Studienmaterial

SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Liebe Leserin,
Lieber Leser,
mit dieser Mustermappe möchten wir Ihnen einen ersten Eindruck und Überblick zur
multizentrischen, offenen nicht-interventionellen Studie (NIS) vermitteln. Ein positives
Ethik Votum der Ethikkommission der Charité Berlin (Ethikausschuss 2 am Campus
Virchow-Klinikum) liegt vor.
Insgesamt sollen innerhalb von 8 Jahren die Daten von 500 Patientinnen, die wegen eines
Ovarialkarzinom-Rezidivs mit Ovastat® behandelt werden sollen, gesammelt und
anschließend ausgewertet werden. Auf Basis der gewonnenen Daten wird ein Score
ermittelt, der eine Voraussage über eine potentielle Non-Compliance von Ovarialkarzinom
Patientinnen ermöglicht. Dadurch könnte Patientinnen, für die eine hohe Non-Compliance
Wahrscheinlichkeit besteht, die Belastung einer Chemotherapie erspart werden.
Durch Ihre Teilnahme helfen Sie bei der Erstellung des Scores, der wiederum in der
Zukunft die Erfolgsabschätzung einer geplanten Ovastat® Therapie unterstützt. Sie
unterstützen damit die Bemühungen, gezielt den Patientinnen eine Ovastat® Therapie
anzubieten, die anschließend mit einer hohen Wahrscheinlichkeit von dieser profitieren
werden.
Die Dokumentation der Daten zur nicht-interventionellen Studie erfolgt online. Ihren
Benutzernamen und Ihr persönliches Passwort erhalten Sie nach Ihrer vertraglich
vereinbarten Teilnahme.
Über Ihre Teilnahme an der Studie würden wir uns sehr freuen!
Bitte wenden Sie sich an Ihre/n zuständige/n Außendienstmitarbeiter/in oder direkt an:
Dr. Tim Krüger
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Tel.: 04103/8006-8793
Email:[email protected]
Mit freundlichen Grüßen aus Wedel
Ihr medac Team
1
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Inhaltsverzeichnis
Beobachtungsplan
Seite 3
Patienteneinverständniserklärung
Seite 23
Patienteninformation/Aufklärung
Seite 25
Bericht über einen Verdachtsfall einer
unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)
Seite 29
Übersicht über den Ablauf/Einsatz der Fragebögen
Seite 30
Fragebogen zur Therapieerfahrung
Seite 31
(vor Therapiebeginn)
Fragebogen zur alternativen/komplementären Therapie
Seite 35
(vor Therapiebeginn)
MOST Fragebogen
Seite 37
(vor Therapiebeginn, vor Zyklus 2, vor Zyklus 3)
Compliance Fragebogen
Seite 39
(nur bei Patientinnen mit Ovastat®-Kapseln: vor Zyklus 2)
Fachinformationen Ovastat® Kapseln und Ovastat® 1000/5000
2
Seite 40
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Beobachtungsplan
Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines
Scores für die Vorhersage der Non-Compliance in
der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®:
Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie
(NIS)
SCORE-STUDIE
Version 1.0 final
26.01.2016
Mit Unterstützung der NOGGO
3
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Auftraggeber
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate
mbH
Ansprechpartner medac
Dr. Tim Krüger
Tel.-Nr.: +49 (0)4103 8006 8793
Fax: +49 (0) 4103 8006 398
E-Mail: [email protected]
Wissenschaftliche Studienleitung
Prof. Dr. med. Jalid Sehouli
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Steering Komitee (NOGGO):
Frau Prof. Dr. med. Pauline Wimberger, Dresden
(Leitung)
Herr Prof. Dr. med. Ingo Runnebaum, Jena
Herr Dr. Matthias Rengsberger, Jena
Herr Dr. Ahmed Al-Balat, Frankfurt
Herr Dr. med. Ralf Lorenz, Braunschweig
Meldung von schwerwiegenden
unerwünschten Arzneimittelwirkungen Per Fax mit dem Formblatt
„Meldung von schwerwiegenden unerwünschten
Arzneimittelwirkungen“ an die
Faxnummer +49 (0)4103 8006-9130
(geschieht durch Eingabe und Abspeichern in das
Online-Dokumentationssystem automatisiert)
Postanschrift:
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate
mbH
Bereich Onkologie
z.Hd. Dr. Tim Krüger
Theaterstraße 6
22880 Wedel
Projektmanagement und Auswertung:
Alcedis GmbH
Winchesterstraße 3
35394 Gießen
E-Mail: [email protected]
4
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Inhaltsverzeichnis
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ______________________________________________________ 6
EINLEITUNG _____________________________________________________________________ 6
RATIONALE UND ZIELE DES PROJEKTS __________________________________________ 11
ART DER UNTERSUCHUNG ______________________________________________________ 13
ERHEBUNGSZEITRAUM UND ABLAUF ____________________________________________ 13
ZIELE DER NIS __________________________________________________________________ 13
PATIENTENPOPULATION ________________________________________________________ 14
PATIENTENZAHL UND ANZAHL DER TEILNEHMENDEN ÄRZTE ______________________ 15
GEEIGNETE PATIENTINNEN ______________________________________________________ 15
NICHT GEEIGNETE PATIENTINNEN _______________________________________________ 15
DOSIERUNG/ANWENDUNG ______________________________________________________ 15
THERAPIEDAUER _______________________________________________________________ 15
NEBENWIRKUNGEN (UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELREAKTIONEN, UAW)__________ 16
SCHWERWIEGENDE UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELREAKTIONEN (SUAW) _________ 16
FALLZAHLBERECHNUNG ________________________________________________________ 17
BIOMETRIE _____________________________________________________________________ 17
DOKUMENTATION ______________________________________________________________ 19
DATENMANAGMENT UND QUALITÄTSÜBERPRÜFUNG _____________________________ 20
REPRÄSENTATIVITÄT ___________________________________________________________ 20
DATENSCHUTZ _________________________________________________________________ 20
ANZEIGEPFLICHT _______________________________________________________________ 20
RECHTLICHE BESTIMMUNGEN __________________________________________________ 20
ARCHIVIERUNG ________________________________________________________________ 21
VERÖFFENTLICHUNG ___________________________________________________________ 21
REFERENZEN __________________________________________________________________ 21
5
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Abkürzungsverzeichnis
BfArM
CR
d
DNA
eCRF
ECS
Gamma-GT
GCP
i.v.
ITT
LDH
MOST
NCI-CTCAE
NIS
ORR
p.o.
PFS
PR
SD
SGOT/AST
SGPT/ALT
SUAW
TTF
UAW
WHO
Bundesinstitut für Arznei- und Medizinprodukte
Komplette Remission
day(s)
Desoxyribonukleinsäure
elektonische Case report form
Essener Compliance Score
Gamma-Glutamyl-Transferase
Good Clinical Practise
intravenös
intent to treat
Laktatdehydrogenase
Measure of Ovarian Cancer Symptoms & Treatment Concerns
National Cancer Institute - Common Terminology Criteria of Adverse
Events
Nicht-interventionelle Studie
Objektive Responserate
per os (oral)
progression-free survival / progressionsfreies Überleben
Partielle Remission
Stable Disease
Aspartat-Aminotransferase
Alanin-Aminotransferase
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung
Time to treatment failure
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
World Health Organisation
Einleitung
Das Ovarialkarzinom ist eine bösartige Erkrankung der Eierstöcke. Es gehört zu den
aggressivsten Tumoren und ist die zweithäufigste maligne Erkrankung der weiblichen
Geschlechtsorgane. Auf Krebserkrankungen der Eierstöcke entfallen 3,5 % aller bösartigen
Neubildungen bei Frauen und 5,6 % aller Krebssterbefälle. Die Erkrankungsraten steigen bis
zum 85. Lebensjahr kontinuierlich an, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren (1). Da
das Anfangsstadium der Erkrankung oft ohne Krankheitsanzeichen verläuft und es auch keine
geeigneten Verfahren zur Früherkennung gibt, erfolgt die Diagnose meist erst in einem späten
Stadium. Bedingt durch die späte Diagnose sind die Überlebensaussichten von Patientinnen mit
Eierstockkrebs eher schlecht. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt derzeit bei etwa 42% (1). Je
später das Tumorstadium bei der Diagnose ist, desto geringer ist die 5-Jahres Überlebensrate:
im Stadium FIGO III liegt sie bei etwa 25%, im Stadium FIGO IV bei nur ca. 10%.
Der erste Schritt der Behandlung ist im Allgemeinen eine Operation mit dem Ziel der möglichst
vollständigen Entfernung des Tumors, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie.
Üblicherweise ist dies eine Kombinationstherapie mit Carboplatin/Paclitaxel. Viele Patientinnen
erleiden allerdings auch bei bestem Ergebnis der Primärtherapie in der Folge ein Rezidiv. In
Abhängigkeit von der Zeit, die zwischen dem Ende Erstlinientherapie und dem Progress liegt,
schließt sich entweder eine weitere Carboplatin-haltige Kombinationstherapie an (platinsensitive
Tumore = Rezidiv nach ≥ 6 Monaten) oder es kommen Therapieoptionen ohne Platin zur
6
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Anwendung, wie z. B. PEG-liposomales, Doxorubicin, Paclitaxel, Gemcitabin oderTopotecan
(platinresistente/-refraktäre Tumoren = Rezidiv nach < 6 Monate). Seit einiger Zeit können diese
Therapieoptionen sowohl in der Erstlinien- als auch in der Rezidivtherapie durch den Einsatz des
Angiogeneseinhibitors Bevacizumab ergänzt werden. Eine große Anzahl zielgerichteter
Therapieansätze befindet sich momentan in der klinischen Entwicklung und Erprobung: z.B.
Inhibition der Signaltransduktion, der Angiogenese sowie immunologische und
gentherapeutische Therapiekonzepte (2, 3, 4). Abbildung 1 gibt eine Übersicht über die Abfolge
der Therapieoptionen.
Abbildung 1: Chemotherapieoptionen
Berücksichtigung von Ovastat®
beim
fortgeschrittenen
Ovarialkarzinom
unter
Aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung und der verbesserten Therapieoptionen steigt
die Anzahl an älteren Patientinnen – auch mit Ovarialkarzinom. Da mit dem Alter vielfach
Grunderkrankungen und Co-Morbiditäten zunehmen und es auch persistierende Toxizitäten aus
Vortherapien geben kann, kommt den Nebenwirkungen einer Therapie eine steigende
Bedeutung zu. Vor allem in der palliativen Behandlungssituation spielt die Lebensqualität eine
Hauptrolle bei der Therapieauswahl. Wichtig ist es hier, dass Medikamente zur Verfügung
stehen, die bei einer möglichst langen Stabilisierung des Krankheitsgeschehens nicht durch zu
starke Nebenwirkungen die Lebensqualität der Patientinnen beeinträchtigen. Eine Monotherapie
erfüllt diese Voraussetzungen eher als eine Kombinationstherapie.
Zu den in Frage kommenden Medikamenten für die Rezidivtherapie bei Ovarialkarzinomen
gehört das Arzneimittel Ovastat® mit dem Wirkstoff Treosulfan. Treosulfan ist ein Zytostatikum
aus der Gruppe der Alkylantien, welches 1961 erstmalig synthetisiert wurde (5).
7
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Treosulfan hemmt die Teilung von Zellen, indem Alkylgruppen in die DNA eingebaut werden.
Treosulfan ist ein Prodrug, es wird nicht-enzymatisch über ein Monoepoxid zu einem Diepoxid
umgebaut (Abbildung 2); beide elektrophilen Epoxide reagieren mit nukleophilen Gruppen (u. a.
Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Phosphat- und Sulfhydrylgruppen). Eine besonders hohe
Reaktivität besteht gegenüber den nukleophilen Gruppen der DNA, z. B. den Stickstoffatomen
der Nukleinbasen.
Abbildung 2: Mechanismus der in vivo Aktivierung von Ovastat®
Durch die Alkylierung werden Erbinformationen verändert und es kommt zu Strangbrüchen und
Vernetzungen von DNA-Strängen, so dass eine Replikation der DNA nicht mehr möglich ist. Das
führt letztendlich zum Absterben der Zelle.
8
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Ovastat® liegt in zwei Applikationsformen vor:
1. i.v.: Verabreichung als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 - 30
Minuten, in der Regel 7 g/m² an Tag 1 eines 3- oder 4-wöchigen Zyklus
2. oral (p.o.): Kapseln, täglich 400-600 mg/m² über 28 Tage, danach 28 Tage
Therapiepause, nächster Zyklus ab Tag 57
Die Kapseln zeigen eine hohe (97 %) und relativ konstante Bioverfügbarkeit im direkten
Vergleich zu Ovastat® i.v. (6), so dass die Möglichkeit einer ambulanten, nicht-invasiven Therapie
mit Ovastat® Kapseln besteht.
Ovastat® i.v. ist in Deutschland zugelassen zur palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome
der FIGO Stadien II – IV alleine oder in der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen
Substanzen.
Ovastat® p.o. ist in Deutschland zugelassen zur palliativen Monotherapie des fortgeschrittenen
Ovarialkarzinoms nach Versagen platinhaltiger Standardtherapie.
Die Antitumor-Wirkung von Ovastat® beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wurde in
zahlreichen Studien gezeigt.
Ovastat® wurde als Rezidivtherapie von Gropp et al. in einer Studie untersucht (7). Insgesamt
wurden 88 Frauen mit einem rezidivierenden oder fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in die
Studie eingeschlossen. Die Patientinnen hatten zuvor mindestens eine platinhaltige
Chemotherapie erhalten, 15 Patientinnen waren mit 3 und mehr Chemotherapien vorbehandelt.
Ovastat® wurde i.v. mit einer Dosis von 5000 oder 7000 mg/m² an Tag 1 eines 4 Wochen-Zyklus
appliziert. Die reduzierte Dosis wurde bei denjenigen Patientinnen eingesetzt, die mehr als eine
Chemotherapie als Vortherapie erhalten hatten oder während einer Vortherapie eine schwere
Myelosuppression erlitten hatten. Die meisten Nebenwirkungen waren WHO Grad 1-2; nur
vereinzelt traten Nebenwirkungen Grad 4 auf. Es wurde außerdem kaum Alopezie beobachtet.
In einer randomisierten Phase III-Studie wurde Ovastat® i.v. gegen Topotecan i.v. beim
Ovarialkarzinom getestet (8). 274 Patientinnen, die innerhalb von 12 Monaten ein Rezidiv nach
einer Platin/Paclitaxel-Therapie hatten, wurden randomisiert. Im Topotecan-Arm traten mehr
Nebenwirkungen auf als in dem Ovastat®-Arm, vor allem in Bezug auf hämatologische
Toxizitäten erwies sich Ovastat® als signifikant verträglicher. Demgegenüber steht die bessere
Effektivität der Topotecan-Behandlung: Topotecan verlängerte signifikant das progressionsfreie
Überleben (Topotecan im median 23,1 Wochen, Ovastat® im median 12,7 Wochen) und das
Gesamtüberleben (Topotecan im median 55 Wochen, Ovastat® im median 41 Wochen).
Hervorzuheben ist allerdings das Ergebnis, dass im Stratum der Drittlinienpatientinnen beide
Studienarme in Bezug auf PFS und Gesamtüberleben nicht signifikant unterschiedlich waren
(Daten aus Vortrag beim AGO-Studientreffen 2008), bei besserer Verträglichkeit von Ovastat®.
In einer multizentrischen randomisierten Phase III-Studie wurde Ovastat® in Kombination mit
Cisplatin mit der Standardtherapie Cisplatin/Cyclophosphamid bei Ovarialkarzinom-Patientinnen
verglichen (9). 398 Frauen wurden in die Studie eingebracht. Die Kombination mit Ovastat®
zeigte weniger Nebenwirkungen als die Standardtherapie und auch in Bezug auf die Effektivität
hatten Patientinnen im Ovastat®-Arm ein längeres progressionsfreies Überleben.
Zusammenfassend unterstreichen die vorliegenden Ergebnisse die Wirksamkeit und gute
Verträglichkeit von Ovastat®, die insbesondere in der (palliativen) Rezidivtherapie ein wichtiges
Kriterium für die Therapieentscheidung im Hinblick auf Lebensqualität und Effektivität darstellt.
Auch in Kombination mit zielgerichteten Substanzen wurde Ovastat® eingesetzt.
9
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Eine Ovarialkarzinompatientin erhielt nach mehreren Vortherapien mit verschiedenen
Chemotherapie-Regimen eine Behandlung mit der Kombination aus Bevacizumab und Ovastat®
i.v. Auch in dieser Kombination kam es zu keinen schweren Nebenwirkungen und das
Fortschreiten der Tumorerkrankung wurde gestoppt (10).
Weitere Untersuchungen wurden mit der Kombination aus Gemcitabin und Ovastat®
durchgeführt. Auch hier konnten gute Therapieergebnisse bei moderater Toxizität erzielt werden
(11).
Ein weiterer Vorteil, den nur Ovastat® bietet, ist die Möglichkeit, durch die zwei
Applikationsformen von Ovastat® (i.v. oder p.o.) die Therapie an die persönliche Vorliebe der
Patientinnen anzupassen: selbstverantwortliche tägliche orale Einnahme oder i.v.-Infusion in
einer Praxis / Klinik.
Die Einbeziehung der Patientinnen in die Entscheidungsfindung für eine Applikationsform kann
die Adhärenz (Compliance) der Patientinnen bei der Therapiedurchführung verbessern.
Daten einer zwischen 2004 und 2013 durchgeführten nicht-interventionellen Studie (NIS) wurden
hinsichtlich des Auftretens von Toxizitäten und in Bezug auf die Effektivität der Therapie
ausgewertet (12).
Von den 248 Ovarialkarzinompatientinnen erhielt die Mehrzahl Ovastat® i.v.:
-
155 Patientinnen Ovastat® i.v. (5000-7000 mg/m² d1, q21 oder 28d)
gegenüber
-
93 Patientinnen Ovastat® p.o. (400-600 mg/m² d1-14, q29d oder d1-28, q56d)
Die Applikationsform hatte keinen Einfluss auf das mediane progressionsfreie Überleben oder
auf das mediane Gesamtüberleben. Eine Subgruppenanalyse hinsichtlich des Alters (< 70 bzw. ≥
70 Jahre) zeigte ebenfalls keinen Einfluss der Applikationsform auf die Effektivität, jedoch
zeigten die älteren Patientinnen ≥ 70 Jahre eine geringfügig höhere - allerdings nicht signifikante
– Inzidenz an Nebenwirkungen.
Um zu testen, welche Applikation Patientinnen selber wählen, wenn ihnen die Entscheidung
überlassen wird, wurde eine prospektive Phase III-Studie in Deutschland (PRÄFERENZ-Studie)
durchgeführt. Ein Ziel war u. a. die Gründe für die Entscheidung für eine der beiden
Applikationsformen zu erfassen und zu untersuchen, ob die Therapieadhärenz bei einer aktiven
Einbeziehung der Patientin besser ist. Ältere Ovarialkarzinompatientinnen (> 65 Jahre) hatten
nach Aufklärung die freie Entscheidung bezüglich der i.v. oder p.o. Applikation von Ovastat®.
Wenn die Frauen unschlüssig waren, erfolgte eine Randomisierung in einen der beiden
Therapiearme (13, 14). Insgesamt wurden 123 Patientinnen rekrutiert, die im Median 71 Jahre alt
waren. 116 Patientinnen entschieden sich aktiv für eine Applikationsform, nur 3 Frauen wurden
randomisiert, und zwar jeweils in den i.v.-Arm. Nur 17 Patientinnen wählten die p.o.-Therapie,
die Mehrheit (85 %) bevorzugte somit die Infusion von Ovastat®. Die Hauptgründe der
Patientinnen für die Entscheidung zugunsten von Ovastat® i.v. waren zum einen eine vermutete
bessere Verträglichkeit in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und zum anderen der
Wunsch nach einer durch einen
Arzt kontrollierten Verabreichung.
Weitere Gründe für die Wahl der i.v. Applikationsform waren:
- Vorhandensein eines i.v. Ports
- Vermutung, dass eine i.v. Therapie effektiver und sicherer ist
10
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Insgesamt wurde die Behandlung trotz der vielen Vortherapien und der vorhandenen
Komorbiditäten von den Patientinnen gut vertragen.
Unterschiede in Bezug auf die Toxizitäten oder Effektivität in Abhängigkeit von der
Applikationsform wurden nicht entdeckt (14).
Rationale und Ziele des Projekts
Aufgrund der Auswahlkriterien und engen wissenschaftlichen Rahmenbedingungen klinischer
Studien und des damit verbundenen homogenen Patientenkollektivs sind die Ergebnisse dieser
Untersuchungen oft nicht ausreichend repräsentativ und nur teilweise auf den Einsatz im
klinischen Alltag zu übertragen.
Für die Wirkung eines Medikamentes ist, gerade auch bei der selbstverantwortlichen oralen
Einnahme, die Compliance der Patientinnen zur Therapie entscheidend. Nebenwirkungen der
Chemotherapie führen häufig zum vorzeitigen Abbruch einer Behandlung (15). Kann man jedoch
Patientinnen, die zu einem vorzeitigen Therapieabbruch neigen, schon vor einer Therapie
bestimmen, so können diese Patientinnen gezielt betreut und motiviert werden.
Primäres Ziel dieser NIS ist daher die Bestimmung von Faktoren unter
Alltagsbedingungen, die zur Entwicklung eines prädiktiven Scores benutzt werden
können, welcher zur Vorhersage der Non-Compliance bei einer Ovastat® Therapie ( i.v.
oder p.o.) dienen kann.
Im Gegensatz zu einer klinischen Studie können auch Patientinnen eingeschlossen werden, die
aufgrund ihrer Begleiterkrankungen von Studien ausgeschlossen sind oder wegen des Aufwands
nicht an klinischen Studien teilnehmen wollen oder können.
Weitere Ziele dieser NIS sind die Gewinnung von Daten zur Ovastat®-Behandlung (Mono- oder
Kombinationstherapie (bei i.v.), zur Patientenpräferenz (p.o. oder i.v.) und zum Therapieverlauf
bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom unter Routinebedingungen in der
klinischen Praxis.
Insbesondere soll auch erfasst werden, ob die Therapieadhärenz dadurch beeinflusst wird, wer
die Entscheidung zur Applikationsform trifft:
- Patientin allein
- Arzt allein
- Patientin und Arzt gemeinsam.
Neben diesen durch den Arzt erfassten Daten werden mittels Fragebögen die Patientinnen
selber zur Entwicklung von Tumorsymptomen und, bei Patientinnen mit p.o. Therapie, zur
Medikationseinnahme befragt. Ein weiterer Fragebogen soll die bisherigen Erfahrungen der
Patientinnen bezüglich des Therapiemanagements und der Arzt-Patientinnen Kommunikation
abbilden. Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über die Erhebungszeitpunkte.
11
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Abbildung 3: Erhebungszeitpunkte Fragebögen
Vor Therapie:
Aufklärung über NIS
Unterschrift Einverständnis
Baseline vor Zyklus 1
Fragebogen Therapieerfahrung
MOST Fragebogen
Fragebogen zur komplementären/
naturheilkundlichen Therapie
*
vor Zyklus 2
MOST Fragebogen
Fragebogen Compliance
®
(nur bei Ovastat Kapseln)
*
vor Zyklus 3
MOST Fragebogen
*
:
®
Ovastat i.v. wird alle 3 bis 4 Wochen gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag
22 oder 29.
®
Ovastat p.o. wird 28 Tage mit anschließend en 28 Tagen Therapiepause gegeben. Der
zweite Zyklus beginnt somit an Tag 57.
12
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Art der Untersuchung
Es handelt sich um eine prospektive, nicht-interventionelle Studie (NIS) zur Evaluierung der
Therapie mit Ovastat® und des Therapieverlaufs bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms.
Die Entscheidung, eine Patientin mit Ovastat® zu behandeln, erfolgt unabhängig von der
Entscheidung über den Einschluss der Patientin in die NIS.
Jede medizinische Entscheidung / Behandlung reflektiert ausschließlich die Entscheidung des
behandelnden Arztes im Rahmen der klinischen Routine und orientiert sich ausschließlich an
der Fachinformation und den Therapiegewohnheiten des behandelnden Arztes. Es sind keine
diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erforderlich, die über den ohnehin
notwendigen Rahmen hinausgehen. Die übliche Behandlungsroutine wird nicht verändert. Die
Entscheidung für eine Therapie mit Ovastat® wird alleine durch den behandelnden Arzt
festgelegt.
Erhebungszeitraum und Ablauf
Erster Patienteneinschluss:
Letzter Patienteneinschluss:
Behandlungsdauer:
1. Quartal 2016
2. Quartal 2022
bis zur Progression der Erkrankung, Beendigung aufgrund
ärztlicher Entscheidung oder Patientenwunsch
Ende der Behandlungsphase:
Ende der Dokumentation:
Datenbankschluss:
Abschlussbericht:
2. Quartal 2023
2. Quartal 2024
4. Quartal 2024
2. Quartal 2025
Die Dokumentation der Ovastat®-Therapie im Rahmen der NIS erfolgt maximal bis ein Jahr nach
Einschluss der letzten Patientin.
Der Erhebungszeitraum dieser NIS soll nach Beendigung der Therapie 1 Jahr betragen.
Ziele der NIS
Ziel der Untersuchung ist es, Faktoren zu bestimmen, welche zur Entwicklung eines prädiktiven
Score beitragen können, mit dem Vorhersagen zur Non-Compliance von Patientinnen bei einer
Ovastat®-Therapie möglich sind. Der innerhalb dieser NIS generierte Score kann dann in
klinischen Studien an ausgewählten Patientinnengruppen auf seine Belastbarkeit und
Aussagekraft getestet werden.
Als Parameter zur Erstellung des Scores sollen sowohl Anamnesedaten der Patientinnen (z. B.
Alter, Vorerkrankungen) als auch Angaben zur Tumorerkrankung (z.B. FIGO, Vortherapien), der
aktuellen Ovastat®-Therapie und Patientenfragebögen herangezogen werden. Die verwendeten
Patientenfragebögen sind zum einen der MOST-Fragebogen (Measure of Ovarian Cancer
Symptoms & Treatment Concerns) nach M. Friedlander (16) und, für die Patienten, die die p.o.
Therapie erhalten, ein Fragebogen zur Einnahme der Ovastat®-Kapseln. Dieser Fragebogen ist in
Analogie zum Essener Compliance Score (ECS) aufgebaut und wird entsprechend der Vorgaben
des ECS ausgewertet (17). Zur Erfassung der bisherigen Erfahrungen mit der Behandlung der
Tumorerkrankung wird ein modifizierter Fragebogen aus der EXPRESSION III-Umfrage, einer
internationalen Umfrage bei Patientinnen mit primärem und rezidivierendem Ovarialkarzinom in
Bezug auf Therapiemanagement und Arzt-Patientinnen-Kommunikation, benutzt (18).
Als Non-Compliance gilt ein vorzeitiger Therapieabbruch auf Wunsch der Patientin oder
aufgrund von Kontaktverlust.
Ein Therapieabbruch wegen Progress oder Toxizität Grad 3/4 wird nicht als „Non-Compliance“
gewertet.
13
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Zusätzlich sollen Daten zur Patientenpräferenz bzgl. einer intravenösen oder oralen Ovastat®Applikation gesammelt und die Gründe für die jeweilige Therapieentscheidung ermittelt werden.
Primäres Ziel
• Bestimmung von Faktoren zur Entwicklung eines prädiktiven Scores für die Vorhersage
der Non-Compliance mit einer Ovastat®-Chemotherapie
Sekundäre Ziele
• Bestimmung der Patientenpräferenz für intravenöse bzw. orale Ovastat®-Therapie sowie
der Gründe für die jeweilige Entscheidung
• Bestimmung der in der klinischen Routine eingesetzten Therapieschemata (Häufigkeit
und Art der verwendeten Ovastat®-Schemata und Kombinationen) und
Applikationsformen (p.o., i.v.)
• Dauer der Behandlung und Dosisintensität
• Gründe für Therapieabbrüche und Dosismodifikationen
• Verträglichkeit von Ovastat® (NCI CTCAE Version 4.03, Grad 2,3,4,5)
• Begleitmedikationen
• Einfluss der Komorbiditäten (Charlson Score / Begleiterkrankungen) und des Alters auf
die Intensität und Wirksamkeit der Therapie
• Bestimmung der objektiven Remissionsrate (PR + CR) sowie des Clinical Benefits (CR +
PR + SD)
• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)
• PFS-Rate nach 1 Jahr
• Bestimmung der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, TTF)
• 1-Jahres-Überlebensrate
• Subgruppenanalysen: ≤ 65 Jahre und > 65 Jahre (analog zur PRÄFERENZ-Studie)
• Vor- und Folgetherapien
• Zusammenhang zwischen Therapiecompliance und Wirksamkeit
• Entwicklung der tumorbedingten Symptome unter Therapie
• Erfassung von pharmakoökonomischen Daten zur onkologischen Begleitmedikation
Patientenpopulation
Im Rahmen dieser NIS sollen 500 Frauen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom
beobachtet werden, bei denen eine Therapie mit Ovastat® indiziert ist. Die NIS ist für alle
Patientinnen vorgesehen, die nicht im Rahmen von interventionellen klinischen Studien
behandelt werden können oder wollen.
Schwangere Frauen oder stillende Mütter dürfen nicht eingeschlossen werden. Frauen im
gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung mit
Ovastat® auf eine zuverlässige Empfängnisverhütung achten.
14
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Patientenzahl und Anzahl der teilnehmenden Ärzte
Insgesamt sollen n = 500 Patientinnen in n = 50 onkologischen Zentren (Praxen und Kliniken)
innerhalb Deutschlands eingeschlossen werden.
Geeignete Patientinnen
Patientinnen können eingeschlossen werden, wenn alle folgenden Kriterien vorliegen:
•
Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, für die in Rezidivsituation eine
Therapie mit Ovastat® indiziert ist.
•
Patientinnen ≥ 18 Jahre
•
Patientinnen beherrschen ausreichend die deutsche Sprache, um die Fragebögen
selbständig auszufüllen
•
Bereitschaft zum Ausfüllen der Fragebögen
•
Vor Einschluss in die NIS müssen die unterschriebene Patienten-Einverständniserklärung
und Datenschutzerklärung vorliegen.
Nicht geeignete Patientinnen
Patientinnen können nicht eingeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:
•
Zeitgleiche Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie während der
Behandlungsphase oder innerhalb der letzten 30 Tage
•
Überempfindlichkeit gegen Ovastat®
•
Patientinnen mit fehlender oder eingeschränkter Geschäftsfähigkeit.
•
Patientinnen, die auf gerichtlicher und behördlicher Anweisung in einer Anstalt
untergebracht sind.
•
Schwangere und stillende Frauen
•
Nicht ausgefüllter Anamnesebogen (enthält nur Daten, die bei der Routineanamnese
erhoben werden)
Vor Beginn einer Kombinationschemotherapie mit Ovastat® sind die in den jeweiligen
Fachinformationen aufgeführten Gegenanzeigen für die verwendeten Chemotherapeutika zu
beachten.
Dosierung/Anwendung
Ovastat® wird i.v. oder p.o. als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen
Substanzen gemäß der aktuellen Fachinformation verabreicht.
Ovastat®-Hartkapseln werden täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen in einer Dosis von 400600 mg/m² eingenommen, nach 28 Tagen Pause wird die Therapie wiederholt, so dass ein
Zyklus 56 Tage dauert.
Als i.v. Therapie wird Ovastat® in der empfohlenen Dosis von 7 g/m² an Tag 1 eines drei- oder
vier-wöchentlichen Zykluses gegeben. Im Rahmen der Zulassung kann Ovastat® i.v. auch mit
anderen zytotoxischen Substanzen kombiniert werden.
Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung liegt allein im ärztlichen Ermessen. Kommt es während der
Chemotherapie zum Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen, so ist es die Entscheidung des
15
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Arztes, bei nicht akzeptabler Toxizität die Therapie abzubrechen. Weiterhin kann die Therapie
auf Wunsch der Patientin zu jedem Zeitpunkt beendet werden.
Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelreaktionen, UAW)
Bedingt durch die Wirkung von Ovastat® auf sich teilende Zellen treten häufig hämatologische
Toxizitäten (Myelosuppression) und gastrointestinale Toxizitäten (Übelkeit, Erbrechen) auf, die
aber im Allgemeinen reversibel sind.
Im Rahmen dieser NIS werden alle auftretende UAWs erfasst. Eine UAW ist jedes schädliche
Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt, und bei
dem ein Kausalzusammenhang mit dieser Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann (s.u.).
Die Meldung aller UAWs soll unverzüglich vom Tag der ersten Therapiegabe bis zum Ende des
1-Jahr-Follow-ups erfolgen.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen (SUAW)
Schwerwiegend ist eine unerwünschte Arzneimittelreaktion, wenn sie
• zum Tode führt
• akut lebensbedrohlich ist
• einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder verlängert
(definiert als 24-stündige Hospitalisierung oder Übernachtung im Krankenhaus;
ausgenommen vom SUAW-Reporting sind Hospitalisierungen, die im Rahmen der
Chemotherapie oder zum Tumorstaging geplant sind bzw. vor Therapiebeginn bereits
eingeplante Krankenhausaufenthalte)
• zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler darstellt
Medikamentenmissbrauch und Medikamentenüberdosierung sind als schwerwiegend zu
betrachten, auch wenn sie nicht o.g. Kriterien erfüllen.
(S)UAWs müssen innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnisnahme an Alcedis gemeldet
werden. Eine automatische Weiterleitung der Information erfolgt unmittelbar nach dem
Abspeichern des (S)UAW-Formulars im web-basierten Dokumentationssystem.
Sollte zum Zeitpunkt der Meldung kein Zugang zum Internet bestehen, kann alternativ ein
Fax an folgende Adresse verschickt werden:
Alcedis GmbH
Winchesterstraße 3
35394 Gießen
Tel.: +49 641944360
Fax: +49 6419443670
E-Mail: [email protected]
Alle (S)UAWs werden innerhalb von 4 Kalendertagen durch Alcedis im xml-Format an die
Pharmakovigilanz der medac GmbH gemeldet.
Der kausale Zusammenhang zu Ovastat® soll durch den behandelnden Arzt beurteilt werden.
Der bestimmende Faktor ist der zeitliche Zusammenhang zwischen der Arzneimittelwirkung und
der Medikation.
Dabei sollen nachfolgende Definitionen berücksichtigt werden:
16
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Kein Zusammenhang: Es besteht kein zeitlicher Zusammenhang zur Verabreichung der
Medikation (zu früh, zu spät, oder Präparat gar nicht verabreicht) oder es besteht ein plausiblerer
Kausalzusammenhang mit einem anderen Präparat, einer Begleiterkrankung, einer Begebenheit
oder einem UE.
Zusammenhang = ja: Es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation
und dem UE, bzw. der Zusammenhang ist nicht auszuschließen. Das Ereignis spricht auf den
Auslassversuch an und tritt bei Reexposition, falls klinisch machbar, erneut auf.
Fallzahlberechnung
Für die NIS wurde keine formale Fallzahlberechnung durchgeführt. Die NIS wurde geplant, um
anhand eines“real-world-settings” Faktoren zur Entwicklung eines prädiktiven Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance bei der Ovastat®-Chemotherapie zu bestimmen.
Eine Fallzahl von 500 einzuschließenden Patientinnen wird als ausreichend angesehen, um
genügend Patientinnen mit vollständigen Angaben zur Berechnung eines Scores zu erhalten.
Biometrie
Es erfolgt eine deskriptive statistische Auswertung der Gesamtgruppe mit dem Programmpaket
SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute, North Carolina, USA) durch die Firma:
Alcedis GmbH, Winchesterstraße 3, 35394 Gießen
Populationen:
ITT-Set = Safety-Set: Alle eingeschlossenen Patientinnen, die mindestens eine Gabe Ovastat®
erhalten haben.
Die statistische Analyse wird am Ende der Studie nach Datenbankschluss (Lock) durchgeführt.
Die Sicherheitsanalyse beruht auf dem Safety-Set, die Wirksamkeitsanalyse auf dem ITT-Set.
Vor Beginn der Auswertung werden Details der Methoden und Analysen in einem Statistischen
Analyseplan geregelt.
Alle Parameter werden explorativ ausgewertet. Für kontinuierliche Parameter werden Mittelwert,
Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum tabelliert. Für kategorielle Variable
erfolgt eine Häufigkeitsauszählung mit Angabe der Prozent. Für wichtige ausgewählte Parameter
werden zusätzlich 95% Konfidenzintervalle bestimmt. Falls nicht anders gesagt, handelt es sich
um zweiseitige Tests, Häufigkeiten werden mittels Fishers exaktem Test oder dem χ² -Test
verglichen, kontinuierliche Variablen mit dem Wilcoxon-Test.
Es wird keine Korrektur für multiples Testen vorgenommen. Fehlende Werte werden nicht
ersetzt, ihre jeweilige Anzahl wird bei den einzelnen Auswertungen angegeben.
Für das primäre Ziel, die Entwicklung eines prädiktiven Scores zur Vorhersage der NonCompliance mit der Ovastat®-Therapie werden zunächst mittels logistischer Regression die
Faktoren bestimmt, die Einfluss auf einen vorzeitigen Therapieabbruch, d.h. einen
Therapieabbruch aus anderen Gründen als Progression oder Toxizität Grad 3/4, haben. Auf
Grundlage dieser Faktoren wird anschließend ein Nomogramm erstellt.
17
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Für die Analyse der Präferenz werden die Anzahl der Patientinnen pro Applikationsform, die
Gründe für die jeweilige Entscheidung und wer die Entscheidung getroffen hat, in Form von
Häufigkeitstabellen dargestellt.
Für die Sicherheitsanalyse werden die Anzahl der Toxizitäten (alle Schweregrade / höchster
Grad pro Patient und höchster Grad pro Zyklus) sowie die Anzahl der SUAWs ermittelt.
Alle UEs werden nach der NCI-CTCAE-Klassifikation (Version 4.03), Schweregrad und kausalem
Zusammenhang aufgelistet. Ferner werden Beschreibungen der Patienten mit SUE erstellt.
Sicherheitsparameter für die Behandlung sind:
• Häufigkeit der schwerwiegenden UE (SUE)
• Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse (UE)
• Häufigkeit der UE nach der Einstufung des kausalen Zusammenhangs gegliedert
• Häufigkeit der UE nach dem Schweregrad gegliedert
Für die Wirksamkeit werden die Anzahl der Patientinnen mit dokumentierter CR und PR als
„Bestes Ansprechen der Therapie“ ermittelt.
Für das „Clinical Benefit“ werden die Anzahl der Patientinnen mit CR, PR und SD als „Bestes
Ansprechen der Therapie“ ermittelt.
PFS (Progression Free Survival), OS (Overall survival) und TTF (Time to Treatment Failure)
werden mittels Kaplan-Meier Methoden berechnet und für die Subgruppen mittels des log-rankTests verglichen. Dazu wird die Differenz zwischen dem Datum des ersten Auftretens von „PD“
oder Tod bzw. des „Treatment Failures“ (Abbrechen der Therapie aus welchem Grund auch
immer) oder Tod und dem Datum der ersten Ovastat®-Gabe herangezogen. Patientinnen ohne
Ereignis werden mit dem Datum des letzten Kontakts zensorisiert.
Ferner werden die PFS- und die OS-Rate nach einem Jahr sowie die zugehörigen 95%Konfidenzintervalle angegeben.
Die Fragebögen werden entsprechend des jeweiligen Manuals ausgewertet.
Neben der Auswertung über das gesamte Patientenkollektiv erfolgt eine Auswertung innerhalb
von Subgruppen:
- Gruppierung nach Alter (≤ 65 Jahre und > 65 Jahre)
- Gruppierung nach Therapieschema (Mono-, Kombinationstherapie)
- Gruppierung nach Applikationsform von Ovastat® (i.v. vs. p.o.)
Mit der Auswertung der Patientenfragebögen wird die Einschätzung und Beurteilung der
Therapie und der Symptome durch die Patientinnen selber erfasst.
Der Fragebogen zur Ermittlung der Compliance, der von den Patientinnen mit der oralen
Therapie ausgefüllt wird, enthält 17 Fragen mit jeweils 5 Antwortmöglichkeiten. Zur Ermittlung
des Compliance-Scores werden die 5 möglichen Antworten mit Punkten von 0-4 versehen.
Anhand des berechneten Summenscores wird die Compliance eingeteilt in gut (Score von 0-1
Punkte), mäßig (Score von 2-5 Punkte) und schlecht (Score von ≥ 6 Punkte).
Der MOST-Fragebogen dient zur Bewertung von Eierstockkrebssymptomen und Aspekten der
Behandlung während der letzten 3-4 Wochen. Im Rahmen der NIS werden die Änderungen im
Verlauf der Therapie dargestellt.
18
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Der AKKOM-Fragebogen fragt nach der Anwendung von naturheilkundlichen und
komplementären Mitteln und Verfahren. Es soll ausgewertet werden, ob die Verwendung von
alternativen Therapieformen einen Einfluss auf die Compliance mit der Ovastat®-Therapie hat.
Dokumentation
Die folgenden Parameter werden im Rahmen der NIS dokumentiert:
Vor Therapiebeginn:
• Allgemeine pseudonymisierte Patientendaten (Geburtsjahr, Geschlecht, Größe, Gewicht,
ECOG) inkl. Krankheitsgeschichte, Begleiterkrankungen, vorbestehende Toxizitäten,
Begleitmedikation
• Angaben zu komplementären alternativen Therapien inklusive alternativer Ernährung
• FIGO Stadium, Grading, Histologie
• Operation: Art der Operation, intra-/postoperative Komplikationen, Dauer der
Hospitalisierung
• Vortherapien (vorangegangene Radiotherapie, adjuvante Chemotherapie, palliative
Chemotherapie) mit Therapieergebnis/(bestehende) Toxizitäten
• Bestimmung der Komorbidität anhand des Charlson Scores
• Therapielinie
• Art der Ovastat®-Therapie:
- i.v. versus p.o. (Präferenz für die Applikationsform)
(mit Angabe des Grundes für die Entscheidung, wer hat die Entscheidung getroffen)
- Monotherapie versus Kombinationschemotherapie
• MOST-Fragebogen
• Fragebogen zu bisherigen Therapieerfahrungen
• Fragebogen zur Anwendung von komplementären/naturheilkundlichen Therapien (AkkomFragebogen)
Während der Therapie:
• Ovastat®-Therapie (Therapieschema, Dosierung der Medikamente, Zyklusdauer,
Dosismodifikationen, Therapiemodifikationen)
• Begleitmedikation und Angaben zu komplementären alternativen Therapien bzw.
Ernährungsformen im Zusammenhang mit der Tumorerkrankung
• Nebenwirkungen der Therapie (Art, Verlauf, Maßnahmen)
• Laborparameter: Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten, Kreatinin, SGOT/AST,
SGPT/ALT, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase, LDH, Gesamtbilirubin, Albumin,
Gesamtprotein, CA-125
• Wirksamkeit (Tumorstaging)
• Alle Patientinnen nach Zyklus 1 (d 58 für p.o) und 2 (d 116 für p.o.): MOST-Fragebogen
• Nur für Ovastat® p.o nach d 58: Fragebogen zur Einnahme der Kapseln
Therapieabschluss:
• Therapieende/Therapieabbruch (mit Angabe des Grundes)
• Zufriedenheit mit Therapie/Applikationsform
Follow-up:
• 1-Jahr –Follow-updaten: Spättoxizitäten, Folgetherapien, Rezidiv/Progress (Datum,
Lokalisation), Tod (Datum, Ursache)
19
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Die Dokumentation der Daten erfolgt bis zum Studienende der einzelnen Patientin bzw. bis zum
Widerruf der Einverständniserklärung durch die Patientin.
Die mit der Patientennummer versehenen Fragebögen werden den Patientinnen vom Arzt
zusammen mit frankierten, adressierten Rückumschlägen ausgehändigt. Nach Ausfüllen der
Fragebögen senden die Patientinnen diese an das beauftragte Auftragsforschungsinstitut, die
Alcedis GmbH. Deren Mitarbeiter erfassen die Daten im eCRF.
Zur Qualitätssicherung erfolgt eine doppelte Dateneingabe dieser Fragebögen.
Datenmanagment und Qualitätsüberprüfung
Die Daten werden vom Arzt aus den Patientenakten in die das elektronische
Dokumentationssystem Alcedis Med übertragen.
Die Validität der erhobenen Daten wird gewährleistet durch die im Dokumentationssystem
integrierten Validierungen, die den Dokumentar/Arzt auf fehlende oder implausible Einträge
hinweisen.
Die Daten der Patientenfragebögen werden von der beauftragten CRO durch doppelte Eingabe
in den eCRF aufgenommen.
Zur Qualitätsüberprüfung ist geplant, bei ca. 5% der aktiven Zentren vor Ort eine Überprüfung
von einzelnen Daten aus den elektronischen Dokumentationsbögen mit den Eintragungen in den
Patiententakten vorzunehmen. Die Auswahl der Zentren erfolgt stichprobenartig. Der Arzt erteilt
zu diesem Vorgehen mit der Vertragsunterschrift sein Einverständnis.
Repräsentativität
Die bundesweite Verteilung der teilnehmenden Zentren und die große Anzahl der Patienten
gewährleistet eine hohe Repräsentativität der erhobenen Daten.
Datenschutz
Bevor eine Patientin in diese NIS eingeschlossen werden kann, wird sie über den Umgang mit
den personenbezogenen Daten aufgeklärt und über die Weitergabe ihrer Daten an beteiligte
Dritte umfassend informiert. Sie wird gebeten, dazu ihr schriftliches Einverständnis zu erteilen.
Die Patientendaten werden pseudonymisiert erfasst. Die Zuordnung erfolgt anhand des
Geburtsjahres und der vergebenen Patientennummer.
Sämtliche während der NIS gesammelten Informationen werden vertraulich behandelt.
Im Verlauf dieser NIS werden von der Patientin anamnestische Daten, Daten zu therapeutischen
Maßnahmen, auftretenden Nebenwirkungen und dem Krankheitsverlauf erfasst. Alle erfassten
Daten dienen der Beantwortung oben genannter Fragestellungen und werden GCP-gemäß
mittels des elektronischen Dokumentationssystems (elektronische Case report forms, eCRFs)
Alcedis Med im Prüfzentrum erfasst.
Anzeigepflicht
Im Rahmen der NIS kommen handelsübliche Präparate zum Einsatz, die vom Arzt in der
Klinik/Praxis eingesetzt oder verschrieben und in der Apotheke beschafft werden. Diese NIS
wird nach § 67 Absatz 6 AMG von medac oder dem entsprechend beauftragten Institut dem
Bundesinstitut für Arznei- und Medizinprodukte (BfArM) und der Kassenärztlichen
Bundesvereinigung angezeigt. Weiterhin werden nach § 67 Absatz 6 AMG die beteiligten Ärzte
20
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
an die Kassenärztliche Bundesvereinigung und den Spitzenverband Bund der Krankenkassen
gemeldet.
Entsprechend den Vorgaben nach § 42b Absatz 3 Sätze 1 und 4 AMG wird innerhalb von 12
Monaten nach Ende der Datenerfassung ein Abschlussbericht beim BfArM eingereicht.
Rechtliche Bestimmungen
Die im Rahmen dieser NIS verwendeten Arzneimittel sind in der Bundesrepublik Deutschland
zugelassen.
Ihr Einsatz in der NIS erfolgt im Rahmen der routinemäßigen ärztlichen Therapie. Die Patientin
wird umfassend aufgeklärt und willigt schriftlich zur Teilnahme und Weitergabe ihrer Daten ein.
Die NIS wurde von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hamburg vor Beginn
begutachtet.
Archivierung
Der Sponsor wird alle studienspezifischen Dokumente über einen Zeitraum von 10 Jahren nach
Beendigung dieser NIS archivieren. In den Zentren erfolgt die Archivierung der
studienspezifischen Unterlagen entsprechend der lokalen Vorgaben, jedoch für mindestens 10
Jahre.
Veröffentlichung
Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden publiziert.
Referenzen
1. Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2013.
www.rki.de/krebs
2. Serpe L, Gallicchio M, Canaparo R, Dosio F. Targeted treatment of folate receptor-positive
platinum-resistant ovarian cancer and companion diagnostics, with specific focus on
vintafolide and etarfolatide. Pharmgenomics Pers Med. 2014 Jan 29;7: 31-42. eCollection
2014.
3. Gavalas NG1, Liontos M, Trachana SP et al. Angiogenesis-related pathways in the
pathogenesis of ovarian cancer. Int J Mol Sci. 2013 Jul 30;14(8): 15885-15909.
4. Han Z, Feng J, Hong Z et al. Silencing of the STAT3 signaling pathway reverses the inherent
and induced chemoresistance of human ovarian cancer cells. Biochem Biophys Res
Commun. 2013 May 31;435(2):188-194.
5. Feit PW. Stereoisomere 1,4-di-o methanesulfonyl-butan-1,2,3,4,-tetrole. Tetrahedron Lett
1961, 20: 716-718.
6. Hilger RA, Jacek G, Oberhoff C et al. Investigation of bioavailability and pharmacokinetics of
treosulfan capsules in patients with relapsed ovarian cancer. Cancer Chemother Pharmacol.
2000;45(6):483-8.
7. Gropp M, Meier W, Hepp H. Treosulfan as an effective second-line therapy in ovarian
cancer. Gynecol Oncol. 1998 Oct;71(1):94-98.
8. Breitbach GP, Meden H, Schmid H et al. Treosulfan in the treatment of advanced ovarian
cancer: a randomised co-operative multicentre phase III-study. Anticancer Res. 2002 SepOct;22(5):2923-2932.
9. Meier W, du Bois A, Reuss A et al. Topotecan versus treosulfan, an alkylating agent, in
patients with epithelial ovarian cancer and relapse within 12 months following 1st-line
platinum/paclitaxel chemotherapy. A prospectively randomized phase III trial by the
21
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR).
Gynecol Oncol. 2009 Aug;114(2):199-205.
10. Wolfram G, Schaffer B, Dirschlmaxer W et al. Case report: partial remission using the
combination of bevacizumab and treosulfan in advanced ovarian cancer. 17th International
Meeting ESGO 2011; Abstract No: A-373-0006-00606.
11. Kurbacher CM, Grecu OM, Stier U et al. ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast
cancer: early clinical trials. Recent Results Cancer Res. 2003;161:221-30.
12. Chekerov R, Ulmer HU, Reichert D et al. Intravenous and oral treosulfan in the routine
treatment of ovarian cancer: first results of a German non-interventional study. 18th
International Meeting ESGO 2013; Abstract
13. Mahner S, Oskay-Özcelik G, Heidrich-Lorsbach E et al. A prospective multicenter study of
treosulfan in elderly patients with recurrent ovarian cancer: results of a planned safety
analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Aug;138(8):1413-1419.
14. Chekerov R, Braicu I, Mahner S et al. Preference of elderly patients to oral or intravenous
chemotherapy in highly pre-treated recurrent ovarian cancer: results of a multicenter phase
III trial. Ann Oncol 2014, submitted
15. Cleeland CS. Symptom burden: multiple symptoms and their impact as patient-reported
outcomes. J Natl Cancer Inst Monogr. 2007;(37):16-21.
16. Friedlander ML, King MT. Patient-reported outcomes in ovarian cancer clinical trials. Ann
Oncol 2013, 24 (Supplement 10): x64-x68
17. Franke GH, Jagla M, Reimer J et al. Erfassung von Medikamentencompliance bei erfolgreich
Nierentransplantierten mit einer erweiterten Version des Morisky-Scores – dem Essener
Compliance Score (ECS), 20.03.2009. Verfügbar unter : http.//www.frankestendal.de/WS0809/Vortraege/GHF-Compliance-Vortrag-20-03-2009.pdf
18. G. Oskay-Özcelik, M. Keller, D. Lorusso, S. Pignata, F. Joly, D. Berton-Rigaud, M.
Maciejewski, M. Jedryka, I. Vergote, S. Lambrechts, A. Casado, C. Mendiola, P. Achimas,
D. Reimer, A. G. Zeimet, H.-J. Hindenburg, R. Richter, J. Sehouli; Expression III: Final
results of an international survey in 8 European countries with 1830 patients: “What are the
differences in expectations from their doctors and therapy management of patients with
primary and recurrent ovarian cancer?” (NOGGO/ENGOT-ov4 study) Journal of Clinical
Oncology, 2014 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 32, No 15_suppl (May 20
Supplement), 2014: 5579
22
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Adresse Praxis/Klinik
___________________________________
___________________________________
___________________________________
Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die Vorhersage der
Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit
Ovastat®: SCORE-STUDIE
Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie (NIS)
Patienteneinverständniserklärung
Patientendaten:
Name: ________________________________ Vorname:____________________________
(bitte in Druckbuchstaben angeben)
Ich bin durch die Ärztin / den Arzt Frau / Herrn
________________________________________________________________________
in einem persönlichen Gespräch ausführlich und verständlich über mögliche Belastungen sowie
über Wesen, Bedeutung und Tragweite der nicht-interventionellen Studie sowie die sich für mich
daraus ergebenden Anforderungen aufgeklärt worden. Ich habe darüber hinaus den Text der
Patienteninformation und diese Einverständniserklärung gelesen. Aufgetretene Fragen wurden
mir vom Arzt verständlich und ausreichend beantwortet. Ich hatte genügend Zeit, mich zu
entscheiden.
Die Patienteninformation und ein Original der Einverständniserklärung habe ich erhalten.
Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine im Rahmen dieser nichtinterventionellen Studie erhobenen personenbezogenen Daten, insbesondere Angaben
über Gesundheitszustand und Krankengeschichte, Geschlecht, Alter, Gewicht,
Körpergröße und Therapiedaten aufgezeichnet und in verschlüsselter Form
(pseudonymisiert, d.h. kodiert, aber ohne Namensnennung) weitergegeben werden an
a) den wissenschaftlichen Leiter der nicht-interventionellen Studie (Herrn Professor Jalid
Sehouli, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger
Platz 1, 13353 Berlin, Deutschland)
b.) den Auftraggeber der nicht-interventionellen Studie (Firma medac Gesellschaft für
klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland)
c.) das von der Firma medac mit der Durchführung beauftragte Auftragsforschungsinstitut Alcedis GmbH, Winchester Str. 3, 35394 Gießen, Deutschland.
23
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
d.) die zuständige(n) Überwachungsbehörde(n), Bundesoberbehörde, Ethik-Kommission
und europäische Datenbank zur Überprüfung der ordnungsgemäßen
Durchführung der Untersuchung, zur Bewertung von Untersuchungsergebnissen und
unerwünschter Ereignisse.
Ich stimme der Veröffentlichung der Daten in anonymisierter Form (nicht identifizierbar)
zu.
Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass ein autorisierter und zur
Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers und der unter d)
genannten Behörden in meine beim Arzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht
nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Untersuchung notwendig ist. Für diese
Maßnahme entbinde ich den Arzt von der ärztlichen Schweigepflicht.
Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass ich jederzeit die Teilnahme an der nichtinterventionellen Studie, auch ohne Angabe von Gründen, beenden kann, ohne dass mir
dadurch Nachteile entstehen.
Im Fall eines solchen Widerrufs meiner Einwilligung, erkläre ich mich damit
einverstanden, dass die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten ohne
Namensnennung weiterhin verwendet werden dürfen, um
a) das Sicherheitsprofil des zu beobachtenden Arzneimittels zu beschreiben,
b) sicherzustellen, dass meine schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden,
c) Bestandteil einer bereits erfolgten Auswertung und Publikation zu bleiben.
Ich erkläre mich hiermit freiwillig bereit, an der o.g. nicht-interventionellen Studie teilzunehmen.
Über meine Datenschutzrechte wurde ich informiert. Ich wurde auch darüber informiert, dass alle
erfassten Daten nur im Rahmen der nicht-interventionellen Studie verwendet werden.
Ich habe keine weiteren Fragen und fühle mich ausreichend aufgeklärt.
Unterschrift der Patientin:
_________________________________ _______________________________________
Ort, Datum - von Patientin einzutragen
Unterschrift Patientin – Vor- und Nachname
_______________________________________
Name Patientin in Druckbuchstaben
Bestätigung des aufklärenden Arztes:
Die Patientin wurde von mir über Art und Zweck der nicht-interventionellen Studie in mündlicher
und schriftlicher Form aufgeklärt, ihre Fragen habe ich zu ihrer Zufriedenheit beantwortet. Ein
Exemplar der schriftlichen Patienteninformation und ein Original der Einverständniserklärung
habe ich ihr ausgehändigt.
_______________________________
_______________________________________
Ort, Datum - von Arzt einzutragen
Unterschrift Arzt– Vor- und Nachname
24
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
_______________________________________
Name Arzt in Druckbuchstaben
Adresse Praxis/Klinik
____________________________________
____________________________________
____________________________________
Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die Vorhersage der
Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit
Ovastat®: SCORE-STUDIE
Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie (NIS)
Patienteninformation
Sehr geehrte Patientin,
Ihr behandelnder Arzt hat bei Ihnen eine wieder aufgetretene Erkrankung der Eierstöcke (Eierstockkrebs)
festgestellt. Aufgrund Ihrer Krankheitsgeschichte und Ihrer Untersuchungsbefunde hat Ihr Arzt festgelegt,
®
dass Sie eine Chemotherapie mit Ovastat erhalten sollen. Dieses Medikament ist in Deutschland für die
Behandlung des Ovarialkarzinoms als alleinige Therapie oder in Kombination mit anderen Medikamenten
zugelassen.
®
Ovastat kann entweder als intravenöse Therapie mit einer Infusion alle 3-4 Wochen in der Praxis/Klinik
verabreicht werden oder Sie erhalten das Medikament als Kapseln, die Sie täglich eigenverantwortlich
einnehmen müssen.
Ihre Therapie soll im Rahmen einer nicht-interventionellen Studie (NIS) beobachtet und dokumentiert
werden. Das bedeutet, dass Daten über den Behandlungsverlauf standardisiert erhoben und ausgewertet
werden. Dadurch können wichtige Informationen zur Behandlung von Eierstockkrebs gesammelt werden.
Gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt bitten wir Sie, an dieser NIS teilzunehmen. Bevor Sie sich für
oder gegen eine Teilnahme entscheiden, lesen Sie bitte die folgende Information über die Durchführung
der NIS und mögliche Vorteile und Risiken.
Bitte nehmen Sie sich Zeit beim Lesen und fragen Sie, falls Sie irgendetwas nicht verstehen oder
zusätzlich etwas wissen möchten. Einzelheiten über Ihre(n) Ansprechpartner finden Sie auf der letzten
Seite dieses Informationsblatts. Ihr Arzt wird Sie zusätzlich in einem persönlichen Gespräch über diese NIS
aufklären.
Die Teilnahme an einer NIS ist freiwillig. Wenn Sie teilnehmen möchten, werden Sie gebeten, nach dem
Aufklärungsgespräch durch Ihren behandelnden Arzt Ihr Einverständnis zur Teilnahme an dieser NIS
schriftlich zu erklären.
Unterschreiben Sie die Einverständniserklärung nur, wenn Sie diese Patienteninformation und die
Einverständniserklärung vollständig gelesen haben, wenn Ihnen sämtliche Fragen von Ihrem Arzt
ausreichend beantwortet wurden, wenn Sie der Teilnahme zuzustimmen, und wenn Sie sich über Ihre
Rechte und Pflichten als Teilnehmer an dieser NIS im Klaren sind.
Falls Sie nicht teilnehmen möchten oder später aus der nicht-interventionellen Studie ausscheiden wollen was Sie jederzeit und ohne Angabe von Gründen können -, entstehen Ihnen daraus keine Nachteile für
Ihre weitere Behandlung.
25
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
1. Was ist eine nicht-interventionelle Studie?
Arzneimittel durchlaufen einen gesetzlich regulierten Zulassungsprozess, in dessen Verlauf Wirksamkeit
und Verträglichkeit nachgewiesen werden. Erst nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken wird
eine Zulassung erteilt, und das Arzneimittel steht den Patienten zur Verfügung. Auch nach der Zulassung
ist es wichtig, Informationen - z. B. über die Verträglichkeit - zu sammeln und zu bewerten. Dies geschieht
– wie auch in diesem Fall – ohne Intervention, d. h. die Entscheidung des Arztes, ob und mit welchem
Arzneimittel zu behandeln ist, unterliegt keinen Vorgaben. Ferner entspricht die Behandlung selbst
ausschließlich der üblichen Behandlungspraxis. Ein vorab festgelegter Dokumentationsbogen ermöglicht
sowohl die systematische Sammlung von Informationen als auch eine qualitativ hochwertige Auswertung
der Daten und kann somit dabei helfen, gezielt wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten.
2. Wer führt diese nicht-interventionelle Studie durch?
Diese nicht-interventionelle Studie wird in Zusammenarbeit mit der Firma medac Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel (Deutschland), dem wissenschaftlichen Leiter dieser
nicht-interventionellen Studie, Herrn Professor Jalid Sehouli, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus
Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, und Ihrem behandelnden Arzt durchgeführt.
3. Wer nimmt an dieser nicht-interventionellen Studie teil?
Insgesamt sollen 500 Patientinnen in 50 onkologischen Zentren (Praxen und Kliniken) innerhalb
Deutschlands eingeschlossen werden
4. Was ist das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie?
®
In dieser NIS werden Daten über die Behandlung mit dem Medikament Ovastat standardisiert erhoben
und ausgewertet. Ziel ist es, die Daten zur Wirksamkeit und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen
des Medikamentes und deren Behandlung an einer größeren Patientenzahl unter alltäglichen
Behandlungsbedingungen zu untersuchen. In einer solchen größeren Patientengruppe können auch selten
vorkommende Nebenwirkungen erfasst werden.
Zusätzlich sollen Ihre Erfahrungen mit bisherigen Therapien sowie Ihre Lebensqualität während der
®
Behandlung mit Ovastat mit Hilfe von standardisierten Fragebögen untersucht werden. Wenn Sie
®
Ovastat als Kapseln einnehmen, wird mit einem weiteren Fragebogen untersucht, inwieweit Sie sich an
die vorgegebenen Einnahmezeiten halten.
®
5. Wie wirkt Ovastat ?
Bei dem Medikament handelt es sich um eine Substanz mit zytotoxischen (= zelltötenden) Wirkungen. Es
wirkt auf Zellen, die sich vermehren. Bei der Zellteilung kommt es durch das Medikament zu Fehlern im
Aufbau des Erbgutes (DNA). Das führt letztlich zu einem Absterben der Zellen.
6. Wie ist der Ablauf der Behandlung?
Sie erhalten die im Rahmen Ihrer medizinischen Versorgung angezeigte Behandlung. Wenn Ihr Arzt Sie für
®
die Behandlung mit Ovastat für geeignet hält und Sie das Präparat vorher noch nicht erhalten haben, wird
Ihr Arzt Sie zunächst ausführlich über die Behandlung informieren. Er wird Sie gemäß den
Anwendungsempfehlungen behandeln und im Rahmen der Behandlung routinemäßig ihre persönlichen
Daten und medizinischen Befunde dokumentieren. Es werden keine zusätzlichen Untersuchungen oder
®
Maßnahmen durchgeführt. Bitte beachten Sie, dass die Entscheidung für die Therapie mit Ovastat bereits
vor Ihrem Einschluss in die vorliegende nicht-interventionelle Studie stattgefunden hat und nicht erst im
Rahmen der Studie getroffen wird.
®
Sie erhalten Ovastat entweder als Infusion oder als Kapseln zur regelmäßigen Einnahme.
7. Welche unerwünschten Wirkungen können durch die Behandlung auftreten?
®
Wie alle Arzneimittel kann Ovastat auch unerwünschte Wirkungen haben, die aber nicht bei jeder
Patientin auftreten müssen und auch abhängig von den begleitenden Behandlungen sind. Ihr Arzt wird mit
Ihnen ausführlich eventuell zu erwartende unerwünschte Wirkungen besprechen.
®
Wenn Sie die Ovastat -Kapseln einnehmen, lesen Sie bitte auch die Gebrauchsinformation, die jeder
Medikamentenpackung beiliegt.
Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unbedingt über alle auftretenden unerwünschten Ereignisse.
26
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
8. Welches sind die möglichen Vor- und Nachteile meiner Teilnahme an der nicht-interventionellen
Studie?
Es entstehen Ihnen keine Vorteile, wenn Sie an dieser nicht-interventionellen Studie teilnehmen. Durch
Ihre Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie entstehen für Sie aber auch keine Nachteile. Die
Entscheidung für die Therapie wurde von Ihrem Arzt bereits vor Ihrer Zusage zur Teilnahme an der nichtinterventionellen Studie und damit unabhängig von Ihrer Teilnahme getroffen. Die Informationen, die durch
diese Studie gewonnen werden, könnten dabei helfen, Patientinnen mit Eierstockkrebs zukünftig besser zu
behandeln.
9. Was geschieht, wenn ich an der nicht-interventionellen Studie teilnehme?
Ihre Teilnahme an der Studie ändert nichts an der geplanten Behandlung und den Untersuchungen, die Ihr
Arzt durchführt. Es werden keine über die übliche Routinepraxis hinausgehenden Untersuchungen oder
Behandlungen durchgeführt, so dass Sie keiner zusätzlichen Belastung ausgesetzt werden.
Ihr Arzt dokumentiert Daten zu Ihrer Krankheitsgeschichte und jetzigen Behandlung in einer elektronischen
Datenbank, die alle für die nicht-interventionelle Studie erhobenen Daten von allen Patientinnen, die an der
Studie teilnehmen, enthält.
Dazu werden Ihr Geburtsjahr sowie die folgenden Gesundheitsdaten über Sie verschlüsselt
(pseudonymisiert) erhoben, gespeichert und ausgewertet: Untersuchungsergebnisse, Begleiterkrankungen
und Begleitmedikation, Angaben zur durchgeführten Therapie und die aufgetretenen unerwünschten
Ereignisse.
Weiterhin werden Sie gebeten, an drei Zeitpunkten bis zu 3 Fragebögen zu den Erfahrungen mit früheren
Therapien,
zur
Lebensqualität
oder
zur
Anwendung
komplementärer/naturheilkundlicher
Verfahren/Medikamente auszufüllen. Das Ausfüllen dauert im Durchschnitt etwa 20 Minuten. Die von Ihnen
ausgefüllten Lebensqualitätsbögen werden von ihrem Arzt oder dem von der Firma medac Gesellschaft für
klinische Spezialpräparate mbH beauftragten Auftragsforschungsinstitut/CRO (Alcedis GmbH) ebenfalls in
die elektronische Datenbank eingegeben.
®
Wenn Sie Ovastat -Kapseln einnehmen, werden Sie von Ihrem behandelnden Arzt einmalig zusätzlich
®
einen Fragebogen zur Einnahme der Ovastat -Kapseln ausgehändigt bekommen. Diesen Fragebogen
können Sie zu Hause ausfüllen und dann in einem vorfrankierten/adressierten Rückumschlag direkt an das
Auftragsforschungsinstitut/CRO (Alcedis GmbH) senden.
10. Werden die Daten vertraulich behandelt und wie werden diese gespeichert?
Während der NIS werden medizinische Befunde und persönliche Informationen über Sie erhoben und am
Prüfzentrum routinemäßig in Ihrer persönlichen Akte niedergeschrieben und/oder elektronisch gespeichert.
Die für die Studie wichtigen Daten werden in pseudonymisierter Form (d. h. Ihr Name wird durch eine
Kenn-Nummer ersetzt) elektronisch gespeichert und ausgewertet und gegebenenfalls weitergegeben. Die
Weitergabe der in dieser Form verschlüsselten Daten erfolgt ausschließlich zu statistischen Zwecken, das
heißt, zur Auswertung der Daten. Eine Identifikation Ihrer Daten ist ausschließlich Ihrem behandelnden Arzt
möglich. Die Verwendung der Daten erfolgt nur im Rahmen der nicht-interventionellen Studie.
Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert.
Zugang zu den über Sie gespeicherten Daten haben nur der Auftraggeber sowie Mitarbeiter der Studie.
Diese Personen sind zur Verschwiegenheit verpflichtet. Die Daten sind vor fremdem Zugriff geschützt.
Aufgrund gesetzlicher Regelungen haben bestimmte Personen (autorisierte Dritte) ein Recht auf
Einsichtnahme in Ihre personenbezogenen Daten/Krankenakten. Dazu zählen Beauftragte des
Auftraggebers, Mitarbeiter der zuständigen Überwachungsbehörde oder der zuständigen
Bundesoberbehörde. Die Einsichtnahme/die Weitergabe erfolgt nur im Rahmen der gesetzlich geregelten
Aufgaben der Einsichtnehmenden, nämlich zum Zweck der Überprüfung der Daten. Diese Personen sind
zur Verschwiegenheit verpflichtet.
Die personenbezogenen Daten werden nach Erreichen des Studienziels, spätestens jedoch nach 10
Jahren, gelöscht/anonymisiert, soweit gesetzliche Vorgaben nicht längere Archivierungspflichten vorsehen.
Sie können bei Ihrem behandelnden Arzt jederzeit Auskunft über Ihre gespeicherten Daten verlangen. Ihr
behandelnder Arzt kann, falls erforderlich, Anfragen auch an die Sponsorfirma weiterleiten. Sie haben das
Recht, fehlerhafte Daten berichtigen zu lassen.
27
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Sie haben das Recht, zu jeder Zeit die Einwilligung zur Verarbeitung der personenbezogenen Daten über
Sie zu widerrufen oder Daten löschen zu lassen, soweit nicht gesetzliche Bestimmungen dem
entgegenstehen.
Sie wurden bereits darüber aufgeklärt, dass Sie jederzeit die Teilnahme an der NIS beenden können, ohne
Nachteile zu erfahren. Im Fall eines solchen Widerrufs Ihrer Einwilligung, an der Studie teilzunehmen,
können die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten ohne Namensnennung weiterhin verwendet
werden, soweit dies erforderlich ist, um das Sicherheitsprofil des zu beobachtenden Arzneimittels zu
beschreiben, um sicherzustellen, dass Ihre schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden oder die
Daten bereits ausgewertet wurden. Ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Einwilligung zurückgezogen haben,
werden jedoch keine weiteren personen- oder krankheitsbezogenen Daten mehr gespeichert.
Es ist geplant, die Ergebnisse der nicht-interventionellen Studie zu veröffentlichen, was selbstverständlich
anonym erfolgt, also in der Form, dass Rückschlüsse auf einzelne Patienten nicht möglich sind.
11. Wer steht für weitere Fragen zur Verfügung?
Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt Fragen zur Behandlung oder zu Ihrer Gesundheit haben, nehmen Sie
bitte mit der unten aufgeführten Person Kontakt auf. Diese wird Ihre Fragen beantworten oder Sie beraten.
Sie sollten sich mit dieser Person auch bei einem Notfall oder bei Auftreten unerwünschter Wirkungen in
Verbindung setzen.
Behandelnder Arzt:
___________________________________
(Vorname, Name)
Kontaktdaten:
__________________________________________________________
(Straße, Hausnummer)
__________________________________________________________
(PLZ, Stadt)
__________________________________________________________
(Telefonnummer)
Zu diesem Informationstext habe ich zurzeit
keine Fragen
folgende Fragen:
28
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
29
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
Übersicht über den Ablauf / Einsatz der Fragebögen
Formulare zum Studieneinschluss:
Aufklärung über NIS
Unterschrift Einverständnis
Fragebögen vor den Zyklen:
vor Zyklus 1
Fragebogen Therapieerfahrung
MOST Fragebogen
Fragebogen zur komplementären/
naturheilkundlichen Therapie
*
vor Zyklus 2
MOST Fragebogen
Fragebogen Compliance
®
(nur bei Ovastat Kapseln)
*
vor Zyklus 3
MOST Fragebogen
*
:
®
Ovastat i.v. wird alle 3 bis 4 Wochen gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag
22 oder 29.
®
Ovastat p.o. wird 28 Tage mit anschließenden 28 Tagen Therapiepause gegeben. Der
zweite Zyklus beginnt somit an Tag 57.
30
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
31
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
32
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
33
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
34
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
35
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
36
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
37
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
38
SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die
Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden
Ovarialkarzinoms mit Ovastat®
39
FACHINFORMATION
Ovastat® 1000/5000 mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ovastat®
1000 mg, Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Ovastat® 5000 mg, Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg
oder 5000 mg Treosulfan.
Ovastat 1000 mg: Jede Durchstechflasche
enthält 1000 mg Treosulfan zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel.
Ovastat 5000 mg: Jede Durchstechflasche
enthält 5000 mg Treosulfan zur Rekonstitution in 100 ml Lösungsmittel.
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ovastat 1000 (5000) mg ist allein oder in
der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen angezeigt in
der palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome der FIGO Stadien II – IV.
Eine Therapie mit Treosulfan allein (Monotherapie) ist angezeigt, wenn eine Kontraindikation gegen Cisplatin besteht.
In allen anderen Fällen sollte Treosulfan mit
Cisplatin kombiniert werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ovastat 1000 (5000) mg sollte nur von
Ärzten angewandt werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, gilt in der
Monotherapie für nicht chemotherapeutisch
vorbehandelte Patientinnen eine Dosierung
von 8 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche.
Treosulfan wird als intravenöse Kurzinfusion
(15 – 30 Minuten) verabreicht.
Die Therapiekurse sollten in 3 – 4wöchigen
Abständen wiederholt werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiven Medikamenten, Vorbestrahlung, eingeschränkter
Knochenmarkreserve anderer Ursache, reduziertem Allgemeinzustand) sollte eine Anfangsdosierung von 6 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche nicht überschritten werden.
In der Kombinationstherapie mit Cisplatin
gilt eine Dosierung von 5 g Treosulfan/m2
Körperoberfläche, die ebenfalls als intravenöse Kurzinfusion im Abstand von 3 – 4
Wochen verabreicht wird.
Juni 2014
Dosismodifikation
Kommt es nach Gabe von Treosulfan zum
Abfall der Leukozyten unter 1000/μl oder
Thrombozyten unter 25.000/μl, muss die
nächste Dosis um 1 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche reduziert werden.
006670-5085
Sind in der 3. Woche nach Gabe von Treosulfan die Leukozytenwerte noch nicht
über 3500/μl, die Thrombozytenwerte über
100.000/μl angestiegen, wird mit der Gabe
der nächsten Infusion eine weitere Woche
gewartet. Sind diese Werte auch dann noch
nicht wieder erreicht, wird die TreosulfanDosis auf 6 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche in der Monotherapie, auf 3 g Treosulfan/
m2 Körperoberfläche in der Kombination mit
Cisplatin reduziert.
Ist es nach Gabe von Treosulfan nicht zum
Abfall der Leukozyten unter 3500/μl oder
Thrombozyten unter 100.000/μl gekommen,
kann die Dosis im nächsten Therapiezyklus
um 1 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche gesteigert werden.
Art der Anwendung
Ovastat 1000 (5000) mg wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Ovastat 1000 (5000) mg ist kompatibel mit
physiologischer
Kochsalzlösung
und
5 %iger Glucoselösung (siehe auch 6.3).
Beim Umgang mit Treosulfan sollten wie bei
allen zytotoxischen Substanzen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.
Dauer der Anwendung
Im Allgemeinen werden bei Ansprechen
des Tumors 6 Zyklen verabreicht. Bei Nichtansprechen, progressiver Erkrankung und/
oder Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ovastat 1000 (5000)
mg abgesetzt werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Bestehende schwere Knochenmarkdepression
– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression und Blutbildkontrollen
Die
dosisbegrenzende
Nebenwirkung
von Treosulfan ist die Einschränkung der
Knochenmarkfunktion, die sich nach Absetzen des Medikamentes im Allgemeinen
wieder zurückbildet. Sie äußert sich in einer
Verminderung der weißen Blutkörperchen
(Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) und in einem Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobin).
Da die Störungen der Knochenmarkfunktion
kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das
Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrollieren. Dies ist besonders wichtig bei Kombination mit anderen Therapieformen, die
das Knochenmark angreifen, wie z. B.
Strahlentherapie.
Im Allgemeinen haben weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen
(Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Ausgangswert wieder erreicht.
Hämorrhagische Zystitis
Wegen der Möglichkeit des Auftretens einer hämorrhagischen Zystitis wird Patienten empfohlen, bis zu 24 Stunden nach der
Infusion vermehrt zu trinken.
Lebendimpfungen
Eine zytostatische Therapie kann das Risiko einer systemischen Infektion nach Lebendimpfungen erhöhen. Daher sollten
Patienten, die mit Treosulfan behandelt
werden, keine Lebendimpfungen erhalten.
Extravasation
Bei der Infusion von Treosulfan ist auf eine
einwandfreie Technik zu achten, da es
bei Extravasaten von Treosulfanlösung ins
umliegende Gewebe zu schmerzhaften
entzündlichen Reaktionen des Gewebes
kommen kann. Falls es doch zu Extravasaten kommt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden und eine eventuell vorhandene Restdosis in eine andere Vene
appliziert werden
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger
Gabe von Treosulfan eine Wirkungsabschwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach
der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ovastat in der Schwangerschaft
vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan
eine Schädigung der Frucht nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ovastat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Ovastat aufgrund des klinischen
Zustandes der Frau erforderlich ist.
Tritt während oder nach der Behandlung
eine Schwangerschaft ein, sollte auf die
Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan oder
dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind
kann nicht ausgeschlossen werden. Ovastat
ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von
Ovastat auf den Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt. Das Auftreten von Übelkeit
oder Erbrechen kann jedoch Auswirkungen
auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
4.8 Nebenwirkungen
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist
die im Allgemeinen reversible Myelosuppression.
1
FACHINFORMATION
Ovastat® 1000/5000 mg
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Infektionen (mykotisch, viral, bakteriell)
Gutartige, bösartige und unspezifische Gelegentlich:
Neubildungen (einschl. Zysten und
Therapie-assoziierte sekundäre Malignome (Akute
Polypen)
nicht lymphatische Leukämie, Myelom, myeloproliferative Erkrankungen, Myelodysplastisches Syndrom)
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig:
Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie,
Anämie)
Sehr selten:
Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Allergische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten:
M. Addison
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten:
Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten:
Parästhesien
Herzerkrankungen
Sehr selten:
Kardiomyopathie
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten:
allergische Alveolitis, Pneumonie, Lungenfibrose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:
Emesis, Nausea
Gelegentlich:
Stomatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten:
Ikterus, erhöhte Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:
Alopezie, bronzefarbene Pigmentierung der Haut
Sehr selten:
Erytheme, Urtikaria, Sklerodermie, Psoriasis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten:
hämorrhagische Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten:
pseudo-grippale Beschwerden, schmerzhafte entzündliche Reaktionen des Gewebes (im Falle eines
Extravasates)
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Siehe Tabelle
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten
Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten
Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten.
Längere oder exzessive therapeutische Dosierung kann zu Knochenmarkdepression
führen, die gelegentlich irreversibel sein
kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt
2
und eine Bluttransfusion sowie eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Alkylierende Mittel), ATCCode: L 01 AB 02
Treosulfan wird in vitro unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) nichtenzymatisch mit einer Halbwertzeit von jeweils 2,2 Stunden über ein Monoepoxid zum
Diepoxid (Diepoxibutan) umgebaut.
Die gebildeten Epoxide reagieren mit nukleophilen Zentren der DNA und sind über
sekundäre biologische Mechanismen für die
antineoplastische Wirkung verantwortlich.
Von Bedeutung ist, dass in vivo das zunächst entstehende Monoepoxid bereits ein
nukleophiles Zentrum der DNA alkylieren
kann. Damit wird die Verbindung durch
chemische Reaktion an dieses Zentrum
fixiert, ehe der zweite Epoxidring gebildet
wird.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Gabe wird Treosulfan
rasch im Körper verteilt.
Die Elimination folgt einer Kinetik 1. Ordnung
mit einer Halbwertszeit (t1/2β) von 88 min.
Etwa 22 % der Substanz werden innerhalb
von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, annähernd 90 % davon bereits
innerhalb der ersten 6 Stunden nach Verabreichung.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die LD50 bei Mäusen liegt bei 3360 mg
Treosulfan/kg KG per oral und > 2500 mg
Treosulfan/kg KG i. v.
Die LD50 bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG
per oral und 2860 mg/kg KG i.p.
Subakute Toxizität
Bei subakuter Dosierung traten an Affen
Schädigungen des blutbildenden Systems
auf (56 – 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosierung (222 – 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus
Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher
Gewichtsverlust.
Chronische Toxizität
Die Gabe von Treosulfan an Ratten über
7 Monate führte zu einer Verminderung der
Spermiogenese bei männlichen und zu Störungen des Zyklus bei weiblichen Tieren.
Andere Organe zeigten keine Veränderungen.
Tumorerzeugendes und mutagenes
Potential
Unter der Langzeittherapie bei oraler Treosulfan-Gabe wurde bei Patienten in 1,4 %
der Fälle eine akute nicht lymphatische
Leukämie beobachtet.
Treosulfan besitzt wie auch andere Zytostatika mit alkylierenden Eigenschaften ein mutagenes Potential. Daher sollten Patienten im
geschlechtsreifen Alter während der Behandlung mit Treosulfan kontrazeptive Maßnahmen einhalten.
Reproduktionstoxizität
Treosulfan wurde im Tierversuch nicht auf
reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Bei der Untersuchung der chronischen Toxizität an Ratten wurden eine verzögerte Spermiogenese sowie fehlende
Follikelbildung und Gelbkörperbildung festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ovastat 1000/5000 mg enthält neben dem
Wirkstoff Treosulfan keine sonstigen Bestandteile.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter
Abschnitt 6.3 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt
werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Originalpackung:
6 Jahre
Nach Ablauf des Verfallsdatums soll das
Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.
006670-5085
FACHINFORMATION
Ovastat® 1000/5000 mg
Rekonstituierte Lösung in der OriginalDurchstechflasche
Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur
über einen Zeitraum von 4 Tagen physikalisch-chemisch stabil.
Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu
berücksichtigen.
Infusionslösung nach Verdünnen
Weiterverdünnte Lösungen der rekonstituierten Lösung mit 0,9 %iger Kochsalzlösung
oder mit 5 %iger Glucoselösung sind bei
Raumtemperatur in Glas, PVC-Beuteln und
PE-Beuteln über einen Zeitraum von 4 Tagen
physikalisch-chemisch stabil.
Innerhalb dieser Zeit nicht verwendete Lösungsmengen sind zu verwerfen.
Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu
berücksichtigen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ovastat 1000 mg
OP mit 1 Durchstechflasche
OP mit 1 × 5 Durchstechflaschen
OP mit 5 × 1 Durchstechflasche
Ovastat 5000 mg
OP mit 1 Durchstechflasche
OP mit 1 × 5 Durchstechflaschen
OP mit 5 × 1 Durchstechflasche
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Tel.: + 49 (0)4103 8006-0
Fax: + 49 (0)4103 8006-100
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1135.00.01
1135.01.01
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
22. Januar 1991
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. August 2012
Zentrale Anforderung an:
Juni 2014
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
006670-5085
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
3
FACHINFORMATION
Ovastat® 250 mg Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ovastat®
250 mg, Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel Ovastat enthält 250 mg
Treosulfan.
Vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Palliative Monotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms nach Versagen platinhaltiger Standardtherapien.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ovastat sollte nur von Ärzten angewendet
werden, die in der Tumortherapie erfahren
sind.
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, wird Treosulfan folgendermaßen verabreicht: Täglich
400 – 600 mg Treosulfan/m2 Körperoberfläche (= 12– 18 mg Treosulfan/kg Körpergewicht) – unterteilt in 4 Einzeldosen – über
28 Tage. Eine Wiederholung ist nach 28-tägiger Therapiepause möglich.
Die Dosis sollte dem Blutbild angepasst
werden, d. h. Leukozyten- und Thrombozytenzahl sind während der Therapie sorgfältig
zu kontrollieren. Je nach Ansprechen des
Patienten auf die Therapie kann sowohl eine
Erhöhung als auch eine Reduzierung der
Dosis erforderlich werden.
Bei zusätzlicher Radiotherapie ist die Treosulfan-Dosis zu vermindern.
Art der Anwendung
Die Kapseln sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Durch die gleichzeitige Aufnahme von Milch
und Essen können Beschwerden des Magen-Darm-Traktes gemildert werden.
Dauer der Anwendung
Bis zum Verschwinden des Malignoms
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– schwere Schädigung des Knochenmarkes
– Leukozytenzahl unter 2000/μl und/oder
Thrombozytenzahl unter 100 000/μl
Erst wenn das Blutbild auf normale Werte
zurückgekehrt ist, sollte eine Therapie mit
Treosulfan begonnen werden.
– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
August 2014
Myelosuppression und Blutbildkontrollen
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von
Treosulfan ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion, die sich nach Absetzen
des Medikamentes im Allgemeinen wieder
zurückbildet. Sie äußert sich in einer Verminderung der weißen Blutkörperchen
003953-6934
(Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) und in einem Abfall des roten Blutfarbstoffes (Hämoglobin).
Da die Störungen der Knochenmarkfunktion kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das
Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrollieren. Dies ist besonders wichtig bei Kombination mit anderen Therapieformen, die
das Knochenmark angreifen, wie z. B.
Strahlentherapie.
Im Allgemeinen haben weiße Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen
(Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Ausgangswert wieder erreicht.
Hämorrhagische Zystitis
Wegen der Möglichkeit des Auftretens einer hämorrhagischen Zystitis wird Patienten empfohlen, während der Therapiezyklen vermehrt zu trinken.
Stomatitis
Die Patienten sollen die Kapseln im Ganzen
schlucken und nicht zerkauen, da dies die
Entstehung einer Stomatitis begünstigt.
Lebendimpfungen
Eine zytostatische Therapie kann das Risiko einer systemischen Infektion nach Lebendimpfungen erhöhen. Daher sollten
Patienten, die mit Treosulfan behandelt
werden, keine Lebendimpfungen erhalten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger
Gabe von Treosulfan eine Wirkungsabschwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Auftreten von Übelkeit oder
Erbrechen kann jedoch Auswirkungen auf
die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen haben.
4.8 Nebenwirkungen
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die
im Allgemeinen reversible Myelosuppression.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und pa- Häufig:
rasitäre Erkrankun- Infektionen (mykogen
tisch, viral, bakteriell)
Gutartige, bösartige
und unspezifische
Neubildungen
(einschl. Zysten und
Polypen)
Gelegentlich:
Therapie-assoziierte
sekundäre Malignome (Akute nicht
lymphatische Leukämie, Myelom,
myeloproliferative
Erkrankungen, Myelodysplastisches
Syndrom)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Myelosuppression
(Neutropenie,
Thrombopenie,
Anämie)
Sehr selten:
Panzytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems
Selten:
Allergische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten:
M. Addison
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr selten:
Hypoglykämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr selten:
Parästhesien
Herzerkrankungen
Sehr selten:
Kardiomyopathie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr selten:
allergische Alveolitis,
Pneumonie,
Lungenfibrose
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Übelkeit, Erbrechen
Häufig:
abdominelle Beschwerden
Gelegentlich:
Stomatitis
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach
der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ovastat in der Schwangerschaft vor. Da jedoch bei der Gabe von
Treosulfan eine Schädigung der Frucht
nicht ausgeschlossen werden kann, darf
Ovastat während der Schwangerschaft
nicht angewendet werden, es sei denn,
dass eine Behandlung mit Ovastat aufgrund des klinischen Zustandes der Frau
erforderlich ist.
Tritt während oder nach der Behandlung
eine Schwangerschaft ein, sollte auf die
Möglichkeit einer genetischen Beratung
hingewiesen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan oder
dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/
Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Ovastat ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von
Ovastat auf den Menschen vor.
1
FACHINFORMATION
Ovastat® 250 mg Hartkapseln
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten:
Ikterus, erhöhte Leberfunktionswerte
Erkrankungen der
Sehr häufig:
Haut und des Unter- Alopezie, bronzefarhautzellgewebes
bene Pigmentierung
der Haut
Sehr selten:
Erythema, Urtikaria,
Sklerodermie, Psoriasis
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr selten:
hämorrhagische
Zystitis
Allgemeine Erkran- Sehr selten:
pseudo-grippale
kungen und Beschwerden am Ver- Beschwerden
abreichungsort
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten
Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten
Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten.
Längere oder exzessive therapeutische
Dosierung kann zu Knochenmarkdepression führen, die gelegentlich irreversibel sein
kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt
und eine Bluttransfusion sowie eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Alkylierende Mittel),
ATC-Code: L 01 AB 02
Treosulfan wird unter physiologischen Bedingungen nicht-enzymatisch über ein Monoepoxid zum Diepoxibutan umgebaut. Die
gebildeten Epoxide reagieren mit nukleophilen Zentren der DNA und sind über sekundäre biologische Mechanismen für die
antineoplastische Wirkung verantwortlich.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Ovastat gut resorbiert. Ca. 50 – 60 % der Substanz werden
unverändert im Urin ausgeschieden. Die Elimination folgt einer Kinetik 1. Ordnung mit
einer Halbwertszeit von 1,5 – 1,8 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die LD50 bei Mäusen liegt bei 3360 mg Treosulfan/kg KG per oral und > 2500 mg Treosulfan/kg KG i. v.
Die LD50 bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG
per oral und 2860 mg/kg KG i.p.
2
Subakute Toxizität
Bei subakuter Dosierung traten an Affen
Schädigungen des blutbildenden Systems
auf (56 – 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosierung (222 – 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus
Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher
Gewichtsverlust.
Chronische Toxizität
Die Gabe von Treosulfan an Ratten über
7 Monate führte zu einer Verminderung der
Spermiogenese bei männlichen und zu Störungen des Zyklus bei weiblichen Tieren.
Andere Organe zeigten keine Veränderungen.
Tumorerzeugendes und mutagenes
Potential
Unter der Langzeittherapie bei oraler Treosulfan-Gabe wurde bei Patienten in 1,4 %
der Fälle eine akute nicht lymphatische
Leukämie beobachtet.
Treosulfan besitzt wie auch andere Zytostatika mit alkylierenden Eigenschaften ein mutagenes Potential. Daher sollten Patienten
im geschlechtsreifen Alter während der Behandlung mit Treosulfan kontrazeptive Maßnahmen einhalten.
Tel.: +49 (0)4103 8006-0
Fax: +49 (0)4103 8006-100
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1135.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
06. Januar 1981
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. August 2012
10. STAND DER INFORMATION
August 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Reproduktionstoxizität
Treosulfan wurde im Tierversuch nicht auf
reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Bei der Untersuchung der chronischen
Toxizität an Ratten wurden eine verzögerte
Spermiogenese sowie fehlende Follikelbildung und Gelbkörperbildung festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Maisstärke, Hypromellose, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Originalpackung:
5 Jahre
Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OP mit 50 Kapseln (1 × 50)
OP mit 100 Kapseln (1 × 100)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
003953-6934