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Neues aus Wissenschaft und Lehre Jahrbuch der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2008/2009 düsseldorf university press Jahrbuch der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2008/2009 Jahrbuch der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2008/2009 Herausgegeben vom Rektor der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Univ.-Prof. Dr. Dr. H. Michael Piper Konzeption und Redaktion: Univ.-Prof. em. Dr. Hans Süssmuth © düsseldorf university press, Düsseldorf 2010 Einbandgestaltung: Monika Uttendorfer Titelbild: Leben auf dem Campus Redaktionsassistenz: Georg Stüttgen Beratung: Friedrich-K. Unterweg Satz: Friedhelm Sowa, LATEX Herstellung: WAZ-Druck GmbH & Co. KG, Duisburg Gesetzt aus der Adobe Times ISBN 978-3-940671-33-2 Inhalt Vorwort des Rektors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Gedenken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Hochschulrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 U LRICH H ADDING und E RNST T HEODOR R IETSCHEL 18 Monate Hochschulrat der Heinrich-Heine-Universität: Sein Selbstverständnis bei konkreten, strategischen Entscheidungsvorgängen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Rektorat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 H. M ICHAEL P IPER Ein Jahr des Aufbruchs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Medizinische Fakultät Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 J OACHIM W INDOLF (Dekan) Bericht der Medizinischen Fakultät . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 M ALTE K ELM , M IRIAM C ORTESE -K ROTT, U LRIKE H ENDGEN -C OTTA und PATRICK H ORN Stickstoffmonoxid und Nitrit als Mediatoren im kardiovaskulären System: Synthesewege, Speicherformen und Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 J ULIA S ZENDRÖDI und M ICHAEL RODEN Die Bedeutung der mitochondrialen Funktion für die Entstehung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 B ETTINA P OLLOK , M ARKUS B UTZ , M ARTIN S ÜDMEYER , L ARS W OJTECKI und A LFONS S CHNITZLER Funktion und Dysfunktion motorischer Netzwerke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 W OLFGANG JANNI , P HILIP H EPP und D IETER N IEDERACHER Der Nachweis von isolierten Tumorzellen in Knochenmark und Blut von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom – Standardisierte Methodik und klinische Relevanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 ROBERT R ABENALT, VOLKER M ÜLLER -M ATTHEIS und P ETER A LBERS Fortschritte in der operativen Behandlung des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . 111 6 Inhalt M ARCUS JÄGER , C HRISTOPH Z ILKENS und RÜDIGER K RAUSPE Neue Materialien, neue Techniken: Hüftendoprothetik am Anfang des 21. Jahrhunderts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 C HRISTIAN NAUJOKS , J ÖRG H ANDSCHEL und N ORBERT K ÜBLER Aktueller Stand des osteogenen Tissue-Engineerings. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 U LLA S TUMPF und J OACHIM W INDOLF Alterstraumatologie: Herausforderung und Bestandteil der Zukunft in der Unfallchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 A LFONS L ABISCH Die säkularen Umbrüche der Lebens- und Wissenschaftswelten und die Medizin – Ärztliches Handeln im 21. Jahrhundert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 U LRICH RÜTHER (Dekan) Die Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät im Jahr 2008/2009 . . . . . 181 F RITZ G RUNEWALD Primzahlen und Kryptographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 W ILLIAM M ARTIN Hydrothermalquellen und der Ursprung des Lebens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 P ETER W ESTHOFF C4-Reis – Ein Turbolader für den Photosynthesemotor der Reispflanze . . . . . 217 M ICHAEL B OTT, S TEPHANIE B RINGER -M EYER , M ELANIE B ROCKER , L OTHAR E GGELING , ROLAND F REUDL , J ULIA F RUNZKE und T INO P OLEN Systemische Mikrobiologie – Etablierung bakterieller Produktionsplattformen für die Weiße Biotechnologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 S USANNE A ILEEN F UNKE und D IETER W ILLBOLD Frühdiagnose und Therapie der Alzheimerschen Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 E CKHARD L AMMERT Die Langerhanssche Insel und der Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 T HOMAS K LEIN Was kann man von der Fliegenborste lernen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 R EINHARD P IETROWSKY und M ELANIE S CHICHL Mittagsschlaf oder Entspannung fördern das Gedächtnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 P ETER P ROKSCH , S OFIA O RTLEPP und H ORST W EBER Naturstoffe aus Schwämmen als Ideengeber für neue Antifouling-Wirkstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Inhalt 7 S TEPHAN R AUB , J ENS E CKEL , R EINHOLD E GGER und S TEPHAN O LBRICH Fortschritte in der Forschung durch Hochleistungsrechnen – Kooperation von IT-Service, Informatik und Physik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 Philosophische Fakultät Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 H ANS T. S IEPE (Dekan) Die Philosophische Fakultät im Spiegel der Publikationen ihrer Mitglieder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 B RUNO B LECKMANN Römische Politik im Ersten Punischen Krieg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 R ICARDA BAUSCHKE -H ARTUNG Minnesang zwischen Gesellschaftskunst und Selbstreflexion im Alter(n)sdiskurs – Walthers von der Vogelweide „Sumerlaten“-Lied . . . . 333 H ENRIETTE H ERWIG Altersliebe, Krankheit und Tod in Thomas Manns Novellen Die Betrogene und Der Tod in Venedig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 ROGER L ÜDEKE Die Gesellschaft der Literatur. Ästhetische Interaktion und soziale Praxis in Bram Stokers Dracula . . . . . . . . 361 S IMONE D IETZ Selbstdarstellungskultur in der massenmedialen Gesellschaft . . . . . . . . . . . . . . . 383 M ICHIKO M AE Integration durch „multikulturelle Koexistenz“, durch „Leitkultur“ oder durch eine „transkulturelle Partizipationsgesellschaft“? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 Wirtschaftswissenschaftliche Fakultät Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 G UIDO F ÖRSTER (Dekan) und D IRK S CHMIDTMANN Auswirkungen des Bilanzrechtsmodernisierungsgesetzes auf die steuerliche Gewinnermittlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 H EINZ -D IETER S MEETS Finanzkrise – Schrecken ohne Ende? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 P ETER L ORSCHEID Praxisorientierte Besonderheiten der Statistik im Düsseldorfer Bachelorstudiengang „Betriebswirtschaftslehre“ . . . . . . . . . . . . . . 457 8 Inhalt Juristische Fakultät Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 D IRK L OOSCHELDERS (Dekan) Neuregelung der Obliegenheiten des Versicherungsnehmers durch das Versicherungsvertragsgesetz 2008 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 H ORST S CHLEHOFER Die hypothetische Einwilligung – Rechtfertigungsoder Strafunrechtsausschließungsgrund für einen ärztlichen Eingriff? . . . . . . 485 A NDREW H AMMEL Strategizing the Abolition of Capital Punishment in Three European Nations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497 Partnerschaften der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf J I ŘÍ P EŠEK Die Partnerschaft zwischen der Karls-Universität Prag und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513 Gesellschaft von Freunden und Förderern der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf e.V. OTHMAR K ALTHOFF Jahresbericht 2008 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525 G ERT K AISER und OTHMAR K ALTHOFF Die wichtigsten Stiftungen der Freundesgesellschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527 Forschergruppen an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf K LAUS P FEFFER Die Forschergruppe 729 „Anti-infektiöse Effektorprogramme: Signale und Mediatoren“ . . . . . . . . . . . . . 535 P ETER W ERNET und G ESINE KÖGLER Die DFG-Forschergruppe 717 „Unrestricted Somatic Stem Cells from Human Umbilical Cord Blood (USSC)“/„Unrestringierte somatische Stammzellen aus menschlichem Nabelschnurblut“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545 Beteiligungen an Forschergruppen D IETER B IRNBACHER Kausalität von Unterlassungen – Dilemmata und offene Fragen . . . . . . . . . . . . . 565 Sofja Kovalevskaja-Preisträger K ARL S EBASTIAN L ANG Das lymphozytäre Choriomeningitisvirus – Untersucht mittels eines Mausmodells für virusinduzierte Immunpathologie in der Leber . . . . . . . . . . . 583 Inhalt 9 Graduiertenausbildung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf S ONJA M EYER ZU B ERSTENHORST, K ARL -E RICH JAEGER und J ÖRG P IETRUSZKA CLIB-Graduate Cluster Industrial Biotechnology: Ein neuer Weg zur praxisnahen Doktorandenausbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 J OHANNES H. H EGEMANN und C HRISTIAN D UMPITAK Strukturierte Promotionsförderung in der Infektionsforschung durch die Manchot Graduiertenschule „Molecules of Infection“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 Nachwuchsforschergruppen an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf U LRICH H EIMESHOFF und H EINZ -D IETER S MEETS Empirische Wettbewerbsanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 W OLFGANG H OYER Selektion und Charakterisierung von Bindeproteinen für amyloidogene Peptide und Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631 Interdisziplinäre Forscherverbünde an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf U LRICH VON A LEMANN und A NNIKA L AUX Parteimitglieder in Deutschland. Die Deutsche Parteimitgliederstudie 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641 J ULIA B EE , R EINHOLD G ÖRLING und S VEN S EIBEL Wiederkehr der Folter? Aus den Arbeiten einer interdisziplinären Studie über eine extreme Form der Gewalt, ihre mediale Darstellung und ihre Ächtung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649 K LAUS -D IETER D RÜEN und G UIDO F ÖRSTER Düsseldorfer Zentrum für Unternehmensbesteuerung und -nachfolge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663 K LAUS -D IETER D RÜEN Der Weg zur gemeinnützigen (rechtsfähigen) Stiftung – Stiftungszivilrechtliche Gestaltungsmöglichkeiten und steuerrechtliche Vorgaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665 G UIDO F ÖRSTER Steuerliche Rahmenbedingungen für Stiftungsmaßnahmen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 677 Kooperation der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und des Forschungszentrums Jülich U LRICH S CHURR , U WE R ASCHER und ACHIM WALTER Quantitative Pflanzenwissenschaften – Dynamik von Pflanzen in einer dynamischen Umwelt am Beispiel der Schlüsselprozesse Photosynthese und Wachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691 10 Inhalt Ausgründungen aus der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf D ETLEV R IESNER und H ANS S ÜSSMUTH Die Gründung des Wissenschaftsverlags düsseldorf university press GmbH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709 Zentrale Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Zentrale Universitätsverwaltung JAN G ERKEN Der Umstieg auf das kaufmännische Rechnungswesen: Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf nutzt als Vorreiter die Chancen der Hochschulautonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729 Universitäts- und Landesbibliothek I RMGARD S IEBERT Sammelleidenschaft und Kulturförderung. Die Schätze der Universitäts- und Landesbibliothek Düsseldorf . . . . . . . . . . . . 737 G ABRIELE D REIS Das Kulturgut Buch für die Zukunft bewahren: Bestandserhaltung in der Universitäts- und Landesbibliothek Düsseldorf . . . 751 Zentrum für Informations- und Medientechnologie M ANFRED H EYDTHAUSEN und ROBERT M ONSER Die Entwicklung eines Portals für die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769 S TEPHAN R AUB , I NGO B REUER , C HRISTOPH G IERLING und S TEPHAN O LBRICH Werkzeuge für Monitoring und Management von Rechenclustern – Anforderungen und Entwicklung des Tools <myJAM/> . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783 Sammlungen in der Universitäts- und Landesbibliothek Düsseldorf K ATHRIN L UCHT-ROUSSEL Die Düsseldorfer Malerschule in der Universitäts- und Landesbibliothek Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795 Ausstellungen A NDREA VON H ÜLSEN -E SCH Jüdische Künstler aus Osteuropa und die westliche Moderne zu Beginn des 20. Jahrhunderts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813 J ENS M ETZDORF und S TEFAN ROHRBACHER „Geschichte in Gesichtern“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827 Inhalt 11 Geschichte der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf S VENJA W ESTER und M AX P LASSMANN Die Aufnahme des klinischen Unterrichts an der Akademie für praktische Medizin im Jahr 1919 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 853 Forum Kunst H ANS KÖRNER Frömmigkeit und Moderne. Zu einem Schwerpunkt in Forschung und Lehre am Seminar für Kunstgeschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865 Chronik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf ROLF W ILLHARDT Chronik 2008/2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 897 Campus-Orientierungsplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 919 Daten und Abbildungen aus dem Zahlenspiegel der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925 Autorinnen und Autoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937 K ARL S EBASTIAN L ANG Das lymphozytäre Choriomeningitisvirus – Untersucht mittels eines Mausmodells für virusinduzierte Immunpathologie in der Leber Einleitung Die persistierende Infektion mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus zählt zu den häufigsten Erkrankungen weltweit.1 Beide Viren sind nur schwach zytopathogen, können jedoch eine massive Schädigung der Leber verursachen mit Auftreten von Fettleber, Leberfibrose und hepatozellulären Karzinomen. Während einer Infektion mit Hepatitis induzierenden Viren spielen CD8+ -T-Zellen eine entscheidende Rolle.2 Die CD8-Lymphozyten können einerseits durch schnelle Aktivierung die Ausbreitung des Virus kontrollieren und eine Chronifizierung der Infektion verhindern. Andererseits kann bei persistierender Infektion die kontinuierliche Aktivierung von CD8-T-Zellen zu massiver Leberzellschädigung führen.3 Ob eine Infektion persistiert, wird somit durch die Geschwindigkeit und Stärke der virusspezifischen CD8-T-Zellantwort in der Leber beeinflusst. Zunächst müssen virusspezifische CD8-T-Zellen geprägt werden. Dann wandern sie in die Leber und treffen dort auf das Virusantigen, wodurch die Produktion von Zytokinen (hauptsächlich IFN-γ und TNF-α) induziert wird.4 Zusätzlich werden Perforine gebildet, die direkt zytotoxisch wirken. Die Expression des FAS-Liganden auf CD8-T-Zellen kann Apoptose auslösen.5 Eine Infektion mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) in der Maus ähnelt in vielen Fällen einer nicht chronisch verlaufenden Hepatitis-C-Virusinfektion im Menschen. Ebenfalls sind CD8-T-Zellen essenziell für die Kontrolle.6 Ebenso tritt der Leberschaden nicht durch das Virus selbst, sondern durch Zerstörung der Hepatozyten durch CD8-T-Zellen auf. Zwei Stämme des LCMV werden häufig im Tiermodell verwendet. Der LCMV-Stamm Armstrong ist ein neurotropes Virus, das nach Infektion häufig ins zentrale Nervensystem streut und dort eine Meningitis induziert.7 Der Stamm LCMV WE repliziert in Makrophagen. Am vierten Tag der Infektion werden Hepatozyten infiziert.8 Je langsamer die Immunantwort gegen LCMV in der Leber reagiert, umso länger kann sich das Virus in der Leber ausbreiten und umso höher wird ihre Viruslast. Bei einer Immunreaktion gegen virusinfizierte Hepatozyten korreliert der Leberzelluntergang direkt mit der 1 2 3 4 5 6 7 8 Vgl. Rehermann und Nascimbeni (2005). Vgl. Ferrari et al. (1990), Rehermann et al. (1995), Sobao et al. (2002) sowie Thimme et al. (2001). Vgl. Recher et al. (2007) sowie Zinkernagel et al. (1986). Vgl. Rehermann und Nascimbeni (2005). Vgl. Rehermann und Nascimbeni (2005). Vgl. Zinkernagel et al. (1985). Vgl. Ahmed et al. (1984) sowie Ahmed und Oldstone (1988). Vgl. Zinkernagel et al. (1986). 584 Karl Sebastian Lang Viruslast.9 Eine sekundäre Aktivierung des Immunsystems kann aber den Ausgang der Infektion beeinflussen.10 Der Vorteil des Modells ist es, dass infizierte C57BL/6-Mäuse eine transiente Hepatitis von circa sieben Tagen entwickeln. Mit Hilfe von Gentargetingstrategien können einzelne Gene in C57BL/6-Mäusen mutiert werden. Eine veränderte Viruskontrolle in einer solchen mutierten Maus weist auf die Bedeutung des Gens bei der Virusvermehrung oder der Immunantwort gegen das Virus hin. Durch weitere Experimente kann man untersuchen, wie dieses Gen die Viruskontrolle beeinflusst. Wenn Gene, die in diesem Modell wichtig für die Viruskontrolle sind, auch bei humaner Hepatitis eine wichtige Rolle spielen, spricht das für die Eignung des Modells, humane Hepatitis zu untersuchen. Im Folgenden soll eine Übersicht gegeben werden, welche Gene bei einer solchen Maushepatitis eine Rolle spielen und inwieweit dies mit Ergebnissen aus klinischen Studien zur Infektion mit dem humanen Hepatitis-C-Virus korreliert (Tab. 1). Gene, die bei angeborener Immunität eine Rolle spielen Für die Kontrolle von Viren ist eine schnelle Aktivierung der angeborenen Immunität essenziell.11 Diese ist vor allem durch die direkte antivirale Wirkung des Interferon-alpha wichtig.12 Ohne eine effiziente Interferonantwort kann LCMV nicht kontrolliert werden.13 Ähnliche Daten wurden bei humaner Hepatitis gefunden. Dort können Polymorphismen im Interferonrezeptor den Erfolg der Interferontherapie beeinflussen.14 Für die Aktivierung der angeborenen Immunität ist die Erkennung der Viren durch so genannte Pattern Recognition Receptors (PRR) wichtig. Die wichtigsten PRR für Viruserkennung sind die TOLL-ähnlichen Rezeptoren (TLR) 3, 4, 7, 8 und 9 und die RNA-Helikase RIG-I.15 Wie Interferon bei einer LCMV-Infektion induziert wird, ist noch nicht eindeutig geklärt.16 Während TOLL-ähnliche Rezeptoren keinen starken Einfluss auf die LCMV-spezifische Interferoninduktion haben, ist ein Adaptormolekül, MyD88, essenziell, um eine Infektion zu kontrollieren.17 Obwohl TLR3 nicht direkt von LCMV aktiviert wird, wurde in einem Modell für LCMV-assoziierte autoimmune Hepatitis (alb-1) gezeigt, dass eine Aktivierung von TLR3 eine autoimmune Hepatitis verschlechtern kann.18 In der Leber führte diese Stimulation von TLR3 zur Produktion von CXCL9, einem Chemokin, das CD8+ -T-Zellen an den Ort der Produktion lockt. Eine Stimulation der angeborenen Immunität führte so zu einer Vermehrung der CD8+ -T-Zellen in der Leber. Die Blockade aller G-Protein-gekoppelten Chemokinsignalwege verhinderte die Entstehung einer Autoimmunhepatitis. Eine komplette Inhibition der Chemokinsignalwege führte auch zu einer Verzögerung der Viruskontrolle. 9 Vgl. Zinkernagel et al. (1986). Vgl. Puglielli et al. (1999). 11 Vgl. Areschoug und Gordon (2008) sowie Areschoug und Gordon (2009). 12 Vgl. Muller et al. (1994). 13 Vgl. Muller et al. (1994). 14 Vgl. Tsukada et al. (2009) sowie Welzel et al. (2009). 15 Vgl. Bowie und Unterholzner (2008). 16 Vgl. Jung et al. (2008). 17 Vgl. Lang et al. (2005a). 18 Vgl. Lang et al. (2006). 10 585 Das lymphozytäre Choriomeningitisvirus Gene, die bei angeborener Immunität eine Rolle spielen Funktion Gene LCMV-Hepatitis Aktivierung der angeRIG-I, TLRs borenen Immunität Signalkaskade der MyD88 (Lang et al. 2005a) angeborenen Immunität Antiviralwirkung Interferon type I (Muller et al. 1994) proinflammatorisch TNF-alpha (Liu et al. 2006) Gene, die die T-Zellen beeinflussen Funktion Gene Antigenerkennung MHC I, Tap, TCR, CD8 LCMV-Hepatitis (Zinkernagel et al. 1985) T-Zellstimulation T-Zellstimulation T-Zellexhaustion IL-2 IL-7 PD-1 (Kasaian und Biron 1990) (Pellegrini et al. 2009) (Barber et al. 2006) T-Zellstimulation Inhibition der Immunantwort IFN-I IL10 (Kolumam et al. 2005) (Brooks et al. 2006; Ejrnaes et al. 2006) antiviral IFNg (Guidotti et al. 1999) direkt zytotoxisch Perforine (Kagi et al. 1994) Gene, die die B-Zellantwort beeinflussen Funktion Gene LCMV-Hepatitis neutralisierende Anti(Battegay et al. 1994) körper Gene, das Zielorgan beeinflussen Funktion Gene Durchblutung Serotonin Chemokinproduktion iNOS LCMV-Hepatitis (Lang et al. 2008) (Lang et al. 2006) (Guidotti et al. 2000) humane Hepatitis (Horner und Gale 2009) (Tsukada et al. 2009; Welzel et al. 2009) (Chen et al. 2007; Dai et al. 2006; Lio et al. 2003) humane Hepatitis (Chuang et al. 2007; McKiernan et al. 2004; Neumann-Haefelin et al. 2006; NeumannHaefelin und Thimme 2007; Thio et al. 2002) (Semmo et al. 2005) (Boettler et al. 2006) (Penna et al. 2007; Radziewicz et al. 2007; Urbani et al. 2006) (Knapp et al. 2003; Lio et al. 2003; Mangia et al. 2004; Oleksyk et al. 2005; Yee et al. 2001) (Dai et al. 2005) humane Hepatitis (Chapel et al. 2001; Christie et al. 1997; Pestka et al. 2007; Yu et al. 2004) humane Hepatitis Tab. 1: Zusammenstellung von immunologisch relevanten Genen, die bei der Maushepatitis und/oder bei virusinduzierter humaner Hepatitis von Bedeutung sind 586 Karl Sebastian Lang Gene, die die CD8-T-Zellen beeinflussen CD8-T-Zellen sind für die Kontrolle von LCMV und HCV essenziell. Eine LCMV-Infektion in Mäusen mit einem Gendefekt in der Antigenerkennung kann nicht dauerhaft kontrolliert werden. Diese Gene schließen MHC I (präsentiert CD8-T-Zellen-Virusantigene), T-Zellrezeptor (TZR, erkennt virusinfizierte Zellen), CD8 (wichtiger Korezeptor des TZR) und Tap1 (transportiert Antigene auf MHC I) mit ein. Auch in humanen Studien wurden sämtliche Polymorphismen in Genen der Antigenpräsentation gefunden, die die Persistenz von HCV beeinflussen.19 Für eine suffiziente T-Zellantwort ist eine starke Stimulation essenziell. Die Rolle von IL-2 in diesem Prozess ist nicht klar. Zwar wurde gezeigt, dass die Inhibition von IL-2 durch Cyclosporin eine LCMV-Infektion verzögern kann,20 dennoch können IL-2-defiziente Mäuse eine Infektion mit 200PFU kontrollieren.21 Eine frühe therapeutische Applikation von IL-2 ist für eine Viruskontrolle im Mausmodell vorteilhaft.22 Im Menschen wurde ein Polymorphismus im IL-2-Gen gefunden, der ebenfalls zu einer verminderten Viruskontrolle führt.23 Interleukin-7 ist ein wichtiger Überlebensfaktor von CD4- und CD8-T-Zellen.24 Es gibt einige Studien, die eine verminderte Viruskontrolle mit einem verminderten IL-7-Signal in CD8-T-Zellen korrelieren. Weiterhin wurde gezeigt, dass die therapeutische Applikation von IL-7 eine Viruskontrolle positiv beeinflusst.25 Auch dieses Gen wurde bei einer Hepatitis-B-Virus Infektion untersucht. Wie im LCMV-Modell korreliert eine hohe Expression der Alpha-Kette des IL-7-Rezeptors (CD127) mit einer Ausbildung von HBVspezifischen Gedächtnis-T-Zellen.26 Die Aktivierung von dendritischen Zellen kann die CD8-T-Zellfunktion entscheidend beeinflussen. So können dendritische Zellen über Expression von PD-1-Liganden CD8-TZellen hemmen. Das Fehlen eines solchen Liganden verbessert die CD8-T-Zellfunktion mit einer schnelleren Kontrolle des persistierenden Virus.27 In chronischer Infektion mit HCV wurde eine starke Expression von PD-1 gefunden.28 Es bleibt unklar, ob bei humaner Hepatitis ein therapeutischer Block von PD-1 die Viruskontrolle positiv beeinflussen kann. Im LCMV-Mausmodell wurde dies gezeigt.29 Sämtliche Polymorphismen im IL-10-Gen beeinflussen den Outcome einer HCV-Infektion.30 Je stärker das IL-10-Signal ist, desto eher führt eine Infektion zur Persistenz des Virus. Im LCMV-Mausmodell wurde gezeigt, dass ein Fehlen von IL-10 die Viruskontrol19 Vgl. McKiernan et al. (2004), Neumann-Haefelin et al. (2006), Neumann-Haefelin und Thimme 2007) sowie Thio et al. (2002). Vgl. Kasaian und Biron (1990). 21 Vgl. Kundig et al. (1993). 22 Vgl. Blattman et al. (2003). 23 Vgl. Semmo et al. (2005). 24 Vgl. Mazzucchelli und Durum (2007). 25 Vgl. Pellegrini et al. (2009). 26 Vgl. Boettler et al. (2006). 27 Vgl. Barber et al. (2006). 28 Vgl. Penna et al. (2007), Radziewicz et al. (2007) sowie Urbani et al. (2006). 29 Vgl. Ha et al. (2008). 30 Vgl. Knapp et al. (2003), Lio et al. (2003), Mangia et al. (2004), Oleksyk et al. (2005) sowie Yee et al. (2001). 20 Das lymphozytäre Choriomeningitisvirus 587 le beschleunigt.31 Dies wurde auf die direkte Wirkung von IL-10 auf CD8-T-Zellexpansion zurückgeführt. Durch eine therapeutische Hemmung des IL-10 konnte so eine chronisch verlaufende Infektion ausheilen.32 Für die Kontrolle des LCMV sind vor allem die Effektoren Perforin und Interferon-gamma entscheidend. Perforin kann virusinfizierte Zellen direkt töten,33 während Interferongamma direkt antiviral wirkt.34 Die Rolle von Perforin bei humaner Hepatitisinfektion ist nicht so eindeutig, auch gibt es zur Rolle von Interferon-gamma nur wenige Hinweise.35 Gene, die die B-Zell-Antwort beeinflussen B-Zellen sind für die Langzeitkontrolle des LCMV essenziell.36 Diese tragen vor allem durch Produktion von neutralisierenden Antikörpern zur Viruskontrolle bei. Daher können Mäuse mit Mutation von MHC II (ist wichtig für die Antigenerkennung von CD4-TZellen), CD4 (wichtiger Korezeptor auf CD4-T-Zellen) und JH (codiert für die schwere Antikörperkette) eine LCMV-Infektion nicht langfristig kontrollieren. Interessanterweise führt nicht nur eine zu schwache Aktivierung der CD4-Antwort zur Verminderung der neutralisierenden Antikörper.37 Eine starke Aktivierung von virusspezifischen CD4+ -TZellen führt erstaunlicherweise ebenso zur Persistenz von LCMV in der Leber. Es traten so genannte virale Nischen auf.38 Deren Entstehung kann durch die hervorgerufene CD4abhängige Immunpathologie oder durch Unterdrückung der Bildung neutralisierender Antikörper durch CD4+ -T-Zellen erklärt werden.39 In beiden Fällen könnte eine Abnahme der CD4-Hilfe durch spezifische Toleranz zum milderen Verlauf der Hepatitis beitragen.40 Auch bei humaner Hepatitis wird klar, dass eine starke Induktion von neutralisierenden Antikörpern mit einer guten Viruskontrolle korreliert.41 Welche Gene eine solche gute Antikörperantwort beeinflussen, ist unklar und muss sowohl im Mausmodell als auch im humanen System weiter untersucht werden. Gene, die das Zielorgan beeinflussen Bei Leberzellschädigung wird NO gebildet.42 NO reagiert mit ROS zu Peroxynitirit, das mit CD95 reagiert. Auf diese Weise wird CD95 inaktiviert.43 In Abhängigkeit von Zelltyp, Konzentration und Anwesenheit von Kostimulatoren kann NO Apoptose auslösen oder 31 Vgl. Brooks et al. (2006). Vgl. Ejrnaes et al. (2006). Vgl. Kagi et al. (1994). 34 Vgl. Guidotti et al. (1999). 35 Vgl. Dai et al. (2005). 36 Vgl. Battegay et al. (1994). 37 Vgl. Recher et al. (2004). 38 Vgl. Lang et al. (2007). 39 Vgl. Lang et al. (2005b). 40 Vgl. Cervantes-Barragan et al. (2007). 41 Vgl. Chapel et al. (2001), Christie et al. (1997), Pestka et al. (2007) sowie Yu et al. (2004). 42 Vgl. Kamanaka et al. (2003), Kurabayashi et al. (2005) sowie Venkatraman et al. (2004). 43 Vgl. Reinehr et al. (2006). 32 33 588 Karl Sebastian Lang hemmen.44 Bei der Bildung von NO spielt die induzierbare NO-Synthase (iNOS) eine entscheidende Rolle.45 Neben seiner Wirkung auf die CD95-Signalkaskade beeinflusst NO die Mikrozirkulation.46 Bei den Untersuchungen an LCMV-infizierten Mäusen wurde die überraschende Beobachtung gemacht, dass virale Replikation in der Leber zur Anhäufung von Thrombozyten führt. Dieser Befund korrelierte mit einer Drosselung der hepatischen Mikrozirkulation während einer viralen Infektion. Mit Hilfe einer serotonindefizienten Maus (tph1−/− ) konnte gezeigt werden, dass die starke Reduktion der hepatischen Mikrozirkulation serotoninabhängig ist. Das Fehlen von Serotonin verhinderte den Leberschaden nach einer Infektion mit LCMV47 und förderte gleichzeitig die Kontrolle des Virus durch CD8-TZellen. Ob die Aktivierung von Thrombozyten beim Menschen Auswirkungen auf den Virusverlauf hat, bleibt unklar. Abschließende Fragestellung Sämtliche Gene, die für eine Kontrolle des LCMV im Mausmodell wichtig sind, spielen auch bei humaner Hepatitis eine Rolle. Durch diese Tatsache ist anzunehmen, dass auch weitere Entdeckungen in diesem Mausmodell eine Relevanz für die humane Hepatitis haben. Dennoch hat das Mausmodell zwei Nachteile: Erstens können Gene, die direkt die Virusreplikation in Zellen beeinflussen, oder Gene, die durch das Virus selbst beeinflusst werden (wie zum Beispiel NS3-4A mit RIG-I), in diesem Modell nicht entdeckt werden.48 Zweitens entwickeln Mäuse auch bei Persistenz des LCMV keine starke Leberfibrose. Daher ist das LCMV-Modell für die Untersuchung der virusinduzierten Leberfibrose vermutlich nur begrenzt geeignet. Literatur A HMED, R., J. A. B YRNE und M. B. O LDSTONE (1984). „Virus specificity of cytotoxic T lymphocytes generated during acute lymphocytic choriomeningitis virus infection: role of the H-2 region in determining cross-reactivity for different lymphocytic choriomeningitis virus strains“, Journal of Virology 51, 34–41. A HMED, R. Und M. B. O LDSTONE (1988). „Organ-specific selection of viral variants during chronic infection“, Journal of Experimental Medicine 167, 1719–1724. A RESCHOUG, T. und S. 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