Wundantiseptik - Evidenz, Indikationen, Wirkstoffauswahl und
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Wundantiseptik - Evidenz, Indikationen, Wirkstoffauswahl und Perspektiven Axel Kramer Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Universitätsmedizin Greifswald Evidenz der Wundantiseptik Eine infizierte oder kritisch kolonisierte Wunde muss als Voraussetzung zur Heilung saniert werden. Obwohl die Wundbehandlung eine Herausforderung seit der Menschwerdung ist, fehlt bis heute ausreichende Evidenz für ein allgemein akzeptiertes Behandlungskonzept auf naturwissenschaftlicher Grundlage. das durch ausreichende RCTs und Metaanalysen verifiziert ist. In Hinblick auf die Eignung der verfügbaren Antiseptika liegen nur wenige vergleichende Untersuchungen vor. Deshalb müssen als Kriterium zur Auswahl des für die Wunde geeigneten Antiseptikums die zur Verfügung stehenden Befunde von der in vitro Testung bis zur vereinzelt existierenden RCTStudie einschließlich limitierter Metaanalysen zu einer plausiblen Synopse zusammengeführt werden. Kramer A, et al. Wound antiseptics today – an overview. In: Willy C (ed) Antiseptics in surgery – update 2013. Lindqvist, Berlin 2013;85–111 Behandlungsprinzip traumatischer und chronischer Wunden Chirurgische Wundversorgung, d.h. Entfernung von Verunreinigungen bzw. Schadstoffen, ggf. in Verbindung mit chirurgischem Débridement abgestorbenen bzw. zerstörten Gewebes bei chronischen Wunden Behandlung der zugrunde liegenden Begleitkrankheit; deshalb ist die Ätiopathogenese der Wunde abzuklären, um die Wundheilung beeinträchtigende lokale und systemische Faktoren zu eliminieren Wundbehandlung selbst soll der Wundheilungsphase angepasst erfolgen, ist insbesondere für die Auswahl der Wundauflage entscheidend Die Wundauflage unterstützt den Schutz der Wunde vor Kontamination durch die körpereigene Flora (endogen) oder von außen (exogen) wegen der Möglichkeit der exogenen Infektion jeder Wechsel von Wundauflagen mit aseptischer Sorgfalt Nur bei Infektionsgefährdung Antiseptik! Hinz P, Boenigk I, Ekkernkamp A, Wolf A, Kramer A. Prinzipien der chirurgischen Wundbehandlung. Gynäkol Prax 2011;35(4):711 Zielsetzung der Wundantiseptik Therapeutische Indikationen 1. Klinisch manifeste Wundinfektion einschließlich sog. kritischer Kolonisation bei chronischen Wunden sowie Dekolonisation bei Kolonisation mit multiresistenten Erregern (speziell MRSA) Prophylaktische Indikationen 1. Verhinderung der Infektion akuter traumatischer Wunden (z.B. Biss-, Stichwunde)- Wounds at Risk Score 2. Verhinderung postoperativer Wundinfektionen einschließlich chirurgisch versorgter Verletzungen (sog. Surgical Site Infections, SSI) Abschätzung des Infektionsrisikos zur Indikationsstellung der prophylaktischen Antiseptik Obwohl jede Wunde kontaminiert sein kann (ist), entwickelt nicht jede kontaminierte Wunde eine Infektion. Entscheidungshilfe für den Einsatz von Antiseptika gibt der Wounds at Risk Score. Nach Addition unterschiedlich gewichteter Gefährdungsursachen ist ab 3 Punkten die Antiseptik indiziert. Konsensus von Experten aus D, UK, AU, I: Dissemond J, Assadian O, Gerber V, Kingsley A, Kramer A, Leaper DJ, Mosti G, Piatkowski de Grzymala A, Riepe G, Risse A, Romanelli M, Strohal R, Traber J, Vasel-Biergans A, Wild T, Eberlein T. Classification of wounds at risk and their antimicrobial treatment with polihexanide: a practice-oriented expert recommendation. Skin Pharmacol Physiol 2011; 24(5) 245-55. Wound at risk Score Risiko je Risiko Immunsuppressive Erkrankung (z.B. D. mellitus) Medikamentöse Immunsuppression Solider Tumor Hämatologische Erkrankung Postop. Wundheilungsstörung mit Sekundärheilung Durch Lokalisation besonders erregerbelastete Wunde (z.B. Perineum, Genitale) Problematische Umfeldhygiene (z.B. Messie) Lebensalter > 80 bzw. < 1 Jahr Wunddauer > 1 Jahr Wundgröße > 10 cm2 Chronische Wunden aller Kausalitäten > 1,5 cm tief Stationärer Aufenthalt des Patienten > 3 Wochen 1 Punkt Schwerer erworbener Immundefekt (z.B. AIDS) Stich- und Schusswunde 1,5 - 3,5 cm tief 2 Punkte Wound at risk Score Risiko Akzidentelle Kontamination mit Infektionsgefährdung Ausgedehntes verschmutztes Trauma Verbrennung > 15% Körperoberfläche Wunde mit direkter Verbindung zu Organen oder Funktionsstrukturen (z.B. Gelenke) bzw. die körperfremdes Material enthalten Schwerste angeborene Immundefekte (z.B. Agammaglobulinämie) Penetrierende Bisswunde Stich- und Schusswunde > 3,5 cm tief je Risiko 3 Punkte Prävention von SSI durch antiseptische Wundspülung bei ausgedehntem verschmutztem Trauma Landwirtschaftliche schwere verschmutzte Weichteilverletzungen Retrospektive offen kontr. monozentr. randomisierte Kohortenstudie standardisierte Dokumentation für jeden Patienten - Ursache und Charakteristik der Verletzung - Intervall zwischen Verletzung und chir. Intervention - Ausschlusskriterium: vorherige systemische oder lokale Antibiotikaanwendung - vergleichbare Gruppenmerkmale nach chir. Versorgung vor Wundverschluss 3 min Spülung mit - 0.04 % Polihexanid 1 % PVP-Iod H2O2 4 % oder Ringer (Placebo) SSI-Rate gesamt Spüllösung n SSI-Rate % Wasserstoffperoxid 4% Ringer 643 11,7 645 5,9 PVP-Iod 1% 2.552 4,8 Polihexanid 0.04% 3.192 1,5 Roth B, Assadian O, Wurmitzer F, Kramer A. Surgical site infections after primary antiseptic cleansing of dirty-contaminated wounds by polihexanide, PVP iodine resp. hydrogen peroxide. GMS Krankenhaushyg Interdiszip 2007; 2(2):Doc58 (20071228) SSI- A1 (oberflächlich) und SSI-A2 (Faszie + Muskel) Wundtyp Signifikanz (p-Werte) Lavasept/ Betadine Lavasept/ Ringer Lavasept/ Wasserstoffperoxid Riss-QuetschWunde A1-SSI A2-SSI 0.056 0.002 0.631 <0.001 0.003 <0.001 Schnittwunde A1-SSI A2-SSI 0.002 <0.001 0.003 0.001 <0.001 <0.001 Roth et al. in Vorb. Intraoperative antiseptische Spülung vor Wundverschluss zur Prävention von SSI Metanalyse (41 RCTs, n = 9000) Durch intraoperative Wundspülung signifikante Reduktion der SSI-Rate, in Subgruppenanalyse stärkster Effekt bei kolorektaler Chirurgie Antibiotische Lösungen waren PVP-Iod und NaCl überlegen, wegen Resistenzentwicklung scheiden Antibiotika aus; Vermeidung oberflächenaktiver Wirkstoffe wegen Retention im Gewebe bzw. kontraindiziert bei fehlender Abflussmöglichkeit Mueller TC, et al. Intra-operative wound irrigation to reduce surgical site infections after abdominal surgery: a systematic review and metaanalysis. Langenbecks Arch Surg 2015; 400:167-81. Dekolonisation von Wunden mit MRSA Erfolgreich mit Octenidin, PHMB und Hypochlorit keine Rangfolge möglich, da direkte Vergleichsstudie nicht vorliegt Kriterien zur Wirkstoffauswahl risk benefit Balance Schädigung durch Infektion Toxizität des Antiseptikums Anforderungen an die Wirksamkeit Für akute Wunden mikrobiozide Wirkung und breites Wirkungsspektrum (ggf. virozid + sporozig) Für chron. Wunden ebenfalls mikrobiozide Wirkung, wobei im allgemeinen Wirkungsspektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien ausreicht Fehlendes Risiko der Resistenzentwicklung, insbesondere keine Kreuzresistenz zu Antibiotika Anforderungen an die Wirksamkeit im Suspensionstest Testorganismen: Belastung: S. aureus MEM + FBS 10% (= Wundflüssigkeit) P. aeruginosa 30% defibriniertes Schafblut E. faecium C. albicans Anforderung [ ohne Belastung: 5 lg in Einwirkungszeit ] mit Belastung: 3 lg in Einwirkungszeit Pitten FA, Werner HP, Kramer A. A standardized test to assess the impact of different organic challenges on the antimicrobial activity of antiseptics. J Hosp Inf 2003; 55: 108-115 Suspensionstest ohne Belastung 100000 Octenidine PVP-Iodine Polihexanide Chlorhexidine Triclosan Concentration [mg/L] 10000 1000 100 10 1 0,1 1 10 100 1000 10000 Contact tim e [m in] Koburger T, et al. Standardized comparison of antiseptic efficacy of triclosan, PVP iodine, octenidine, polyhexanide and chlorhexidine digluconate. JAC 2010; 65: 1712–9. Suspensionstest mit Belastung (MEM + 10 % FBS) 1.000.000 Concentration [mg/L] 100.000 10.000 1.000 Octenidine PVP-Iodine Polyhexanide Chlorhexidine Triclosan 100 10 0,1 1 10 Contact time [min] Kramer et al. unveröff. 100 Anforderungen an die Wirksamkeit auf Prüfkörpern Angetrocknete Bakteriensuspension auf Metallprüfkörper, Überschichtung mit Gel 3 log bei Belastung innerhalb der Einwirkungszeit Ebert M, et al. Skin Pharmacol Physiol 2011; 24(6):337-41 Schedler K, et al. Proposed phase 2/ step 2 in-vitro test on basis of EN 14561 for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine, Chlorhexidine digluconate, Polihexanide and Octenidine dihydrochloride. JAC, in review Einwirkungszeit für RF > 3 log Wirkstoff Belastung PVP-Iod Lösung 10% MEM +FBS (10%) Octenidin-Gel 0,1% MEM +FBS (10%) Blut (30%) 3h 10 h Octenidin-Gel 0,05% MEM +FBS (10%) 5 min 30 min Blut (30%) S. aureus P. aeruginosa 5 min 5 min 30 min 30 min 5 min 30 min Blut (30%) 3h 10 h PHMB-Gel 0,04% MEM +FBS (10%) 3h 30 min Blut (30%) 3h 3h PHMB-Gel 0,02% MEM +FBS (10%) 3h 3h Schedler K, et al. Proposed phase 2/ step 2 in-vitro test on basis of EN 14561 for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine, Chlorhexidine digluconate, Polihexanide and Octenidine dihydrochloride. JAC, in rev. Anforderungen an die Verträglichkeit Wundverträglichkeit wie Ringerlösung, NaCl oder Hydrogel, im Idealfall Wundheilungsförderung Kein zytotoxisches Risiko für andere exponierte Strukturen (Knorpel, ZNS, Peritoneum) Fehlende Sensibilisierungspotenz und fehlendes Anaphylaxierisiko Fehlendes Risiko von Langzeitnebenwirkungen (Mutagenität, Carcinogenität, Teratogenität) Chirurgischer Aphorismus Gib nichts in die chronische Wunde was Du nicht ins Auge geben kannst. Trifft zu für: Polihexanid 0,04 % (2004 Einführung zur präop. Augenantiseptik) Hansmann F, Kramer A, Ohgke H, Strobel H, Geerling G (2004) Polyhexamethylbiguanid (PHMB) as preoperative antiseptic for cataract surgery . Ophthalmol 101: 377-383. Hansmann F; Kramer A; Ohgke H; Strobel H; Muller M; Geerling G (2005) Lavasept as an alternative to PVP-iodine as a preoperative antiseptic in ophthalmic surgery. Randomized, controlled, prospective double-blind trial. Ophthalmol 2005, 102(11):1043-6, 1048-1050. Octenidin < 0,05 % (Schweineauge) - Octenilin PVP-Iod 5 % NaOCl/HOCl je 0,004% Trifft nicht zu für: Silbersulfadiazin Chlorhexidin Biokompatibilitätsindex (BI) als orientierendes Kriterium zur Wirkstoffauswahl für chronische Wunden Quotient aus IC50/Zellkultur und Reduktionsfaktor für mikrobiozide Wirkung > lg 3 Wirkstoff BI [30 min] L929/ E. coli L929/ S. aureus Octenidin 1.73 2.11 Polihexanid 1.51 1.36 PVP-I (bezogen auf I2) 0.9 1.0 Chlorhexidindigluconat 0.68 0.68 Triclosan 0.23 0.46 Ag-Protein (bezogen auf Ag) 0.22 0.11 nicht kalkulierbar nicht kalkulierbar Ag(I)-Sulfadiazin,AgNO3 Müller G, Kramer A. J Antimicr Chemother 2008; 61(5) Selektive antiseptische Wirkung Abtötung von Bakterien + Überleben humaner Zellen in Co-Kultur Nur nachgewiesen für PHMB und Hypochlorit NaOCl: Anteil überlebender Fibroblasten nach 24 h bei 0,005 % 97±6 %, aber keine überlebenden Bakterien Crabtree T, et al. Surgical Antisepsis. In: Block SS, ed. Disinfection, Sterilization, and Preservation. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2001:919-34 Dagegen bei 0,3% H2O2 kein Fibroblastenwachstum, bei 0,03 % 41±7 überlebende Fibroblasten, aber bei beiden Konzentrationen überlebten alle Bakterien Wilson JR, et al. Adv Skin Wound Care. 2005;18(7):37-8 23 Zweite Prämisse Wende keine Wirkstoffe auf Wunden an, die in Quantitäten resorbiert werden, die mit dem Risiko von Nebenwirkungen verbunden sein können Trifft zu für: PVP-Iod Silberverbindungen bzw. die zu kritischen Verbindungen gegiftet werden können Trifft zu für: Chlorhexidin (p-Chloranilin) Struktur des Chlorhexidinmoleküls NH2 N N HN H N N N NH2 p-Chloranilin NH2 NH2 Cl p-Chloranilin Cl 1,1'-Hexamethylen bis(5-(p-chlorophenyl)biguanid Wirkstoffauswahl für akute bzw. chronische Wunden Bei akuten Wunden steht die rasch einsetzende hohe Wirksamkeit im Vordergrund, u.U. in Verbindung mit erforderlicher Tiefenwirkung (Kriegsverletzungen) Für chronische Wunden steht unter der Voraussetzung ausreichender antiseptischer Wirksamkeit die Wundverträglichkeit im Idealfall mit gleichzeitiger Förderung der Wundheilung im Vordergrund. Derzeit im Fokus stehende antiseptische Wirkstoffe Substitution von Chlorhexidin durch Octenidin Polihexanid Durch Lösung des Stabilitätsproblems als neue Option verfügbar Hypochlorit Renaissance? Essigsäure Für spezielle Indikationen unentbehrlich PVP-Iod Stellenwert umstritten: Silber freisetzende Verbindungen Entbehrlich: Chlorhexidin, Chinolinole, Nitrofural Obsolet: Lokale Applikation von Antibiotika, Farbstoffen, quecksilberorganischen Verbindungen, H2O2 Merkmale ausgewählter antiseptischer Wirkstoffe Wirkstoff Wirkung Tiefen- Wundhei- Knorpel Resistenz- Sensibi- Syste- (Suspen- wirkung* lung verträg- entwick- lisie- lich lung rung sionstest) Polihexanid langsam 1 Förderung <0,005% Octenidin rasch 1 wie Ringer nein PVP-Iod langsam 3 z.T. ja nein mische Risiken nein nein ja ja nein nein Hemmung NaOCl/HOCl rasch 2 Förderung ? Silberionen sehr 3 starke ? ja nein ja ? nein nein nein ? ja ja Verdacht langsam Essigsäure Chlorhexidin ? langsam Hemmung 2 Förderung 1 keine Hemmung *1 = oberflächlich 2 = gewisse Eindringtiefe (Umsetzung) 3 = über 2 hinaus (Hypothese bedarf der exp. Bestätigung) Merkmale von Octenidin Merkmale BI > 1 Wirksam innerhalb 10 h inklusive Biofilme (P. aeruginosa) Remanenz + postantisept. Effekt** Nicht zytotoxisch (wie Ringer)*** Kein Eiweiß- und Blutfehler Keine Resistenzentwicklung Keine Resorption Keine allergischen, tox. + ökotox. Risiken Stimulation von Phagocytose und PDGF Kontraindikationen Kein Einbringen unter Druck in Haut + Stichverletzungen Knorpeltoxisch Peritonealspülung ZNS-Strukturen (da Risiko nicht untersucht, aber für Chlorhexidin bekannt) * Schedler et al. JAC in rev. ** Müller G, et al. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: 1–8. ***Eisenbeiß W, et al. Int J Burns Trauma 2012; 2(2). Hübner NO, et al. Octenidine dihydrochloride, a modern antiseptic for skin, mucous membranes and wounds. Skin Pharmacol 2010;23:244–58. Wundart Zusammenfassung klinischer Studien mit Octenidin Vergleich Ergebnis Studiendesign Stichpro be Jahr Neoplast. Ulcus Octenisept getränkte Eradikation von S. aureus, S. epidermidis und P. mirabilis, Gaze; Ausgangszustand Reduktion von Nekrosen, Exsudat, Erythem und Ödem, je 1x vs. nach 3 Wochen Persistenz von E. coli bzw. P. aeruginosa, 2x E. faecalis prosp. 16 2008 Muskuloskelettale Infektionen Oct Spüldrainage + getränkte Gaze Beobachtung 8 2010 Brandwunden Grad II Zuerst gesamte Bei Oct sign. Schmerzreduktion, tendentiell bessere Wundfläche Octenisept, Wundheilung, durch die primäre Antiseptik mit Octenisept ist danach Oct-Gel vs. positive Überlagerung bei Flammazine anzunehmen Flammazine am selben Pat. auf korrespond. Arealen prosp. rand. 30/30 2011 Spalthautentnahmebett Oct-Hydrogel vs. Hydrogel Sign. Reduktion der Wundkolonisation, identische Heilungsdauer 31/30 2012 Neoplast. Ulcus Octenidine getränkte Wundauflage; Ausgangszustand vs. nach 3 Wochen Sign. Heilungsfortschritt und sign. Eradikation kritischer Grampos. Und Gram-neg. Pathogene, keine Nebenwirkungen prosp. doppelblind RCT prosp. 30 2013 Chron. U. venosus W vs. W mit Oct vs. Oct-Wundgel, kein sign. Unterschied der Ausgangsinfektionsraten Beide Oct Gruppen Wundheilung und Heilungsdauer sign. verkürzt, geringste Kosten bei Wundgel prosp. vergl. open-label 17/17/ 15 2014 Spalthauttransplantation Hochrisikopatient NPWT Oct vs. PVP-I Bei Oct komplikationslose Heilung, bei PVP-I Nekrose, nach erneuter Transplantation und Wechsel zu Oct komplikationslose Heilung 2 Chron. U. venosus Wundauflage (W) mit Oct. sign raschere Heilung + Schmerzlinderung, Oct bzw. Silber mikrobielle Eradikation nach 28 und 50 d (p 0,08 bzw. 0,1) Nach 5-24 d Eradikation aller Pathogene, keine Nebenwirkungen RCT 2015 40/40 2015 Indikationen für Octenidin Kombination von 0,1 % Octenidin mit Phenoxyethanol (Lösung) geeignet für akute kontaminierte traumatische einschließlich mit MRSA kolonisierte Wunden (bisher keine diesbezügliche Studie) Behandlung chronischer Wunden, hierfür ist die Gelform mit 0,05 % Oct zu bevorzugen Merkmale von Polihexanid Merkmale BI > 1, wirksam innerhalb 3 h incl. Biofilme + Fibrinplaques Remanenz + postantisept. Effekt Keine Resistenzentwicklung Kein Eiweiß- und Blutfehler Knorpelverträglich (≤ 0,005%) Keine allergischen + toxischen Risiken, keine Resorption Hemmung der Bildung reaktiver NO- und O-Radikale Förderung der Wundheilung Kontraindikationen Kein Einbringen unter Druck in Stichverletzungen Peritonealspülung iv. Applikation Allergie Anwendung auf hyalinem Knorpel > 0,005% ZNS-Strukturen (da Risiko nicht untersucht, aber für Chlorhexidin bekannt) Hübner NO, Kramer A. Skin Pharmacol Physiol 2010;23(suppl 1):17–27. Karzinogenität von Polihexanid Widersprüchliche Interpretationen - Nach EPA (2003) kein Anhalt. 2013 gefahrstoffrechtliche Einstufung des Rohstoffs Polihexanid im Rahmen der Europäischen Chemikaliengesetzgebung in Kategorie 2 „kann vermutlich Krebs erzeugen". Produkte, die > 1% Polihexanid enthalten, müssen danach als Karzinogen Klasse 2 gelabelt werden. Die Europäische Chemikalienagentur (ECHA) kam auf Basis von zwei Nagetierstudien (Horner 1996, Milburn 1996) zu dem Schluss, dass nicht jegliches Gesundheitsrisiko für den Menschen mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden könnte. Die Datenbasis entspricht nicht aktuellen Anforderungen zum Studiendesign. Zusätzlich traten negative Effekte nur bei hoher Dosierung auf (0,4 %), die wahrscheinlich auch die maximale tolerierbare Dosis überschreitet. Die US Behörde EPA (2004, 2005) und die austral. Behörde OCSEH (2011) interpretieren dieselben tierexp. Daten so, dass sie kein relevantes Gesundheitsrisiko für den Menschen erkennen lassen. Arzneimittel, Medizinprodukte oder Kosmetika enthalten PHMB in der Regel 0.02 - 0.5%. Eine Gesundheitsgefährdung kann bei kurzfristiger antiseptischer Anwendung von Polihexanid ausgeschlossen werden. - Kramer A, Assadian O. Kommentar zum Beitrag „Polihexanid – Rechtsaspekte einer Risikoeinschätzung“. Rechtsdepesche 2015; 12 (4): 200-3. Neue Studie von 2014 Karzinogenität ist umstritten, weil keine Genotoxizität nachgewiesen - damit bleibt nur die Erklärung einer epigenetischen nicht genotoxischen Veränderung der DNA. Im Ergebnis der Überprüfung dieser Hypothese wurde weder oxidativer Stress induziert, noch waren Hydroxylierung oder Hypermethylierung der DNA oder eine signifikante Produktion mitogener Cytokine und des Transkriptionsfaktors NF-κB nachweisbar. Auch der Status der GAP-Junctions (GJIC) wurde nicht beeinflusst. Damit waren keine epigenetischen Einflüsse nachweisbar und die Einschätzungen der EPA (2003, 2004, 2005) und der australischen Behörde OCSEH (2011) werden untermauert. Creppy EE, et al. Study of epigenetic properties of poly(hexamethylene biguanide) hydrochloride (PHMB). Int J Environ Res Publ Health 2014, 11: 8069-92. Zusammenfassung klinischer Studien mit PHMB Wundart Vergleich Ergebnis Studiendesign Stichprobenumfang 21/21 Jahr Infiz. Wunde W vs. W+PHBM PHMB: Beherrschung der Wundkolonisation im Vergleich zur Kontrolle RCT Akute kont. Wunden Getränkte Gaze PHMB vs. Ringer Raschere Bakterienelimination Doppelblind RCT 50/50 2006 Brandwunde PVP-I, 1% Silbernitrat vs. 0,04% PHMB PHMB: beste Reepithelisierung + Geruchsred., tiefe Nekrosen und Fibrinauflagerungen bei PVP-I und Silbernitrat Je an gleicher Wunde 4 2007 Postoperativ (nach Naht) Chron. Wunden W vs. W+PHBM PHMB: sign. Senkung SSI , speziell MRSA Infektionen Kohorten 9372/10202 2008 NaCl vs. 0,1% PHMB-Gel PHMB: nach 2 Wochen sign. raschere Bakterienelim., schnellere Wundheilung, geringerer Schmerz + Exsudat, verstärkte Granul. Rand. nicht verblindet 64/78 2008 Beinulzera NaCl vs. PHMB-Lösung PHMB: sign. raschere Bakterienelimination Prosp. kontr. 20/20 2010 US- und Fußulzera Brandwunde W vs. W+PHBM PMB: sign. Reduktion der Bakterienlast und Schmerz, tend. raschere Wundheilung PHMB: Sign. Schmerzreduktion + seltenerer Wechsel Doppelblind RCT RCT 22/23 2011 30/30 2011 Donorseite Meshgraft Chlorhexidin-W vs. PHMB-W PHMB: sign. raschere Reepithelisierung + sign. geringerer Schmerz RCT 21/21 2011 chron. Wunde PHMB vs. Ag-Wundauflage (W) PHMB: Sign. raschere Schmerzlinderung und Erregerelimination Prosp. RCT 21/18 2012 Eintritt Fixateur externe Herzchir. nach Naht W vs. W+PHBM PHMB: sign. Senkung SSI RCT 18/22 2012 W vs. W+PHBM PHMB: sign. Senkung SSI Kohortenstudie 692/707 2013 sc. Bauchdekkeninfektion NPMT mit 0,04% PHMB getränkte Gaze vs. NPWT Verkürzte Behandlungsdauer prosp. FallKontrollStudie 16 2014 W vs. W+PHBM 2004 Indikationen für Polihexanid Geeignet zur Prävention von SSI, z.B. Spülung traumatischer kontaminierter Verletzungen (0,04 %), Wundauflage nach Herz-OP Wirkstoff der ersten Wahl für infizierte chronische Wunden und Verbrennungswunden (0,02%) sowie in antiseptischen Wundauflagen Merkmale von NaOCl/HOCl Merkmale Hohe Sofortwirkung Keine Remanenz Nicht zytotoxisch Keine systemischen Risiken Physiologischer Wirkungsmechanismus (Wirkprinzip der Phagozyten via MPO, EPO, SDM) selektive antiseptische Wirkung Rasche Entgiftung Antiinflammatorische Wirkung Kontraindikationen Nicht bekannt Zusammenfassung klinischer Studien mit NaOCl/HOCl Wundart Vergleich Ergebnis Studiendesign Stichprobe Jahr sc. SSI Hypo-Cl vs. PVP-I Hypo-Cl: sign. verkürzte Heilungsdauer, geringerer Schmerz Retrospektiv 46/42 2001 Diab. Fußulcera Hypo-Cl vs. PVP-I Hypo-Cl: verkürzte Heilungsdauer RCT 110/108 2005 Brandwunde Hypo-Cl vs. vs. Ag Hypo-Cl: Reduktion Antibiotikaeinsatz um 11%, Verkürzung Hospitalisierung um 50% Retrospektiv 64/64 2005 Diab. Wunden Hypo-Cl vs. NaCl (getränkte Gaze) Hypo-Cl: sign. Verkürzung Hospitalis.+ Wundheilung + sign. Verbesserung der Wundkategorie verblind. RCT 50/50 2007 Diab. Fuß Hypo-Cl vs. PVP-I Hypo-Cl: sign. Reduktion von Geruch + Cellulitis, sign. Förd. von Granulation, sign. geringere Gewebetox. (Erythem) verblind. RCT 21/16 2007 Chron. Wunden Hypo-Cl vs. PVP-I Hypo-Cl: sign. Red. Wundgröße + mikrob. Kolonisation, besser toleriert RCT 15/15 2009 Diab. Fuß Hypo-Cl vs. PVP-I RCT 20/20 2010 Diab. Fuß, chron. U. cruris, Brandwunden Hypo-Cl vs. PVP-I RCT 100/100 2011 Chron. diab. Wunden, Fasciitis, Gangrän, Ulcera, SSI Explorative Laparotomie/ Peritonitis Hypo-Cl vs. PVP-I Hypo-Cl: sign. raschere Heilung + Beherrschung Infektion, sign. mehr Interventionen bei PVP-I Hypo-Cl: frühere Granulation, raschere Epithelisation und Reduktion von Wundgröße und umgebendem Ödem/ Erythem, bessere kosmetische Ergebnisse bei Brandwunden; bei PVP-I leichte Irritation und Schmerzauslösung, bes. bei Verbrennungen Hypo-Cl: sign. Reduktion Wundgröße, weniger persistierende Infektionen durch P. aeruginosa, S. aureus und Klebsiella spp. RCT 50/50 2011 Hypo-Cl: sign. Reduktion von Fieber und SSI RCT 50/50 2013 Hypo-Cl vs. NaCl Indikationen für NaOCl/HOCl Einmalige intensive antiseptische Reinigung verschmutzter traumatischer Wunden Wiederholte antiseptische Reinigung chronischer Wunden bis zum Abschluss der Reinigungsphase aussichtsreich erscheint Kombination mit einer nicht antiseptisch, sondern hydrophob beschichteten Wundauflage, um die durch OCl- in Gang gesetzte physiologische Abwehr nicht nachträglich zu beeinträchtigen Anwendung bei Risiko der Exposition mit ZNSStrukturen Peritonealspülung bei septischer Peritonitis Fazit bisheriger klinischer Studien Merkmal NaOCl/HOCl Octenidin PHMB Antiseptisch effektiv + + + Verträglich + + + Wundheilungsförderung + Keine Hemmung + Peritonealspülung bei sept. Peritonitis + - - tendentiell sign. sign. sign. tendentiell histol. eindeutig Überlegen im Vergleich zu Ag+ PVP-Iod keine Studie Chlorhex. Präv. von SSI + keine Studie sign. + Merkmale von Iodophoren Merkmale Hohe Sofortwirkung, z.T. virozid, BI ~ 1 Knorpelverträglich Resorption in die Wunde Anwendungseinschränkungen/Nachteile Bei traumatischen verschmutzten Wunden als Spülung (1%) nicht wirksamer als Ringer Kein postantiseptischer Effekt Iodresorption! Kontraindikationen Hohe Sensibilisierungsrate (bis 20%) Fehlende Remanenz inkompatibel für Peritoneum PVP Wassergefährdungsklasse 2 Kramer A, et al. Iod und Iodophore. In: Kramer A, Assadian O (Hrsg) Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Antiseptik und Konservierung. Thieme: Stuttgart, New York, 2008, 737-43. Indikationen für PVP-Iod In Kombination mit Ethanol Mittel der ersten Wahl bei Stich-, Schnitt- (mit HBV-, HCV- bzw. HIV-Infektionsgefährdung) und Bissverletzungen nach Phase des induzierten Blutens Die benötigte virozide Wirkung und die intrazelluläre Wirkung überwiegen das Risiko der Schilddrüsengefährdung Kramer A, et al. Sektion Klinische Antiseptik der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene. GMS Krankenhaushyg Interdiszip 2010;5(2):Doc12. Entbehrlich für chron. Wunden Vermeulen H, et al. Benefit and harm of iodine in wound care: a systematic review. J Hosp Infect 2010;76(3):191-9. Merkmale von Silberverbindungen Merkmale BI << 1, d.h. nahezu kompletter Wirkungsverlust durch Eiweiß- und Blutbelastung Anwendungseinschränkungen/Nachteile Unsichere antiinfektive Wirkung (2 Cochrane, 1 RCT) Wundheilungsverzögerung ggf. Resorption Kein postantiseptischer Effekt Möglichkeit der Resistenzentwicklung in vitro und in vivo mutagen Tumorigen am Applikationsort Bioakkumulation + hohe aquat. Toxizität 1 Vermeulen H, van Hattem JM, Storm-Versloot MN, Ubbink DT. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 24(1): CD005486. 2 Storm-Versloot MN, Vos CG, Ubbink DT, Vermeulen H. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17; (3): CD006478. 3 Michaels JA, Campbell B, King B, et al. Br J Surg 2009; 96(10): 114756. Madentherapie/Indikationen Wirkungen Ingestion und Digestion von Bakterien + nekrotischem Material (3-4 d) antimikrobielle Wirkung (Peptide) Stimulation Fibroblastenproliferation (u. a. über Freisetzung von 20-Hydroxyecdysone) Keine Nebenwirkungen Chronische venöse und diabetische Ulcera sowie Dekubitalulcera im Senium Wenn keine ausreichende Anästhesie für das chirurgische Debridement durchführbar Andere medizinische Risiken den chirurgischen Eingriff verbieten oder Auf die mit dem chirurgischen Debridement verbundene Belastung z.B. beim multimorbiden Patienten verzichtet werden soll. Kramer A, et al. Aktuelle Erkenntnisse zu Indikationen und zur Auswahl von Mitteln bzw. Verfahren zur Wundantiseptik. In: Eikmann T, et al. (Hrsg) Hygiene in Krankenhaus und Praxis, Landsberg: Ecomed Medizin, 2007, 1-23 Medihoney Wirkung • Mikrobiozid + HSV (S. aureus + P. aeruginosa > 3 lg nach 1 h) • nicht invasives Debridement avitaler Wundanteile Ursachen: Osmolarität + Produktion von WPO in nicht zytotoxischer Konzentration durch Glucoseoxidase + nicht endgültig charakterisierte Komponenten Nebenwirkungen ggtl. unspezifische irritative Reaktion mit Schmerzen nach dem Auftragen, in 2 % lokale Unverträglichkeit im Sinne eines Kontaktekzems Kontraindikationen Allergie Indikation immunsupprimierte Kleinkinder mit chemotherapiebedingten Wundheilungsstörungen, bestrahlungsbedingte Mukositis Perspektiven Auslotung der Effektivität Essigsäure-basierter Antiseptika (0,25-1%) insbes. wegen der Wirksamkeit gegen P. aeruginosa Kombination von Unterdruck-Wundtherapie (Negative Pressure Wound Therapy =NPWT) mit antiseptischer Instillationsphase (NPTWi) Körperwarme Atmosphärenplasmen Essigsäure In vivo keine Hemmung der Wundheilung Drosou A, et al. Antiseptics on wounds: An area of controversy. Wounds 2003, 15(5):49-166. Effektiv gegen P. aeruginosa Nagoba BS, et al. Acetic acid treatment of pseudomonal wound infections -a review. J Infect Public Health 2013;6(6):410-5. 1%ige Essigsäure vs. Kochsalz (je n= 16); Endpunkt Elimination von P. aeruginosa, im Durchschnitt Elimination 7 d früher (p<0,001) Madhusudhan VL. Efficacy of 1% acetic acid in the treatment of chronic wounds infected with Pseudomonas aeruginosa: prospective randomised controlled clinical trial. Int Wound J 2015 NPWT + 1% Essigsäure (n=3; 2x/d für 3 Wochen): weniger Infektion, bessere Heilung, Verschiebung des stark alkal. pH zu schwach alk. oder neutral Jeong HS, et al. Negative pressure wound therapy of chronically infected wounds using 1% acetic acid irrigation. Arch Plast Surg 2015;42(1):59-67. Kombination von NPWT und Instillation von Antiseptika (NPWTi) Osteomyelitis Becken oder untere Extremität: NPWT mit Polihexanid war historischer Kontrolle sign. überlegen Timmers MS, et al. Negative pressure wound treatment with polyvinyl alcohol foam and polyhexanide antiseptic solution instillation in posttraumatic osteomyelitis. Wound Repair Regen 2009;17(2):278-86. Gluteales Ulcus Grad 4 (n =3), NPWT + Octenidin: komplette Heilung nach 4 Wochen Matiasek J, et al. The combined use of NPWT and instillation using an octenidine based wound rinsing solution: a case study. J Wound Care 2014;23(11):590, 592-6. Exp. infiz. Schweinewunde in vitro: nach 48 h sign. höhere Reduktion bei Komb. von NPWT und Silberwundauflage oder Instillation von Octenidin (3 min alle 4 h) im Vergleich zu NPWT Matiasek J, et al. Comparison of the effect of negative pressure wound therapy with different antiseptic dressings on Gr+ and Gr- bacteria in experimental in-vitro wounds. GMS 2015. Hypochlorit 0,125%: sign. Reduktion des bakteriellen Bioburden/g Gewebe im Vergleich zu NPWT Goss SG, et al. Negative pressure wound therapy with instillation (NPTWi) better reduces post-debridement bioburden in chronically infected lower extremity wounds than NPWT alone. Am Coll Clin Wound Spec 2012; 4(4): 74–80. NPWTi NPWTi: günstigere Ergebnisse als konv. NPTW bzgl. Wundschluss und Hosp.dauer; insbes. sinnvoll bei hohem Bioburden Kim PJ, et al. Negative-Pressure Wound Therapy with Instillation: International Consensus Guidelines. Plast Reconstr Surg 2013; 132(6): 1569–79. Wolvos T. The evolution of negative pressure wound therapy: negative pressure wound therapy with instillation. J Wound Care 2015. Huang C, et al. Effect of negative pressure wound therapy on wound healing. Curr Probl Surg 2014; 51(7): 301–31. NPWT komb. mit PHMB: sign. überlegen Kim PJ, et al. The impact of negative-pressure wound therapy with instillation compared with standard negative-pressure wound therapy: a retrospective, historical, cohort, controlled study. Plast Reconstr Surg 2014, 133: 709-16 NPWTi: Weitere kleinere Studien mit PHMB z.T. ohne Langzeit follow-up: ausnahmslos günstige Ergebnisse Kim PJ, et al. Negative pressure wound therapy with instillation: Review of evidence and recommendations. http://www.podiatrytoday.com/files/acelitysupp_wounds.pdf NPWTi: PHMB/Betain vs. Kochsalz: kein Unterschied Kim PJ, et al. Comparison of outcomes for normal saline and an antiseptic solution for negative-pressure wound therapy with instillation. Plast Reconstr Surg 2015;136(5):657e-64e. NPTW-dressing Konventionelle PHMB-getränkte Wundauflage vs. NPWT mit Auflage handelsüblicher PHMBimprägnierter Gaze (rand. Kohortenstudie): sign. besser in folgenden Merkmalen - Wundheilung, Behandlungsdauer, Erregerelimination Tuncel U, et al. Clinical evaluation of gauze-based negative pressure wound therapy in challenging wounds. Int Wound J 2013 : 10 : (2). 152-8. Plasma - der 4. Aggregatzustand Zwischen elektrisch geladenen HF-Elektroden erzeugte ionisierte Stoffgemische In Abhängigkeit vom Trägergas (z.B. Argon- oder HeliumAtmosphärendruckplasma, Ambient Air Plasma), der Energiezufuhr zur Plasmaerzeugung und der Art der Erzeugung wird das Plasma als sichtbarer flammenartiger Strahl aus einer Düse herausgetrieben, sog. Plasma-Jet, oder es entsteht in einem elektrischen Spannungsfeld zwischen dem Kopf des Geräts und der zu behandelnden Hautoberfläche, die als zweite Elektrode fungiert, sog. Dielectric Barrier Discharge (DBD) -Plasma Transportable Plasmaquellen Mit der Entwicklung einfach handhabbarer transportabler Geräte zur Erzeugung kalter Atmosphärendruckplasmen (cold oder non-thermal atmospheric pressure plasma; CP bzw. CAP) eröffnen sich - vergleichbar mit den mit der Einführung der Lasertechnik in die Medizin verbundenen Innovationen - vielfältige Möglichkeiten zur lokalen Anwendung in der Medizin Zusammensetzung kalter Plasmen (CP) Geladene Teilchen (Elektronen, Ionen) reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspecies (ROS und NOS) einschließlich Wasserstoffperoxid Angeregte Atome und Moleküle (z.B. Singulett-Sauerstoff) Freie Radikale (d.h. Atome oder Moleküle mit ungepaartem Elektron) Photonen und elektromagnetische Felder, wodurch auch sichtbare Strahlung, UV- bzw. VUV Strahlung emittiert werden kann Temperatur im Bereich von Körpertemperatur einstellbar. Biochemisch aktive Verbindungen entstehen während Plasmagenerierung, durch Interaktion mit Molekülen aus der Umgebungsluft und/oder mit dem Medium bzw. der Körperflüssigkeit bzw. dem Gewebe - bei Exposition mononukleärer Zellen des Bluts mit dem zuvor mit CP exponiertem Kulturmedium wurde der gleiche antiproliferative und zytotoxische Effekt ausgelöst wie bei direkt behandelten Zellsuspensionen. Was beeinflusst die Wundheilung? 1. Jeder Heilungsprozess verbraucht Energie - Zentrum chronischer Wunden ist hypoxisch und hypotherm, defizitäre Energiebereitstellung im Gewebe behindert Wundheilung Erhöhte Gewebetemperatur (> 38 °C) + erhöhter Sauerstoffpartialdruck (für aerobe Energiebereitstellung) + erhöhte Durchblutung (für Antransport energiereicher Substrate und Abtransport von Stoffwechselschlacken) fördern die Wundheilung 2. Geschädigte Zellen hemmen die Wundheilung 3. Kritische Kolonisation/Biofilm bzw. Infektion blockieren die Wundheilung - Mikrobiozide Wirkung von Antiseptika ist mit Zytotoxizität verbunden Endotoxinabsorption oder –bindung ist Adiuvans für die Wundheilung 4. Existenz induzierter Ströme sowie die den elektrischen Signalen zugrunde liegende Ionenverteilung sind von entscheidender Bedeutung für die Steuerung der Zellmigration und Zellteilung am Wundrand Targets der Wundbehandlung mit CP in vivo Antisepsis + Endotoxininaktivierung S. corneum Debridement: SG Apoptose + Peeling geschädigter Zellen S. spinosum Aktivierung der resorptiven Entzündung S. basale Inflammation + Stimulation der Wundheilung (Fibroblasten, Keratinocyten, Kapillaren) S. papillare Prüfbablauf bis zur erfolgreichen Wundbehandlung mit CP in vitro an Organen am Versuchstier am lebenden Organismus Antimikrobielle Wirkung Verträglichkeit Wundheilungsförderung Zellkultur Keratinozytenkultur Planktonisch, Biofilm 3-D-Zellkultur HETCAM (Verträglich., Inflamm.) Schweineauge, (Antiseptik, Verträgl.), Schweineohr (Verträgl., Penetrationsförderung) Meshgraft / Schwein Menschl.Haut (Verträglichkeit, Antiseptik), U. cruris, chron. Tierwunden (Heilung) Kramer A, et al. Suitability of tissue tolerable plasmas (TTP) for the management of chronic wounds. Clin Plasma Med 2013; 3(1): 11–8. Therapieergebnisse - unser 1. Patient (Schäferhund Harras) Behandlung einer seit 2005 bestehenden bis 2010 sowohl konservativ, chirurgisch als auch antiseptisch vergeblich behandelten chronischen Wunde mit kINPen09 Heilungsverlauf Wundstatus 01/26/2010. 6.5 Wochen nach Plasmatherapie Plasmabehandlung 11 Wochen nach Plasmatherapie Im Endstadium Einwanderung von Melanozyten Komplette Abheilung derselben Wunde im Jahr 2010 11 Wochen nach Plasmatherapie (2x/Woche für je 15 s) und anschließender Polihexanidapplikation (0,02%) Heilung einer diabetischen Katze innerhalb von 8 Wochen Behandlungsablauf bei Hund/Katze mit dem kINPen09 - Mechanische Reinigung der Wunde mit sterilen, feucht durchtränkten (isotonische Kochsalzlösung) Kompressen + Debridement mit Entfernung von Fremdmaterial und Debris - CP-Behandlung: 4 s/cm2 Wundfläche, 2 x wöchentlich bis vollständige Abheilung - sichtbare Plasmaspitze berührt eben das Wundgewebe. Unter mäanderförmigen Bewegungen Wundfläche abfahren, so das die gesamte Wundfläche 3 x mit Plasma in Kontakt kommt. - Wundfläche mit Antiseptikum Polihexanid oder Octenidingel benetzen - Wundverband, der nicht mit der Wundfläche verklebt (z.B. Urgotüll duo), Verbandwechsel 1 x tgl. -Ca. 15 min vor Behandlung Plasmagerät starten (Argon, 5 slm), um Reste von Umgebungsluft und Feuchte aus dem System zu treiben Kater Max, vollständige Heilung nach 14,5 Wochen Chronische Wunden Vollständige Heilung durch kombinierte Therapie mit CP/Antiseptikum bei bisher 5 Hunden und 8 Katzen Bender C, et al. Tissue tolerable plasma and polihexanide: Are synergistic effects possible to promote healing of chronic wounds? In vivo and in vitro results. NATO Science for Peace and Security Series – A: Chemistry and Biology, Springer, 2012; 312- 34. Behandlung U. cruris am Menschen mit CP im Vergleich zu Octenisept Einschluss: Dauer > 4 Wochen, Durchmesser > 1 cm Je 8 Patienten wurden mit CP bzw. Octenisept 3 x pro Woche über 2 Wochen behandelt, Behandlungszeit mit CP 2 s pro cm2 • CP stimulierte Heilungsprozess stärker als Octenisept, obwohl Octenisept antiseptisch wirksamer war: Flächenabnahme bei OCT 12,5 %, bei CP 39% Ulrich C, et al. Clinical use of cold atmospheric pressure argon plasma in chronic leg ulcers: a pilot study. J wound care 2015; 24 (5): 196-203. Goldene Regel der Antiseptik Nicht das wirksamste Antiseptikum ist am geeignetsten, sondern das geeignetste Antiseptikum ist am besten. Axel Kramer
