in hoher Dosierung eine adrenokortikoide Eigenwirkung. Patientinnen, die Medroxyprogesteronacetat in hoher Dosierung über eine längere Zeit erhalten, sollten hinsichtlich Symptomen einer Kortikoid-Therapie beobachtet werden, wie z. B. cushingoide Symptomatik und Ödeme. Bei Patientinnen mit erhöhtem Blutdruck und bei älteren Patientinnen soll während der MPA HEXAL®-Therapie der Blutdruck überwacht werden. Manche Patientinnen entwickeln unter Medroxyprogesteronacetat eine verminderte Glukosetoleranz. Dies sollte grundsätzlich berücksichtigt werden, insbesondere jedoch bei Patientinnen mit Zuckerkrankheit. Folgende klinisch-chemischen Messwerte können durch die Gabe von Medroxyprogesteronacetat beeinflusst werden: - hämostaseologische Untersuchungen durch Erhöhung der folgenden Gerinnungsfaktoren: Faktor VII, Faktor VIII, Faktor IX und Faktor X - Schilddrüse: erniedrigte Werte beim so genannten T3-Uptake-Test - erniedrigte Gonadotropin-Werte - erniedrigte Plasmasteroid-Werte (z. B. Progesteron, Kortisol) - erniedrigter Urin-Pregnandiol-Wert MPA HEXAL® wird in die Muttermilch sezerniert. Bislang sind keine ungünstigen Wirkungen auf die Entwicklung gestillter Kinder beobachtet worden. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten MPA HEXAL® nicht einnehmen. Hinweis für Diabetiker MPA 250 mg HEXAL® 1 Tablette enthält 0,02 BE MPA 500 mg HEXAL® 1 Tablette enthält 0,03 BE 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Durch die häufig vorkommende Flüssigkeitsretention durch Medroxyprogesteronacetat kann es durch eine Volumenbelastung des Herzens, bei gleichzeitiger Gabe von kardiotoxischen Substanzen zu Komplikationen kommen. Die gleichzeitige Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat und Aminogluthetimid kann die Bioverfügbarkeit von Medroxyprogesteronacetat erheblich beeinträchtigen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit MPA HEXAL® darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung muss das Bestehen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. MPA HEXAL® sollte nicht in den ersten 6 Wochen der Stillzeit angewendet werden, da das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 641548 HEXAL AG 1 FI_MPA_641548.qxp 19.12.2008 11:19 Seite 2 FACHINFORMATION (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) MPA HEXAL® HEXAL AG 4.8 Nebenwirkungen Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die durch MPA HEXAL® auftretenden Nebenwirkungen sind häufig abhängig von der Dosishöhe und der Therapiedauer. Gelegentlich: Entwicklung bzw. Entgleisung eines Diabetes mellitus Gefäßerkrankungen Häufig: arterielle Hypertonie Gelegentlich: thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie, Schlaganfall, tiefe Beinvenenthrombose, transitorisch ischämische Attacke - zum Teil lebensbedrohlich) Selten: Thrombophlebitis Erkrankungen des Immunsystems Es gibt Einzelfallberichte über (zum Teil schwere) Überempfindlichkeitsreaktionen. Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzinsuffizienz mit Dyspnoe, Palpitationen - zum Teil lebensbedrohlich Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen (Anstieg der Transaminasen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Es gibt Einzelfallberichte über vorübergehende Leuko- und Thrombozytose. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: irreguläre vaginale Blutungen Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Müdigkeit Selten: Spannungsgefühl in der Brust, Galaktorrhö Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Nervosität, Ängstlichkeit, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums In einem Fall wurde über die Induktion einer tödlichen Pneumonitis durch Medroxyprogesteronacetat nach vorangegangener Bestrahlung berichtet. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Nausea, Diarrhö, Obstipation Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Flüssigkeitsretention (und damit Gefahr der Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder arteriellen Hypertonie) In einem Einzelfall wurde nach hochdosierter Gabe von Medroxyprogesteronacetat eine Nebenniereninsuffizienz mit erniedrigten ACTH- und TSH-Werten beobachtet. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: leichter Haarausfall, aber auch verstärkter Haarwuchs, Akne Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelkrämpfe, Tremor Selten: Manie, Depression Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patientinnen, welche mit GestagenPräparaten (wie MPA HEXAL®) behandelt wurden, beobachtet: - Veränderungen der Regelblutung - Ausbleiben der Regelblutung - verdeckter Beginn der Wechseljahre - Veränderungen der Libido - Zystitis-ähnliche Symptome - juckender oder nichtjuckender Hautausschlag sowie Gelbsucht infolge Stauung der Gallenflüssigkeit (cholestatischer Ikterus) - erhöhte Serum-LDL-Werte, erniedrigte HDL-Werte 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: synthetisches Gestagen ATC-Code: L02AB02 Endokrine Erkrankungen Häufig: Cushing-Symptomatik, gesteigertes Schwitzen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Gewichtszunahme und gesteigerter Appetit 2 Der spezifische Wirkmechanismus von Medroxyprogesteronacetat bei der Behandlung oben genannter hormonabhängiger Tumoren ist nicht bekannt. Zum therapeutischen Effekt wirken vermutlich mehrere Mechanismen zusammen: Medroxyprogesteronacetat bindet an den Progesteronrezeptor und bewirkt durch Blockade der DNS im Zellkern eine Reduktion der Proteinsynthese unter anderem eine Verminderung der Bildung von Estrogenrezeptoren. Durch den verminderten Rezeptorgehalt im Karzinomgewebe wird der wachstumsfördernde Effekt der Estrogene mangels Angriffspunkt herabgesetzt. Medroxyprogesteronacetat reduziert die FSH- und die LH-Sekretion der Hypophyse und hemmt auch hierdurch die Estrogenproduktion. Die Nebennierenrindenandrogene sind wichtige Vorläufer der Estrogenbiosynthese in der Postmenopause. Medroxyprogesteronacetat reduziert die ACTH-Sekretion in der Hypophyse und senkt dadurch Kortisol- und Androgenspiegel. Außerdem kann Medroxyprogesteronacetat aber auch direkt die Hormonsynthese in der Nebennierenrinde hemmen. Durch weitere Faktoren setzt Medroxyprogesteronacetat die Estrogenkonzentration herab: - Medroxyprogesteronacetat erhöht die Aktivität des Enzyms 17-ß-Steroid-Dehydrogenase, das zirkulierendes Estradiol in das wesentlich weniger wirksame Estron umwandelt. - Medroxyprogesteronacetat fördert in der Leber die Bildung der 5-Alpha-Reduktase, die zirkulierendes Androgen abbaut. Dadurch wird die periphere Umwandlung von Androgen in Estrogen vermindert. - Medroxyprogesteronacetat wirkt in hoher Dosierung direkt zytotoxisch auf die Tumorzelle durch eine Störung der DNSund RNS-Synthese sowie eine Blockade des E2-Rezeptors im Tumorgewebe. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Medroxyprogesteronacetat wird nach oraler Gabe rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei Verabreichung von 1.000 mg Medroxyprogesteronacetat kommt es nach 30 Minuten zu einem raschen Plasmaspiegelanstieg. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 - 4 Stunden erreicht. Bei Absetzen der Therapie fällt der Medroxyprogesteronacetat-Blutspiegel in ca. 2 - 5 Tagen wieder ab. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen ca. 30 und 60 Stunden. Nach intramuskulärer Injektion wird Medroxyprogesteronacetat langsam freigesetzt. Von Injektion zu Injektion erhöht sich die resorbierte Menge, was zu einem langsamen Anstieg der Plasmaspiegel führt. Die Kumulation unter intramuskulärer Applikation ist somit wesentlich ausgeprägter als bei der oralen Therapie. Die Eliminationshalbwertszeit ist gegenüber der peroralen Gabe deutlich verlängert (4 - 6 Wochen), demzufolge sind nach Absetzen der intramuskulären Therapie hohe Medroxyprogesteronacetat-Spiegel noch Wochen nach Beendigung der Behandlung zu beobachten. Dies FI_MPA_641548.qxp 19.12.2008 11:19 Seite 3 FACHINFORMATION (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC) MPA HEXAL® HEXAL AG ist insbesondere bei einer eventuell notwendig werdenden Therapieumstellung zu berücksichtigen. Medroxyprogesteronacetat wird zu etwa 93 - 95 % an Plasmaproteine gebunden. Medroxyprogesteronacetat wurde beim Menschen unter anderem in der Leber, im Dünndarm, im Kolon, im Fettgewebe, in den Nieren, im Ovar, im Myometrium und in den Erythrozyten nachgewiesen. Medroxyprogesteronacetat tritt in die Muttermilch über. Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber hydroxyliert und sowohl renal (20 - 50 %) in konjugierter Form, als auch fäkal (5 - 10 %) ausgeschieden. Im therapeutischen Bereich liegen offenbar Blutspiegel von ca. 100 - 200 ng Medroxyprogesteronacetat pro ml. Diese werden im Allgemeinen bei täglicher intramuskulärer Applikation von 500 - 1.000 mg Medroxyprogesteronacetat in 3 - 4 Wochen erreicht und anschließend mit einer wöchentlichen intramuskulären Injektion aufrecht erhalten. Bei oraler Gabe (Tabletten) werden im Allgemeinen Blutspiegel von ca. 100 - 200 ng Medroxyprogesteronacetat pro ml durch tägliche Gaben von 1.000 mg Medroxyprogesteronacetat erreicht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Die akute Toxizität von MPA HEXAL® nach oraler Aufnahme ist gering, die LD50 beträgt bei Ratten mehr als 10 g/kg. Nach parenteraler Gabe ist, abhängig vom Applikationsweg, mit einer höheren akuten Toxizität zu rechnen. Nach intravenöser Gabe an Mäuse wurde die niedrigste LD50 von 376 mg/kg ermittelt. Chronische Toxizität In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe hoher MPA HEXAL®-Dosen an Ratten, Hunde und Affen wurden ähnliche Effekte wie nach anderen Gestagenen beschrieben, vor allem atrophische Veränderungen der Gonaden und Veränderungen der hormonellen Regulation. Bei Affen und Hunden wurden Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Insulin und Wachstumshormon sowie Verminderung von Kortisol, Estradiol und Schilddrüsenhormon gefunden. Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial Ausführliche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat ergaben keine Anhaltspunkte für eine mutagene Wirkung. Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten erbrachten keine Hinweise auf einen tumorerzeugenden Effekt. In Untersuchungen an Hunden wurde eine vermehrte Häufigkeit von Mammatumoren nach Medroxyprogesteronacetat beobachtet. Da auch Effekte auf den Uterus (Metritis, Endometriumhyperplasie) ausgeprägt waren und das natürliche Gestagen Progesteron ebenfalls die Häufigkeit von Mammatumoren vermehrte, wurde auf eine Spezies-spezifisch erhöhte Sensitivität bei Hunden geschlossen. In 10-Jahres-Studien an Affen wurde eine erhöhte Rate nodulärer Hyperplasien der Brustdrüse gefunden. MPA 500 mg HEXAL® 7955.02.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 01.12.1986 / 31.03.2004 10. STAND DER INFORMATION Dezember 2008 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Reproduktionstoxizität Medroxyprogesteronacetat hatte bei Kaninchen embryoletale Wirkungen und verursachte bei subletalen Dosen Gaumenspalten. Bei Primaten und auch beim Menschen sind Vermännlichung bzw. Verweiblichung von Feten beschrieben worden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Maisstärke Povidon K 25 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Weiße/opake Blisterpackung (PVC/Aluminium) Originalpackungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMERN MPA 250 mg HEXAL® 7955.01.00 3
