Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
1.
Bezeichnung des Arzneimittels
Lercanidipin Genericon 10 mg Filmtabletten
Lercanidipin Genericon 20 mg Filmtabletten
2.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Lercanidipin Genericon 10 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 10 mg Lercanidipinhydrochlorid, entsprechend 9,4 mg Lercanidipin.
Lercanidipin Genericon 20 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 20 mg Lercanidipinhydrochlorid, entsprechend 18,8 mg Lercanidipin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
Darreichungsform
Filmtablette.
Lercanidipin Genericon 10 mg Filmtabletten:
Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite und glatter anderer Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum
Aufteilen in gleiche Dosen.
Lercanidipin Genericon 20 mg Filmtabletten:
Rosa, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite und glatter anderer Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum
Aufteilen in gleiche Dosen.
4.
Klinische Angaben
4.1
Anwendungsgebiete
Lercanidipin Genericon wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit leichtem bis
mittelschwerem essenziellen Bluthochdruck.
4.2
Dosierung und Art Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg und ist mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit
einzunehmen. Die Tagesdosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf 20 mg erhöht werden.
Die Dosissteigerung sollte schrittweise erfolgen, da es etwa 2 Wochen dauern kann, bis die maximale
blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird.
Bei einigen Patienten, die mit einem blutdrucksenkenden Wirkstoff allein nicht ausreichend
eingestellt werden können, kann die zusätzliche Gabe von Lercanidipin ergänzend zu einer
Behandlung mit einem Beta-Adrenorezeptorenblocker (Atenolol), einem Diuretikum
(Hydrochlorothiazid) oder einem ACE-Hemmer (Captopril oder Enalapril) von Nutzen sein.
1
Die Dosis-Wirkungs-Kurve ist steil und erreicht ein Plateau bei einer Dosis von 20 – 30 mg erreicht.
Es ist daher unwahrscheinlich, dass höhere Dosierungen zu einer Wirkungssteigerung führen;
Nebenwirkungen können jedoch zunehmen.
Anwendung bei älteren Patienten
Auch wenn die pharmakokinetischen Daten und die klinische Erfahrung darauf schließen lassen, dass
eine Anpassung der täglichen Dosis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Behandlung von älteren
Patienten besondere Vorsicht geboten.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lercanidipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist
bisher noch nicht erwiesen. Die Anwendung wird daher in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der
Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von diesen
Patientengruppen unter Umständen vertragen wird, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg
Vorsicht geboten. Da die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
verstärkt sein kann, ist eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.
Lercanidipin darf bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (KreatininClearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden.
Art der Anwendung
Die Filmtablette sollte jeden Tag zur selben Zeit, vorzugsweise mindestens 15 Minuten vor dem
Frühstück, eingenommen werden.
Die Filmtablette soll mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.
Die Filmtablette darf nicht mit zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden
(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
4.3
–
–
–
–
–
–
–
–
–
4.4
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Dihydropyridine oder einen der in Abschnitt 6.1
genannten sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Frauen in gebärfähigem Alter, sofern keine sichere Verhütung erfolgt.
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes.
Unbehandelte Stauungsinsuffizienz.
Instabile Angina pectoris.
Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.
Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt.
Gleichzeitige Einnahme mit
 starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5)
 Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)
 Grapefruit oder Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Sick-Sinus-Syndrom
Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom
geboten (falls kein Schrittmacher eingesetzt wird).
Linksventrikuläre Funktionsstörung und ischämische Herzerkrankung
Obwohl hämodynamisch kontrollierte Studien auf keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion
hindeuten, ist bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht geboten. Es gibt
Hinweise darauf, dass einige kurzzeitwirksame Dihydropyridine mit einem erhöhten kardiovaskulären
2
Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Lercanidipin eine
Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Einige Dihydropyridine können in seltenen Fällen zu Präkordialschmerz und Angina pectoris führen.
Sehr selten kann es bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris zu einer erhöhten Frequenz,
Dauer oder Intensität dieser Anfälle kommen. Vereinzelt wurden auch Fälle von Myokardinfarkt
beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu
Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema
von diesen Patienten unter Umständen vertragen wird, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg
Vorsicht geboten. Da bei Patienten mit Leberinsuffizienz die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt
sein kann, ist eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.
Lercanidipin darf bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (KreatininClearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Induktoren des CYP3A4
Induktoren des CYP3A4, wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin,
können den Lercanidipin-Plasmaspiegel senken, so dass die Wirkung von Lercanidipin schwächer als
erwartet sein kann (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lercanidipin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
bisher noch nicht erwiesen. Die Anwendung wird daher in dieser Patientengruppe nicht
empfohlen.
Alkohol
Alkohol ist zu vermeiden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden
Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
Inhibitoren von CYP3A4
Es ist bekannt, dass Lercanidipin durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert wird. Daher
können gleichzeitig verabreichte Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus
und der Elimination von Lercanidipin interagieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Lercanidipin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol,
Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Eine Interaktionsstudie mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol hat einen erheblichen Anstieg
der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15-fache Erhöhung der AUC sowie 8-fache Erhöhung der
Cmax beim Einsatz des Eutomers S-Lercanidipin).
Ciclosporin
Ciclosporin und Lercanidipin dürfen nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nach der gleichzeitigen Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider
Wirkstoffe beobachtet. Eine Studie mit jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die
Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der
Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27 % anstieg. Die
gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3-fachen Erhöhung der
Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einem Anstieg der AUC von Ciclosporin um 21 %.
Grapefruit/Grapefruitsaft
Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe
Abschnitt 4.3). Wie andere Dihydropyridine reagiert die Metabolisierung von Lercanidipin
3
empfindlich auf eine Hemmung durch Grapefruitsaft, was eine erhöhte systemische Verfügbarkeit und
eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat.
Fluoxetin
Eine Interaktionsstudie mit Fluoxetin (ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4) mit Probanden im
Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) hat keine klinisch relevante
Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin ergeben.
Cimetidin
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner
signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht
geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin erhöht sein
können.
Induktoren des CYP3A4
Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva
(z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin, verabreicht wird, da die blutdrucksenkende
Wirkung abgeschwächt sein kann. Der Blutdruck ist häufiger als üblich zu kontrollieren.
Substrate von CYP3A4
Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten wie
Terfenadin, Astemizol und Antiarrhythmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron, Chinidin,
verschrieben wird.
Midazolam
Wird Lercanidipin in einer Dosis von 20 mg gemeinsam mit Midazolam p.o. bei älteren Probanden
gegeben, steigt die Resorption von Lercanidipin um ca. 40 % an und die Resorptionsrate sinkt (tmax
verzögert sich von 1,75 auf 3 Stunden). Die Midazolam-Spiegel bleiben unverändert.
Simvastatin
Bei wiederholter Gabe von 20 mg Lercanidipin und 40 mg Simvastatin wurde kein signifikanter
Anstieg der AUC von Lercanidipin beobachtet, während die AUC von Simvastatin um 56 % und die
des aktiven Metaboliten Beta-Hydroxysäure um 28 % anstieg. Es ist unwahrscheinlich, dass diese
Veränderungen klinisch relevant sind. Wenn Lercanidipin morgens und Simvastatin (wie für derartige
Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.
Warfarin
Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Lercanidipin und Warfarin änderte die Pharmakokinetik von
Warfarin bei gesunden, nüchternen Probanden nicht.
Sonstige Wechselwirkungen
Metoprolol
Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol, einem hauptsächlich über die Leber metabolisierten
Beta-Blocker, verabreicht wird, verändert sich die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht, während
sich die von Lercanidipin um 50 % reduziert. Dieser Effekt könnte auf einen durch Beta-Blocker
verursachten verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen sein und kann daher auch durch
andere Wirkstoffe dieses Typs ausgelöst werden. Daher kann Lercanidipin sicher mit Beta-Blockern
angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Digoxin
Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei Patienten unter Dauerbehandlung mit BetaMethyldigoxin ergab keinen Hinweis auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden
Probanden, die mit 20 mg Lercanidipin auf nüchternen Magen und nachfolgend mit Digoxin behandelt
wurden, wurde eine mittlere Erhöhung der Digoxin-Cmax um 33 % beobachtet, während die AUC und
die renale Clearance nicht signifikant verändert waren. Patienten, die gleichzeitig mit Digoxin
behandelt werden, sind engmaschig auf Anzeichen einer Digoxin-Toxizität zu kontrollieren.
4
Diuretika und ACE-Hemmer
Lercanidipin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.
Alkohol
Alkohol ist zu vermeiden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden
Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die zu Lercanidipin vorliegenden Daten ergeben keinen Hinweis auf teratogene Effekte bei Ratten
und Kaninchen; bei Ratten war die Reproduktionsfähigkeit ebenfalls nicht beeinträchtigt. Da es aber
keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft
und Stillzeit gibt und andere Dihydropyridine in tierexperimentellen Untersuchungen eine teratogene
Wirkung aufwiesen, darf Lercanidipin nicht in der Schwangerschaft eingenommen werden und von
Frauen im gebärfähigen Alter nur dann, wenn eine sichere Kontrazeption erfolgt (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Da Lercanidipin hochgradig lipophil ist, ist ein Übergang in die Muttermilch zu erwarten. Eine
Anwendung während der Stillzeit darf deshalb nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten verfügbar. In Einzelfällen wurden nach in vitro-Fertilisation
Calciumantagonisten mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von
Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen
können. In Fällen, bei denen wiederholte in vitro-Fertilisationen erfolglos blieben und keine andere
Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten als mögliche Ursache in Betracht
gezogen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lercanidipin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen.
Die klinische Erfahrung mit Lercanidipin zeigt, dass eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder
der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, unwahrscheinlich ist. Dennoch ist Vorsicht geboten, da
Schwindel, Schwäche, Ermüdung und selten Somnolenz auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Bei ungefähr 1,8 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die zumindest möglicherweise in
kausalem Zusammenhang mit Lercanidipin standen, geordnet nach Systemorganklassen gemäß
MedDRA-Datenbank und Häufigkeit.
Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10)
häufig (≥ 1/100, < 1/10)
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
sehr selten (< 1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Wie in der Tabelle aufgeführt, handelt es sich bei den am häufigsten in kontrollierten klinischen
Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen um Kopfschmerzen, Schwindel, peripheres Ödem,
Tachykardie, Palpitationen und Flush. Alle diese unerwünschten Wirkungen traten bei weniger als 1
% der Patienten auf.
5
Systemorganklassen
Erkrankungen des Immunsystems
Psychiatrische Erkrankungen
Häufigkeit
sehr selten
gelegentlich
selten
sehr selten
Herzerkrankungen
gelegentlich
selten
Gefäßerkrankungen
gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
selten
Nebenwirkung
Überempfindlichkeit
Schwindel, Kopfschmerzen
Somnolenz
Ohnmacht
Tachykardie, Palpitationen
Angina pectoris
Flush
Übelkeit, Dyspepsie,
Diarrhoe, abdominale Schmerzen,
Erbrechen
Rash
selten
Myalgie
selten
Polyurie
gelegentlich
selten
peripheres Ödem
Asthenie, Müdigkeit
Im Rahmen der Marktbeobachtung wurden in spontanen Berichten die folgenden unerwünschten
Reaktionen sehr selten (< 1/10.000) beschrieben:
- gingivale Hypertrophie
- reversible Erhöhung der Serumspiegel von Lebertransaminasen
- Hypotonie
- Erhöhte Miktionsfrequenz
- Schmerzen in der Brust
Einige Dihydropyridine können in seltenen Fällen zu Präkordialschmerz und Angina pectoris führen.
Sehr selten kann es bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris zu einer erhöhten Frequenz,
Dauer oder Intensität dieser Anfälle kommen.
Lercanidipin scheint keine negativen Auswirkungen auf den Blutzucker- oder Serum-Lipid-Spiegel zu
haben.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
Österreich
Fax: + 43 (0) 50 555-36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9
Überdosierung
Im Rahmen der Marktbeobachtung wurde über einige Fälle von Überdosierung berichtet (von 40 mg
bis zu 800 mg Lercanidipin, eingenommen in suizidaler Absicht).
Symptome
6
Wie bei anderen Dihydropyridinen ist zu erwarten, dass eine Überdosierung zu einer exzessiven
Dilatation der peripheren Gefäße mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie führt.
Behandlung
Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit kann eine kardiovaskuläre Unterstützung
nützlich sein, im Falle einer Bradykardie in Verbindung mit intravenös verabreichtem Atropin.
In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es äußerst
wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand der betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang
überwacht wird. Über den therapeutischen Nutzen einer Dialyse liegen keine Informationen vor. Da
das Arzneimittel hochgradig lipophil ist, geben weder die Plasmaspiegel Aufschluss auf die Dauer des
Risikozeitraumes noch ist eine Dialyse vermutlich wirksam.
5.
Pharmakologische Eigenschaften
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung –
Dihydropyridin-Derivate
ATC-Code: C08CA13
Wirkmechanismus
Lercanidipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den
transmembranösen Calciumeinstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus
der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte
Gefäßmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Gesamtwiderstand herabgesetzt
wird. Trotz seiner kurzen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen
Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner
hohen vaskulären Selektivität keine negativ inotrope Wirkung.
Da die durch Lercanidipin bewirkte Gefäßerweiterung langsam eintritt, wurde bei hypertonen
Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen
hauptsächlich auf dem (S)-Enantiomer.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zusätzlich zu den klinischen Studien, die als Basis für die therapeutischen Indikationen durchgeführt
wurden, zeigte eine weitere kleine nicht kontrollierte, aber randomisierte Studie mit Patienten mit
schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mmHg), dass sich bei 40 %
der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56 % der 25 Patienten mit zweimal täglich 10 mg
Lercanidipin der Blutdruck normalisierte.
In einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie mit Patienten mit isolierter
systolischer Hypertonie führte Lercanidipin zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von
172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Lercanidipin wird nach oraler Gabe von 10 – 20 mg vollständig resorbiert. Etwa 1,5 – 3 Stunden nach
Verabreichung treten mittlere Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml auf.
Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: Die Zeit bis
zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel ist die gleiche, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC
liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-fache höher und die
Eliminationshalbwertszeit der beiden Enantiomere ist im Wesentlichen gleich. Es lässt sich keine in
vivo-Interkonversion der Enantiomere beobachten.
7
Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von oral
verabreichtem Lercanidipin bei Patienten, die Nahrung aufgenommen haben, ca. 10 %. Sie ist bei
gesunden Probanden unter nüchternen Bedingungen auf ein Drittel reduziert.
Wird Lercanidipin bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, erhöht sich die
orale Verfügbarkeit von Lercanidipin auf das 4-fache. Daher ist Lercanidipin vor den Mahlzeiten
einzunehmen.
Verteilung
Die Verteilung des Wirkstoffs aus dem Plasma in Gewebe und Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.
Die Serumproteinbindung von Lercanidipin beträgt über 98 %. Da die Plasmaproteinspiegel bei
Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil
des Arzneimittels erhöht sein.
Biotransformation
Lercanidipin wird extensiv durch CYP3A4 metabolisiert. In Urin und Fäzes findet sich kein
unveränderter Wirkstoff. Er wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt, und zu 50% der
Dosis werden im Urin ausgeschieden.
In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Lercanidipin eine geringe Hemmung
von CYP3A4 und CYP2D6 bei Konzentrationen aufweist, die dem 160- bzw. 40-fache höher waren
als die maximale Plasmakonzentration, die nach einer Dosis von 20 mg erreicht wird.
Weiters haben humane Interaktionsstudien gezeigt, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von
Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat
von CYP2D6, nicht verändert hat. Eine Hemmung der Biotransformation von Arzneistoffen, die durch
CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher durch therapeutische Dosen von Lercanidipin
nicht zu erwarten.
Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 8 – 10 Stunden. Die therapeutische
Wirksamkeit beträgt aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran 24 Stunden. Nach
wiederholter Einnahme wurde keine Kumulation beobachtet.
Lineare/Nicht-Linearität
Die orale Gabe von Lercanidipin führt zu Lercanidpin-Plasmaspiegel, die nicht direkt proportional zur
Dosis sind (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20 oder 40 mg lagen die Spitzenplasmaspiegel in einem
Verhältnis von 1 : 3 : 8 und die AUC-Werte im Verhältnis 1 : 4 : 18, was auf eine progressive
Sättigung des First-Pass-Metabolismus hindeutet. Demnach erhöht sich die Verfügbarkeit bei
zunehmender Dosis.
Zusätzliche Informationen für bestimmte Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten und Patienten
mit leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung vergleichbar mit dem
pharmakokinetischen Verhalten in der allgemeinen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70%). Bei
mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit von
Lercanidipin wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin normalerweise extensiv in der Leber
metabolisiert wird.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential
lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Pharmakologische Untersuchungen zur Sicherheit an Tieren zeigten mit antihypertensiv wirksamen
8
Dosen keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das ZNS oder auf die gastrointestinale
Funktion.
Die relevanten Wirkungen in Langzeitstudien mit Ratten und Hunden standen direkt oder indirekt in
Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen hoher Dosen von Calciumantagonisten und spiegelten
hauptsächlich eine übersteigerte pharmakodynamische Aktivität wider.
Lercanidipin ist nicht genotoxisch, und es gibt keine Hinweise auf ein karzinogenes Risiko.
Die Fertilität und die allgemeine Reproduktionsfähigkeit war bei Ratten durch die Behandlung mit
Lercanidipin nicht beeinträchtigt.
Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen, jedoch verursachten
hohe Dosen bei Ratten Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Verzögerung der fetalen
Entwicklung.
Die Verabreichung einer hohen Dosis von Lercanidipinhydrochlorid (12 mg/kg/Tag) während der
Wehen verursachte Dystokie.
Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seiner Metaboliten bei trächtigen Tieren sowie der
Übergang in die Muttermilch wurden nicht untersucht.
Die Metaboliten wurden nicht in eigenen Toxizitätsstudien untersucht.
6.
6.1
Pharmazeutische Angaben
Liste der sonstigen Bestandteile
Lercanidpin Genericon 10 mg Filmtabletten:
Tablettenkern
Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid
mikrokristalline Cellulose
Poloxamer 188
Natriumstearylfumarat
Macrogol 6000
Tablettenüberzug
Hypromellose
Macrogol 6000
Eisenoxid gelb (E172)
Titandioxid (E171)
Lercanidpin Genericon 20 mg Filmtabletten:
Tablettenkern
Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid
mikrokristalline Cellulose
Povidon K30
Natriumstearylfumarat
Tablettenüberzug
Hypromellose
Macrogol 6000
Eisenoxid rot (E172)
9
Titandioxid (E171)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Faltkarton mit Blisterpackung (PVC-Aluminium oder PVC/PVDC-Aluminium) zu 7, 10, 28, 30,
50, 60, oder 90 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
7.
Inhaber der Zulassung
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.
A-8054 Graz
E-Mail: [email protected]
8.
Zulassungsnummer(n)
Lercanidpin Genericon 10 mg Filmtabletten:
1-28958
Lercanidpin Genericon 20 mg Filmtabletten:
1-28959
9.
Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
09.02.2010
10.
Stand der Information
Dezember 2014
Rezeptpflicht/Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig.
10