Grippeviren - WHG Neuwied
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Mai 2009 Es gibt 3 Typen von Grippe-Viren: A, B und C. Influenza A kann Mensch und Tier infizieren, Influenza B und C nur Menschen. Die großen Epidemien werden nur vom A oder BTyp hervorgerufen. Grippeviren Influenza - Virus Der Grippe-Virus ist rundlich, manchmal länglich und ca. 100 nm im Durchmesser. Die gesamte Hülle hat als Außenbelag eine Lipoid-Schicht aus der 2 Typen von Proteinmolekülen wie Spikes herausragen: ein Hämagglutinin und eine Neuraminidase. Das Hämagglutinin bewirkt eine Verklum-pung der Erythrocyten und bereitet bei einer Infektion die Wirtszelle für eine Anheftung des Virus vor. Die Neuraminidase (s.S.6) hat im Infektionsvorgang eine noch nicht Nius 1 abschließend geklärte enzymatische Funktion. Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand spielt die Neuraminidase durch Zerstörung der N-Acetyl -neuraminsäure zellulärer Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der Freisetzung von neu entstandenen Viren aus den infizierten Zellen und damit einem Ausbreiten der Infektion sowohl innerhalb desselben Organismus als auch ein Übergreifen der Infektion auf andere Organismen. Außerdem verhindert die Neuraminidase das Hämagglutinin vermittelte Anheften der Tochterviren an bereits infizierte Zellen. Zugleich verhindert sie, dass in einer infizierten Zelle ein Zelltodprogramm (Apoptose) gestartet werden kann, drosselt eine Bildung des Immunsystembotenstoffs Interferon und behindert damit eine Immunantwort des infizierten Organismus. Der Körper erkennt die Viren an diesen Proteinen als körperfremd (sie wirken als Antigen) und bildet Antikörper. Darunter liegt eine Proteinschicht. Im Innern befinden sich 8 einsträngige RNA-Moleküle jeweils von Protein umhüllt genannt Nukleoprotein. Das Grippevirus vermehrt sich, wie nachfolgendes Schema zeigt durch einen lytischen Zyklus. Das Virus wird durch Endozytose in die Zelle aufgenommen. Dabei entsteht im Zytoplasma ein Endosom. Dieses verlässt das Virus unter Verlust seiner Proteinhülle. Die RNA-Moleküle wandern in den Zellkern und werden repliziert und transskribiert. Die entstehende mRNA mit den viralen Genen wird durch Translation an den Ribosomen der Zelle in Virusproteine umgesetzt. Ein Teil bildet mit der replizierten Viren-RNA die Nukleoproteine. Der Rest wird nach Reifung am ER der Zelle mit dem Nukleoprotein zum Capsid zusammengebaut. Diese Partikel verlassen durch Knospung oder Exocytose die Zelle, wobei sie ihre Lipoidhülle mit den Spikes erhalten. Verlassen zu viele Viren die Zelle, wird die Zellmembran so stark geschädigt, dass die Zelle daran zugrunde geht. SYSTEMATIK Es gibt drei verschiedene Gattungen dieser Influenza - Viren, Influenza A-Viren Die lineare, einzelsträngige RNA ihres Genoms besitzt acht Segmente und sie zeichnen sich besonders durch große Unterschiede in den antigenen Eigenschaften aus, die im Vergleich zu den anderen Gattungen auf besonders hoher Mutationsfrequenz und Neugruppierungen beruhen. Diese Untertypen befallen üblicherweise jeweils nur bestimmte Wirte. Dazu zählen der Mensch und verschiedene Säugetierarten wie Schwein, Pferd, Nerz, Seehund und Wal sowie zahlreiche Vogelarten. Das primäre Reservoir aller Influenza A-Viren liegt im Wassergeflügel. Influenza-B-Viren Ihr Genom hat ebenfalls eine achtfach segmentierte lineare, einzelsträngige RNA und sie befallen nur Menschen. Influenza-C-Viren Im Gegensatz zu den Influenza A - und B-Viren hat die lineare, einzelsträngige RNA des Genoms der Influenza C-Viren nur sieben Segmente und sie besitzen keine Neuraminidase. Außerdem liegt bei diesen Viren ein Glykoprotein vor, das sowohl die Aufgaben der Rezeptorbindung des Virus an die Wirtszelle, der anschließenden Eindringung (Fusion) wie auch der späteren Freisetzung der neu gebildeten Viren aus der Zelle übernimmt. Dieser Virus-Typ C befällt Mensch und Schwein, doch spielt er bei Erkrankungen des Menschen keine relevante Rolle, da er wenn überhaupt nur zu milden Erkrankungen führt. Nius 2 Influenza-A-Subtypen Im Allgemeinen werden die Influenza-A-Viren in erster Linie nach betimmen, deutlich unterschiedlichen Oberflächeneigenschaften in Untertypen bzw. Subtypen eingeteilt. Dies geschieht nach dem Muster A/HxNx oder A/Land/HxNx/Probe. Bisher wurden bei ihnen insgesamt 16 H-Untertypen und 9 N-Untertypen erkannt. Die wichtigsten Oberflächenantigene beim Influenza-AVirus sind die Hämagglutinine (H1, H2, H3, H5, seltener H7 und H9) und die Neuraminidase (N1, N2, seltener N7), und deshalb sind auch folgende Subtypen für den Menschen von besonderer Bedeutung: A/H1N1 ist ein häufig umlaufender Subtyp der Humaninfluenza. Er kann besonders leicht in menschliche Körperzellen eindringen und sein Erbgut einschleusen. Da sein erster Nachweis 1930 aus Schweinen erfolgt war, werden durch diesen Subtyp verursachte Infektionen beim Schwein als Schweineinfluenza und beim Menschen – bezogen auf eine bis 2009 unbekannte Variante – umgangssprachlich als Schweinegrippe bezeichnet. Eine Variante von A/H1N1 konnte als Auslöser der so genannten Spanischen Grippe von 1918/1920 im Lungengewebe von Opfern nachgewiesen werden. 2005 gelang Jeffery Taubenberger eine Rekonstruktion des Erregers der Spanischen Grippe aus Genfragmenten. Im Jahre 2007 wurde durch Forscher des St. Jude Children's Hospital, Memphis (Tennessee), bekannt, dass ein nur 90 Aminosäuren großes Virusprotein mit der Bezeichnung PB1-F2 verantwortlich zu sein scheint für die ungewöhnlich hohe Letalität von A/H1N1 in den Jahren nach 1918. Es bewirke besonders ausgeprägte Entzündungen bei den Infizierten. Testtiere erkrankten schon dann schwer, wenn nur ihre Nasenschleimhaut mit dem Protein in Berührung kam. Die heute noch kursierenden H1N1-Viren verfügen hingegen über ein verstümmeltes, nur 67 Aminosäuren umfassendes Protein: Dies sei die Folge davon, dass infolge einer Mutation ein Stopp-Signal ins PB1-F2-Gen eingefügt worden sei, so dass es nicht mehr vollständig abgelesen werde und das entstehende Protein daher minder pathogen sei. • Im Jahre 1976 kam es zu einem lokalen Ausbruch der Variante A/NJ/1976/H1N1 unter USSoldaten in Fort Dix, New Jersey. • Ein erneuter weltweiter Ausbruch – die so genannte Russische Grippe – ereignete sich 1977. • Ende Januar 2008 wurde von norwegischen Ärzten bei normalen Grippepatienten ein gegen Oseltamivir resistenter Virusstamm (A/H1N1-H274Y) entdeckt, der sich inzwischen weltweit verbreitet hat. • Im April 2009 ereignete sich in Mexiko ein epidemieartiger Ausbruch einer bis dahin unbekannten Variante des H1N1-Subtyps, an dem zahlreiche Menschen erkrankten A/H2N2 Ein weltweiter Ausbruch dieses Subtyps der Humaninfluenza war 1957 die Ursache einer Pandemie, die als Asiatische Grippe bezeichnet wurde A/H3N2 ist in Europa und in den USA verbreitet. Ein weltweiter Ausbruch dieses Subtyps der Humaninfluenza (Fujian Typ) war 1968 die Ursache einer Pandemie, die als Hongkong-Grippe bezeichnet wurde. A/H5N1 Der Subtyp A/H5N1 ist einer von mehreren Auslösern der Geflügelpest. Trotz mehrerer Dutzend Übergänge auch auf den Menschen gehört dieser (HPAI, Highly Pathogenic Avian Influenza) Subtyp bisher nicht in die Reihe der Influenza-A-Viren, die beim Menschen eine Grippe auslösen können, da das Virus bislang allenfalls in sehr seltenen Einzelfällen von Mensch zu Mensch übertragbar ist. Die WHO hält es zur Zeit noch für wenig wahrscheinlich, dass sich das Virus an den Menschen anpassen und eine Pandemie auslösen könnte. A/H7N3 wurde zuerst bei Truthähnen in Großbritannien im Jahre 1963 entdeckt. In Kanada wurde die Präsenz von H7N3 in mehreren Putenfarmen in British Columbia im Februar 2004 nachgewiesen, 18 Farmen wurden unter Quarantäne gestellt. Zwei Menschen infizierten sich hier, beide überstanden die Infektion ohne Folgen. Die Symptome sind ähnlich der einer leichten Grippe. In Großbritannien wurde H7N3 im April 2006 gefunden. Es infizierte Puten und einen Mitarbeiter eines Zuchtbetriebs in der Stadt North Tuddenham. Nius 3 MUTATIONEN Eine Häufung von Punktmutationen in den Nukleotiden des Hämagglutinins und der Neuraminidase führt zu einer Änderung ihrer Oberflächenantigene des Grippevirus. Jeder menschliche Antikörpertyp kann immer nur eine solche Variante erkennen. Diese eher kleinen Veränderungen sind der Grund dafür, dass ein Mensch mehrmals in seinem Leben mit einer anderen nur geringfügig veränderten Virusvariante infiziert werden kann und dass sowohl Epidemien wie regional begrenzte Ausbrüche regelmäßig wiederkehren (Antigendrift). Doppelinfektion Wird ein Organismus gleichzeitig von zwei Virusvarianten infiziert (Doppelinfektion), kann es zu einer Neuzusammenstellung (zum Neuarrangement) unter den zweimal acht Genomsegmenten der beteiligen Influenzaviren kommen, in dem einzelne oder mehrere RNA-Moleküle zwischen den Influenzaviren in einer doppelt infizierten Zelle ausgetauscht werden. Diesen Vorgang nennt man genetische Reassortierung, und er kann im Menschen, aber auch in anderen Wirten, wie beispielsweise bei Vögeln und Schweinen erfolgen. Die so verursachten größeren als Antigenshift bezeichnete Veränderungen in den viralen Oberflächenantigenen werden allein bei den Influenza A-Viren beobachtet allerdings kommen sie nur selten vor. Derartige Veränderungen können dann der Ursprung von Pandemien sein, von denen es im 20. Jahrhundert die von 1918 bis 1919 mit dem Subtyp H1N1, 1957 mit H2N2, 1968 mit H3N2 und die von 1977 mit dem Wiederauftauchen von H1N1 gab. Schweinegrippe Schnelltest weist Infektion nach Erstellt 29.04.09, 21:50h Abbildung 1 Das Virus unter dem Elektronenmikroskop (Foto: Reuters) Der Nachweis der Schweinegrippe erfolgt zunächst über einen Schnelltest, der eine Infektion innerhalb von drei bis vier Stunden nachweist. Die Uni Bonn hat einen solchen Test entwickelt. Wird im Rachenabstrich das Virus der Influenza A festgestellt, besteht Verdacht auf Schweinegrippe. Im Nationalen Referenzzentrum für Influenza des RKI wird dann durch eine Polymerase Kettenreaktion (PCR) das Virus bestimmt. „Dem Virusstrang, der aus einer bestimmten Erbgutinformation besteht, wird eine komplementäre Sequenz beigebracht“, erklärt Virologe Herbert Pfister. Handelt es sich um das Schweinegrippe-Virus, entsteht sozusagen ein neues Stück DNA, das in einer Kettenreaktion immer weiter vermehrt wird. Aus einem Erbgutmolekül werden Millionen. „Und die können dann auch nachgewiesen werden“, so Pfister. (amb / dpa) • http://www.rundschau-online.de/html/artikel/1238775224401.shtml Schweinegrippe: Genetischer Code des Virus geknackt Offensichtlich haben kanadische Wissenschaftler das Erbgut des Erregers der Schweinegrippe entschlüsseln können. Die kanadische Gesundheitsministerin Leona Aglukkaq gab bekannt, dass der genetische Code des Virus A/H1N1 in einem Labor der kanadischen Gesundheitsbehörden enträtselt wurde. Diese Entdeckung ist ein wichtiger Schritt bei der Bekämpfung des neuen Virus. Die Offenlegung des Erbgutes ist die Voraussetzung für neue Erkenntnisse über die Verbreitungs- und Ansteckungswege. Auch die Erstellung eines wirksamen Impfstoffes ist nun einen guten Schritt weitergekommen. Das ist auch unbedingt nötig, denn das Schweinegrippen-Virus breitet sich im Eiltempo weiter aus. Am Mittwoch, dem 06. Mai 2009 war der erste Fall der neuen Grippe in Polen aufgetaucht. Die polnische Gesundheitsministerin gab bekannt, dass eine Frau von 58 Jahren im südöstlichen Polen mit dem Erreger infiziert sei. • http://www.1a-krankenversicherung.org/nachrichten/20090508/2814/schweinegrippe-genetischer-code-des-virus-geknackt/ Nius 4 Vogelgrippe ist die umgangssprachliche Bezeichnung für eine Viruserkrankung der Vögel, die in der veterinärmedizinischen Literatur und in der Tierseuchengesetzgebung Geflügelpest oder Aviäre Influenza genannt wird. In jüngerer Zeit wird der Begriff „Vogelgrippe“, allerdings nur im populärwissenschaftlichen Gebrauch, zunehmend nur für jene Unterform dieser Erkrankung verwendet, die durch den Virus-Subtyp Influenza A/H5N1 verursacht wird. Wie alle anderen durch Influenzaviren verursachten Geflügelkrankheiten ist die Vogelgrippe eine anzeigepflichtige Tierseuche. In Einzelfällen sind die Viren in den vergangenen Jahren auch auf Säugetiere und auf Menschen übertragen worden. Influenza A/H5N1 Besondere Merkmale Bei den RNA-Viren unterscheidet man die minus-StrangRNA-Viren, die immer eine Replikase für die RNA-Replikation als Protein enthalten (bei Influenza) wohingegen plusStrang-RNA-Viren die Information für die Replikase in ihrer RNA kodieren und somit auch die reine genetische Information infektiös ist (Poliovirus). Wie bei allen anderen Influenzaviren auch kodieren die Segmente dieses Subtyps zehn virale Proteine: Hämagglutinin, Neuraminidase, Nukleoprotein , die Matrixproteine und, die Polymerase Proteine und die Nichtstrukturproteine (NS1,NS2). Ein Forscherteam um Clayton Naeve vom St. Jude Children's Hospital in Memphis, Tennessee-USA hat durch vergleichende Analysen der DNA-Sequenzen von Influenzaviren festgestellt, dass sich an einem Ende des NS-Gens ein Abschnitt befindet, der vermutlich mit über die Heftigkeit eines Infektionsverlaufs entscheidet. Änderungen in diesem Genabschnitt führen zu einer Variation in einem variablen Bereich auf dem NS1-Protein. Bei A-H5N1 besitzt dieser variable Proteinbereich eine Struktur, die sich besonders beim Menschen sehr effektiv an sogenannte PDZDomänen (spezieller Teilbereich von Eiweißmolekülen in Zellen) bindet und dadurch die Signalübermittlung in den Zellen besonders stark stört. Eine derartige Störung der Signalübermittlung bewirkt dann eine Überstimulation des Immunsystems, bei der viele Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet werden. Der hiermit angesprochene Genomabschnitt ist demzufolge auch als einer der Orte anzusehen, bei denen eine Anpassung der verschiedenen Gattungen und Subtypen des Influenza-Virus an ihre jeweiligen Reservoirwirte stattfindet oder schon stattgefunden hat. Weblinks/Quellen • • • • • H5N1 bei NCBI Robert Koch Institut H5N1 Info - Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz H5N1 Info - Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit http://de.wikipedia.org/wiki/Influenzavirus Nius 5 Genetisches Code für eine Neuroamidase des H5N1 Virus SOURCE ORGANISM Influenza A virus (A/Bar-headed Goose/Qinghai/12/05(H5N1)) Viruses; ssRNA negative-strand viruses; Orthomyxoviridae; Influenzavirus A. /gene="NA" neuraminidase 1..1350 ORIGIN 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 961 1021 1081 1141 1201 1261 1321 atgaatccaa agcttaatgt gggaatcaac gcttcagtaa agtaaggaca ttcatctcat aatgacaagc tgtcctgtgg gcaagtgctt ggggctgtgg aacaacatac gtaatgactg gggaaagtgg tgttatcctg aggccatggg gttttcggag aacggggcat agaaccaaaa actggaacgg ggatatagcg tgtttctggg agcagcatat gctgagttgc atcagaagat tacaaattgg gccaagctga cattagcggg acagtataag gctcccactt actccaatgg gtgaggctcc gccatgatgg ctgtattgaa tgagaactca atggaccaag ttaaatcagt atgccggcga tatctttcaa acaatccacg atggggtaaa gcactaattc acagtagctt ggagttttgt ttgagttaat ctttttgtgg cattcaccat ¾ aataaccatc gaacatgatc accaatcagc caattcatct gatcggttcc ggaatgcaga gactgtcaaa ctccccatat caccagttgg atacaatggc agagtctgaa taatgggcag cgaattggat aatcacatgt tcaaaatttg ccccaatgat agggttttca caggagcggc ttcggtgaag ccagcatcca cagagggcgg tgtaaatagt tgacaagtag ggatcaatct tcaatatggg aatactaaat ctttgcccca aggggggatg actttctttt gacagaagcc aactcaaagt ttgacaattg ataataacag tgtgcatgtg gcatcatata gctcctaatt gtgtgcaggg gagtatcaaa ggaacaggta tttaaatacg tttgaaatga caagatatcg gaactgacag cctaaagaga gacactgtta tttgttcaaa gtatggtaat tcagtcattc ttcttactga ttagcggatg tgtttgttat tgactcaggg ctcacagaac ttgagtctgt gaatttctgg acaccatcaa taaatggctc agatcttcaa atcactatga ataattggca taggatatat gttgtggtcc gcaatggtgt tttgggatcc tagcaataac gattagattg gcacaatttg gttggtcttg aa tggaatagtt aattcagaca gaaagctgtg ggctgtatac aagagagccg agccttgctg attaatgagt tgcttggtca tccagacaat gagttggagg ttgctttact aatggaaaaa ggagtgctcc tggctcaaat atgcagtgga ggtgtcccct ctggatcggg aaatgggtgg tgattggtca cataagacct gaccagtggg gccagacggt Submitted (16-JUN-2005) Department of Microbiology, The University of Hong Kong, Sassoon Road, Pokfulam, Hong Kong SAR, China MEDIKAMENTE Oseltamivir Oseltamivir ((3R,4R,5S)-Ethyl-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-en-1-carboxylat) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Neuraminidase-Hemmer, der für die Therapie der Virusgrippe bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen mit influenzatypischen Symptomen wie auch zur Vorbeugung nach möglichem Kontakt mit einem Infizierten bei Jugendlichen ab 13 Jahren und Erwachsenen zugelassen ist. Es ist neben Zanamivir (Relenza®) und Amantadin zurzeit ein wirksames Mittel gegen die echte, durch Influenza-A oder Influenza-B Viren ausgelöste Virusgrippe. Oseltamivir wird von der Firma Roche unter dem Markennamen Tamiflu® angeboten und unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht. Neuraminidase-Hemmer bzw. Hemmstoffe der Neuraminidase sind Medikamente, die jenes Oberflächenprotein hemmen, das die Antigenität verschiedener Bakterien und Viren mit bestimmt. Das Influenzavirus bindet über virales Hämaglutinin an die Oberfläche der Wirtszelle, dringt in die Zelle ein und vermehrt sich im Zellinneren. Die neugebildeten Viren knospen an der Zelloberfläche aus, bleiben aber über Rezeptoren an die Zelle gebunden. Mit Hilfe der viralen Neuraminidase wird die Bindung gespalten. Die Viren werden freigesetzt und können weitere Zellen infizieren. Neuraminidasehemmer blockieren die Neuraminidase, so dass sich die Viren nicht von der Wirtszelle lösen können und sich nicht weiter im Körper ausbreiten. Die Infektion wird unterbrochen. Wirkungsweise Der Wirkstoff Oseltamivir wird nach oraler Einnahme zu mehr als 75% rasch im Magen-Darm-Trakt vom Organismus in das Blut aufgenommen (resorbiert) und nahezu vollständig durch spezielle Leberenzyme (hepatische Esterasen) in das aktive Stoffwechselprodukt Oseltamivir-carboxylat umgewandelt. Dieser so entstandene Wirkstoff hemmt selektiv (gezielt) die Neuraminidasen von Influenzaviren. Diese Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche eines Virions (ein Virus, das noch nicht in Nius 6 eine Zelle eingedrungen ist) zu finden sind, und sie dienen den Grippeviren dazu Sialinsäure aufzulösen, welche die Wirtszellen bedeckt. Dadurch kann sich das Virus von einer oft vorkommenden Verklebung mit den Körperzellen befreien. Die durch den Metaboliten gehemmten, viruseigenen Neuraminidasen besitzen normalerweise eine enzymatische Aktivität, die für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen entscheidend ist und damit auch für die weitere Verbreitung der infektiösen Viren im Körper. Viren verändern mit jeder neuen Generation das Aussehen und die genetische Sequenz ihres Neuraminidase-Enzyms, ein Spalt dieses Enzyms bleibt jedoch unverändert (konstant). Er ist für die Auflösung der klebrigen Sialinsäure essentiell (unbedingt notwendig) und wird von GG167 (Zanamivir) und auch GS4104 (Oseltamivir) verstopft. Tamiflu vermindert also die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Influenzavirus im Körper ausbreitet und kann so dazu beitragen, dass die Krankheitsdauer geringfügig (im Mittel bei Erwachsenen um einen Tag) verkürzt wird, die Symptome der Grippe gemildert und eventuell gefährliche Folgekomplikationen, wie z.B. Lungenentzündungen, verhindert werden. Ein wissenschaftlicher Beweis für eine Verringerung der Mortalität durch die Einnahme von Tamiflu liegt indes bislang nicht vor. • http://www.pharmasquare.org/flash/Tamiflu.html Einsatz in der Therapie Um wirksam zu sein, das heißt, um die Symptome einer Virusgrippe zu mindern, wird vom Hersteller vorgegeben, das Medikament so früh als möglich nach Beginn der Krankheitserscheinungen (Symptomatik) einzunehmen. Optimal sei ein Behandlungsbeginn innerhalb von 36 Stunden nach dem Auftreten erster Grippesymptome, spätestens sollte der Einsatz nach zwei Tagen erfolgen. Je eher die Therapie beginnt, als desto größer gilt ein möglicher Behandlungserfolg. Nebenwirkungen Tamiflu kann zusammen mit Paracetamol, Ibuprofen oder Acetylsalicylsäure (Aspirin) eingenommen werden, wobei jedoch als Wechselwirkung eine Verringerung der Wirksamkeit der Medikamente beschrieben wird. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen, ferner können allergische Reaktionen auftreten sowie eine Verschlechterung (!) bereits bestehender Erkrankungen der Atemwege. Um mögliche Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu vermeiden, sollte Tamiflu möglichst zusammen mit etwas Nahrung eingenommen werden. Es gibt zur Zeit keine gesicherten Erfahrungen mit dem Wirkstoff bei der Behandlung von Patienten mit schweren chronischen Erkrankungen (zum Beispiel bei Asthma, Immunschwäche nach Operationen) oder anderen gravierenden Krankheitszuständen. Im November 2005 wurden Berichte aus Japan bekannt, denen zufolge Entzündungen im Gehirn und erhebliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die infolge einer Influenza-Infektion Tamiflu eingenommen hatten. Die US-Arzneimittelbehörde FDA kam nach einer Überprüfung zu dem Ergebnis, dass die Symptome vermutlich auf die Grunderkrankung und nicht auf das Medikament zurückzuführen seien. Eine Steigerung der gemeldeten Fallzahlen sei schon aus den 1990er-Jahren bekannt, also bevor Tamiflu eingesetzt wurde. Ursache für diese Steigerung sei demnach u.a. eine erhöhte Bereitschaft der japanische Ärzte, solche Symptome zu melden. Dennoch kündigte die FDA an, die genaue Beobachtung von möglichen Nebenwirkungen unter Tamiflu fortzuführen und in zwei Jahren einen abschließenden Bericht vorzulegen. Der japanische Forscher, auf dessen Analysen die Berichte zurückgingen, bekräftigte hingegen auch nach der FDA-Erklärung seine Einschätzung, dass es einen unmittelbaren Zusammenhang der beschriebenen Symptome mit Tamiflu gebe. Resistenzen Für einiges Aufsehen sorgten die in der Online-Ausgabe der angesehenen Fachzeitschrift "Nature" ([2]] dargestellten Fakten zu einem gesicherten Resistenzfall, der auch in der Presse immer wieder (aber meist ohne konkrete Einzelheiten) erwähnt wird. Der Veröffentlichung zufolge wurde in Vietnam ein 21jähriger Patient erst ganze acht Tage nach dem Auftreten der ersten Krankheitsanzeichen (39,5° C Fieber und Husten) und einen Tag nach Feststellung einer schweren Lungenentzündung ("severe pneumonia syndrome") anschließend für einen Zeitraum von sieben Tagen mit der zur Behandlung von Erwachsenen empfohlenen Tagesdosis von zweimal täglich 75 mg so erfolgreich behandelt, dass er anschließend das Nius 7 Krankenhaus verlassen konnte. Seine 14-jährige Schwester infizierte sich ebenfalls (eventuell sogar bei ihrem Bruder) und wurde ab dem zweiten Tag nach Auftreten von mildem Fieber und leichtem Husten mit der für Erwachsene vorgesehenen prophylaktischen Dosis von einmal pro Tag 75 mg insgesamt vier Tage lang behandelt. Unter dieser Therapie verstärkten sich bei ihr die Krankheitssymptome, und die Patientin bekam daher an den folgenden sieben Tagen die therapeutische Erwachsenendosis (2x 75 mg). Unter dieser Wirkstoffdosierung klangen die Symptome schließlich ab, obwohl in Untersuchungsproben vom vierten Behandlungstag (von insgesamt 11) bei dem bei ihr gefundenen Erregervirus und den von diesem angefertigten viralen Klonen von Forschern eine deutliche Resistenz gegen Oseltamivir festgestellt wurde. Auch diese Patientin konnte das Krankenhaus anschließend wieder verlassen. Die Autoren der Studie weisen selbst darauf hin, dass anhand dieses Einzelfalles kaum Aussagen darüber möglich sind, wie rasch eine zu niedrige Dosierung nach bereits eingetretener Infektion auch bei anderen Personen zu einer Resistenzbildung führen könnte, empfehlen aber eine genaue Beobachtung der Situation bei den Erkrankten. Wirksamkeit bei Influenza Eine Medline Suche (Keyword: Oseltamivir, Zeitraum: 1999-2005) identifizierte 17 Studien. ¾ Zehn Studien(60%)wurden direkt von Roche gesponsert, bei vier Studien (25%)war Roche indirekt beteiligt, nur drei Studien (15%) wiesen keinen Interessenskonflikt („conflict of interest“) auf. In keiner der Studien wurde eine „Number Needed to Treat“ (NNT) und/oder „Number Needed to Harm“ (NNH) angegeben. Nachdem diese Zahlen zum internationalen Standard gehören, um die interne und externe Validität, Präzision und Signifikanz einer Studie beurteilen zu können, wurden sie für diesen Artikel nachträglich berechnet. 1. Oseltamivir 2mal täglich 75 mg verkürzt die Krankheitsdauer bei gesunden Erwachsenen und Kindern um 1-1,5 Tage. Bei Personen ohne dokumentierte Influenzainfektion sind die Unterschiede geringer. Für Hochrisikopersonen (ältere Menschen, Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegs- und/oder kardialen Erkrankungen) ist dieser Effekt nicht gesichert. 2. Bei 452 Kindern (1-12a) mit einer eindeutig bestätigten (verifizierten) Influenza verkürzte 2x2mg/kg Oseltamivir täglich die Krankheitsdauer von 137h auf 101h . Die NNT zur Verhinderung einer Otitis Media war 11. Pneumoniefälle gab es insgesamt nur drei, davon zwei in der Oseltamivirgruppe (1,4% versus 0,2%). Die NNH für Erbrechen war 17. 3. Für gesunde Jugendliche und Erwachsene ergab eine gepoolte Analyse von zehn plazebokontrollierten Studien eine NNT von 97 für die Verhinderung einer Krankenhauseinweisung. Die NNT zur Verhinderung einer bakteriellen Bronchitis war 28. Gestorben ist keiner der eingeschlossenen 2.413 Patienten mit bestätigter Influenza. Die NNT für die Notwendigkeit einer [[Antibiotika|Antibiotikagabe) 9 bei Erwachsenen mit verifizierter Influenzainfektion war 33. 4. Eine Studie zur Postexpositionsprophylaxe in 227 Haushalten ergab eine absolute Risikoreduktion von 7,4% (NNT=14). Die frühzeitige siebentägige Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag) nach engem Kontakt senkte die Zahl von Influenzaerkrankungen signifikant von 7,4% auf 0,8% (NNT=15). 5. Die NNT von Oseltamivir (2x75mg täglich) versus Placebo als Influenzaprophylaxe bei insgesamt 1559 ungeimpften Erwachsenen während sechs Wochen in der Grippesaison. war 29. Die NNT von Oseltamivir (75mg) um einen „Grippefall“ bei 548 Bewohnerinnen von Altersheimen in der Grippesaison 1998/1999 zu verhindern war 25. Allerdings waren 80% der Behandelten geimpft und das Ergebnis beruht auf nur 13 verifizierten „Grippefällen“. Die NNT zur Verhinderung von sekundären Komplikationen war 45. 6. Unter Oseltamivir kommt es häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen. 7. Unklar bleibt worauf sich die Aussage bezieht, dass die „Sterblichkeitsrate bei Grippe durch die Einnahme von Oseltamivir um über 90% gesenkt wird“. Evtl. auf eine noch unveröffentlichte retrospektive Kohortenstudie aus den USA, die 176.000 PatientInnen aller Altersgruppen über einen Zeitraum von 4 Wochen nach einer verifizierten Influenzaerkrankung miteinander verglich. Eine kritische Beurteilung der internen und externen Validität dieser Studie ist noch ausständig. Zusammenfassung: Alle Studien zu Oseltamivir basieren auf den zirkulierenden Influenzavirenstämmen der vergangenen Jahre. Ob und in welchem Ausmaß Oseltamivir gegen ein bislang unbekanntes Pandemievirus wirksam ist, bleibt eben so offen wie die Frage nach möglichen Resistenzbildungen. Derzeit gibt es keine Daten aus randomisierten Studien zum Einfluss von Oseltamivir auf die SterbNius 8 lichkeit. Auch bei strenger Indikationsstellung sind 30-70% der Behandelten nicht an Influenza erkrankt und haben somit keinen Nutzen aber das Risiko von Nebenwirkungen. Bei der Bevorratung von Tamiflu ist zu beachten, dass es 5 Jahre haltbar ist. Da die Produktion dieses Medikaments sehr viel Zeit erfordert und sehr aufwendig ist, reservieren Staaten und Bundesländer (Niederösterreich, Steiermark, Brandenburg) bereits jetzt dieses Produkt, um im Falle einer Epidemie genügend Vorräte zu haben. Quellen • • • • • • • • • • • • www.pharmasquare.org - Diese Animation erklärt den Wirkmechanismus von Tamiflu www.rki.de - Robert Koch Institut: offizielle Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der Vogelgrippe Universität Insbruck - Fachinformationen u.a. auch zu Tamiflu www.kompendium.ch - aktuelle Fachinformation zu Tamiflu www.weltderwissenschaft.de - Entwicklung des Grippemittels Tamiflu [4] Tamiflu®: Zulassungsbehörden untersuchen neuropsychiatrische UAW-Verdachtsfälle bei Jugendlichen. Deutsches Ärzteblatt, 18.11.2005 [5] Tamiflu Pediatric Adverse Events: Questions and Answers. US Food & Drug Administration, 17.11.2005 [6] Roche sorgt sich um seinen Ruf. Spiegel, 21.11.05 (Online-Veröffentlichung: 19.11.05) [7] Roche, Gilead Sciences resolve Tamiflu conflict. USA Today, 16.11.05. [8] Hama R: Limited benefit and potential harm of oseltamivir including sudden death and death from abnormal behavior. E-Leserbrief vom Vorsitzenden des "Japan Institute of Pharmacovigilance". British Medical Journal, 26.11.05 [9] Influenza: Werden antivirale Mittel überschätzt? arznei-telegramm 2006; 37: 22. http://www.bmg.bund.de/cln_162/nn_1168278/SharedDocs/Standardartikel/DE/AZ/S/GlossarbegriffSchweinegrippe.html?__nnn=true Nius 9
