Stoffwechsel treibt Wachstum und Teilung von Krebszellen an Der

Stoffwechsel treibt Wachstum und Teilung von Krebszellen an
Der Stoffwechselzustand von Tumorzellen trägt zu Signalen bei, die das Teilungsverhalten von
Tumorzellen steuern. Schon der deutsche Biochemiker und Nobelpreisträger Otto H. Warburg
beobachtete in den 1920er Jahren, dass Tumorzellen ihren Stoffwechsel radikal umschalten. Dieser,
nach seinem Entdecker „Warburg Effekt“ genannte Prozess, wurde lange von der Krebsforschung
vernachlässigt, aber neueste Forschungen belegen seine grundsätzlich Bedeutung für die Entwicklung
aggressiver Tumoren. Richard Moriggl und seine MitarbeiterInnen haben jetzt in einer
Veröffentlichung in der Zeitschrift Leukemia gezeigt, wie der Tumorpromotor STAT5
Stoffwechselsignale integriert, die zur Transformation beitragen. Damit wurde möglicherweise ein
neues Zielmolekül für therapeutische Ansätze bei Tumorerkrankungen von den Forschenden an der
Veterinärmedizinischen Universität Wien, Medizinischen Universität Wien und dem Ludwig Boltzmann
Institut für Krebsforschung identifiziert.
Wien, 20. Februar 2017. STAT5 kontrolliert in Blutzellen Reifung und Teilung. Während der Entwicklung
von Blutzellen wird es durch eine Tyrosin-Phosphorylierung aktiviert und kann dank dieser Markierung
bestimmte Gene ein- oder abschalten. Diese Aktivierung ist in gesunden Zellen nur sehr kurzfristig und
wird schnell wieder entfernt. In STAT5-abhängigen Tumorzellen entsteht ein kontinuierliches Signal
durch eine langfristige Phosphorylierung. Dadurch verschiebt sich unter anderem das Muster an
eingeschalteten Genen und die Zellen beginnen sich unkontrolliert zu teilen. So entsteht eine STAT5abhängige Leukämie.
Zum Wachsen braucht jeder Organismus nicht nur Energie, sondern auch Baustoffe. Komplexe
Stoffwechselprozesse stellen Zellen die notwendigen Bausteine zur Verfügung, um zu wachsen und sich
dann teilen zu können. In einer gesunden Zelle bildet sich ein Gleichgewicht bei Stoffwechselprozessen,
in dem Zucker zur Energiegewinnung vollständig zu Kohlendioxid „verbrannt“ wird. In Krebszellen wird
dieses Gleichgewicht verschoben. Zucker wird für die Energiegewinnung nicht mehr vollständig oxidiert,
sondern vermehrt für Wachstum und schnelle Zellteilung verwendet.
Als Tankanzeige für die Energieversorgung der Zelle dient das Zuckermolekül UDP-GlcNAc. Ist die Zelle
gut mit Nährstoffen versorgt, wird dieses Molekül im Überfluss gebildet und so der Zelle signalisiert, dass
der Tank sozusagen voll ist. Ein bestimmtes Enzym kann dieses Zuckermolekül wie eine Markierung an
verschiedenen Eiweißstoffen anbringen und so Stoffwechselprozesse steuern. „Wir untersuchen STAT5,
das an einer bestimmten Stelle (T92) mit GlcNAc markiert werden kann. Mittels gentechnischer
Verfahren haben wir eine Variante von STAT5 hergestellt, die diese Markierung nicht tragen kann, um
ihren Einfluss auf dieses Onkogen zu entschlüsseln. Diese Variante ist sozusagen blind für die
Tankanzeige und simuliert den Zustand eines leeren Tanks“, erklärt die Erstautorin Patricia Freund vom
Institut für Tierzucht und Genetik der Veterinärmedizinischen Universität Wien ihren experimentellen
Ansatz.
Die Forschenden haben jetzt festgestellt, dass die STAT5 Variante ohne GlcNAc Markierung nicht
nachhaltig Tyrosin-phosphoryliert wird. Somit fehlt die nachhaltige Aktivierung, die notwendig ist für
eine Transformation von Zellen in Krebszellen. „Wenn der Tank leer ist, kann die Zelle sich nicht teilen“,
erklärt Moriggl. Die Signale einer guten Versorgung von Nährstoffen, also einer hohen Konzentration von
UDP-GlcNAc, sind eine Voraussetzung, dass onkogene Signale über STAT5 den Zellkern erreichen. „Wir
können also STAT5 abschalten, wenn wir ihm selektiv vortäuschen, dass der Nährstofftank der Zelle leer
ist. Gemeinsam mit unseren Kollaborationspartnern werden wir nun das therapeutische Potential dieser
Strategie erforschen“, erläutert Moriggl das Anwendungspotential seiner Forschung.
Diese Forschung wurde mit Unterstützung einer privaten Melanoma Donation aus Liechtensteine
durchgeführt ausserdem teilweise aus Mitteln des FWF-geförderten SFB-F28 „Jak-Stat Signalling: from
Basics to Disease“ und SFB-F47 „Myeloide Neoplasien“ bestritten.
Service:
P Freund, M A Kerenyi, M Hager, T Wagner, B Wingelhofer, H T T Pham, M Elabd , X Han , P Valent, F Gouilleux,
V Sexl, O H Krämer, B Groner and R Moriggl:
"O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent
malignancies"
Leukemia accepted article preview 11 January 2017; doi: 10.1038/leu.2017.4
http://www.nature.com/leu/journal/vaop/naam/abs/leu20174a.html
Kontakt:
Richard Moriggl
Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung
Waehringerstrasse 13a
1090 Wien
T: +43 664 6025 75622
E: [email protected]
W: http://lbicr.lbg.ac.at
Über das Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung (LBI-CR):
Das LBI-CR konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Mausmodelle für Krebserkrankungen und deren Analyse um
neue Einsichten über die Grundlagen von Krebserkrankungen zu erreichen. Das Institut forscht auf internationalem
Niveau an den Grundlagen der Krebsentstehung mit modernsten genetischen Methoden. Mit einem besonderen
Fokus für die Signalkooperation in Tumorzellen verfolgen die Forscher das Ziel wissenschaftliche Errungenschaften
in neue therapeutische Ansätze zu übersetzen. Das LBI-CR führt seine Forschung in enger Zusammenarbeit mit
seinen Partnern Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, Medizinische Universität Wien,
Verterinärmedizinische Universität, St. Anna Kinderkrebsforschung und der Firma TissueGnostics durch.
Über die Ludwig Boltzmann Gesellschaft:
Die Ludwig Boltzmann Gesellschaft (LBG) ist eine außeruniversitäre Forschungsorganisation mit Sitz in Wien und
betreibt Forschungsinstitute (Ludwig Boltzmann Institute) in den Bereichen der Humanmedizin/Life Sciences sowie
der Geistes-, Sozial- und Kulturwissenschaften. Sie initiiert gemeinsam mit akademischen und anwendenden
Partnern innovative Forschungsthemen und ist spezialisiert auf translationale Forschung - die Brücke zwischen
Grundlagenforschung und Anwendung. In den geistes- und sozialwissenschaftlichen Instituten werden die
interdisziplinär erarbeiteten Forschungsergebnisse in Konferenzen und wissenschaftlichen Veranstaltungen dem
Fachpublikum kommuniziert sowie mittels publikumswirksamer Aktivitäten der breiten Öffentlichkeit zugänglich
gemacht. www.lbg.ac.at
Graphical Abstract:
Der metabolische Status der Zelle und ihrer Versorgung mit Nährstoffen wird unter anderem von der O-linked Nacetylglucosamine (GlcNAc) transferase (OGT) signalisiert. Dieses Enzym überträgt GlcNAc (orange Quadrate) als
Markierung auf STAT5 an die OH-Gruppen von Threonin 92 (T). Zytokinrezeptoren aktivieren die Kinase JAK2, die
STAT5 am Tyrosin 694 (Y) phosphoryliert (rote Kreise). Das führt zur schrittweisen Aktivierung von STAT5, was rat
dargestellt wird. Ist eine Zelle, die onkogene Signale über JAK2 erhält metabolisch gut versorgt (1), wird viel STAT5
am T92 mit GlcNAc markiert und JAK2 kann STAT5 effizient an Y694 phosphorylieren. Eine hohe Konzentration von
STAT5 befindet sich im Kern, bindet an verfügbare Promotoren auf der DNA und kann oligomerisieren, was die
genomische Umgebung beeinflussen kann. Wenn die Zelle nicht ausreichend mit Nährstoffen versorgt wird (2),
führt selbst eine starke onkogene Aktivierung von JAK2 nur zu einem moderaten Anstieg von aktivem STAT5, das an
T92 ein GlcNAc trägt und an Y694 ein Phosphat. Somit befinden sich nur wenige STAT5 Proteine im Kern und
binden an DNA um Zielgene zu aktivieren. Eine Oligo-merisierung und damit verbundene onkogene Transformation
bleibt somit aus. Wird T92 auf STAT5 mit einem Alanin ersetzt (3), kann OGT diese Position nicht mehr markieren
unabhängig vom metabolischen Status der Zelle. STAT5 ist somit blind für die Nährstoffversorgung geworden und
JAK2 kann es nicht mehr aktivieren. Das onkogene Signal wird abgeschaltet, OGT ist somit ein potentielles Target
für die pharmakologische Entwicklung.