Wirkstoff AKTUELL
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Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 A u s g a b e 0 2 / 2 0 11 KBV Wirkstoff AKTUELL EiNE iNFoRMATioN dER KBV iM RAHMEN dES § 73 (8) SGB V iN ZUSAMMENARBEiT MiT dER ARZNEiMiTTELKoMMiSSioN dER dEUTSCHEN äRZTESCHAFT oNLiNE UNTER: HTTP://AiS.KBV.dE Ranolazin Zur medikamentösen Langzeitprophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen können Betarezeptorenblocker, Kalziumantagonisten oder Nitrate eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind Betarezeptorenblocker. Ranolazin (Ranexa®) erhöht die Behandlungskosten und bringt keine zusätzlichen Vorteile. Indikation Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit stabiler Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Kalziumantagonisten) nicht tolerieren. Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise Für die medikamentöse Langzeittherapie der stabilen Angina pectoris sind diejenigen Wirkstoffe als Mittel der ersten Wahl anzusehen, für die eine sekundärpräventive Wirksamkeit im Sinne der Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität belegt werden konnte (1). Alle Patienten mit stabiler Angina pectoris sollten mit Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden. Acetylsalicylsäure ist hierfür Mittel der ersten Wahl. Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen kann Clopidogrel eine Alternative sein (1). Zur medikamentösen Langzeitprophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen stehen Betarezeptorenblocker, Kalziumantagonisten und Nitrate zur Verfügung. Betarezeptorenblocker sind hier als Mittel der ersten Wahl anzusehen, da für sie – im Gegensatz zu den anderen Wirkstoffen – neben der günstigen Beeinflussung von pektanginösen Beschwer- den und Belastungstoleranz auch eine sekundärpräventive Wirksamkeit nachgewiesen ist (1). Patienten mit stabiler Angina pectoris sollten über schnell wirkendes Glyceroltrinitrat zur Kupierung akuter Anfälle verfügen (1). Eine Prognoseverbesserung bei der Koronaren Herzkrankheit (KHK) ist für Ranolazin weder als Alternative zu den etablierten Wirkstoffen noch als Ergänzungstherapie zu diesen durch valide Studien nachgewiesen. Nur bei Unverträglichkeit sowohl von Betarezeptorenblockern als auch Kalziumantagonisten kann Ranolazin als Behandlungsversuch in Erwägung gezogen werden. Zu beachten sind aber seine zahlreichen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen sowie das Risiko einer dosisabhängigen QT-Zeit-Verlängerung (2). KV Thüringen – RS 5/2011 Seite von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Kosten Wirkstoff Ranolazin Präparat DDDAngaben1 in mg, oral Dosis (mg/Tag)2 Kosten pro Jahr [€]3 Ranexa® Retardtabletten 1500 1000 817,754 10 45,81 5 32,70 60 54,93 Betarezeptorenblocker Bisoprololhemifumarat Generikum, Tabletten 10 Kalziumantagonisten Amlodipin Generikum, Tabletten 5 Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Generikum, Retardkapseln 60 Stand Lauertaxe: 15.01.2011 1 nach (3), 2Dosierung gemäß Fachinformation, 3Kostenberechnung bezogen auf die Tagesdosis der Fachinformation anhand des kostengünstigsten Präparates einschließlich Import; gesetzliche Pflichtrabatte der Apotheken und pharmazeutischen Unternehmen wurden berücksichtigt; 4zuzüglich Kosten für eine antianginöse Basistherapie. Die Kostentabelle zeigt nur anhand eines Vertreters der Wirkstoffklasse einen Kostenvergleich und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Wirkungsweise der Wirkungsmechanismus von Ranolazin, einem Piperazinderivat, ist nicht abschließend geklärt. Ranolazin soll den bei ischämie und Herzinsuffizienz deutlich verstärkten späten Einwärtsstrom von Na+-ionen (iNa-late) in kardiale Myozyten inhibieren. dadurch soll die intrazelluläre Natriumkonzentration und konsekutiv die Kalziumüberladung, die zu elektrischer instabilität, erhöhter Wandspannung sowie reduzierter Kontraktilität und zellulärer Schädigung führt, in der Zelle vermindert werden. dies soll dann zu einer Verbesserung der myokardialen Funktion führen. Nach oraler Anwendung lag die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin im Bereich von 35 % bis 50 %, bei großer interindividueller Variabilität. Ranolazin wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2d6 metabolisiert und ist ein Substrat für den Transporter P-Glykoprotein (P-gp). die Eliminationshalbwertzeit von oralem Ranolazin liegt bei etwa 7 Stunden. Ranolazin wird überwiegend über den Harn ausgeschieden, 25 % werden über die Fäzes eliminiert (2;4). Wirksamkeit in einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie erhalten 191 Patienten (73 % Männer) nach Absetzen ihrer antianginösen Therapie jeweils über eine Woche zweimal täglich 500 mg, 1000 mg oder 1500 mg Ranolazin oder Placebo. 12 Stunden nach der letzten Einnahme verbesserte sich die Belastungsdauer Seite von 12 entsprechend um 94, 103 und 116 Sekunden gegenüber 70 Sekunden unter Placebo (p < 0,005). Für Frauen wurde keine gesonderte Analyse durchgeführt (5). die alleinige Placebokontrolle dieser Studie lässt keinerlei Vergleich mit etablierten Therapien zu. in einer weiteren zulassungsrelevanten, doppelblinden, KV Thüringen – RS 5/2011 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 randomisierten Studie erhielten 823 Patienten (78 % Männer) über 12 Wochen ergänzend eine Basistherapie mit 50 mg Atenolol/Tag oder 5 mg Amlodipin/Tag oder 180 mg diltiazem/Tag, zweimal täglich 750 mg oder 1000 mg Ranolazin oder Placebo. in beiden RanolazinGruppen erhöhte sich die Belastungszeit auf jeweils 115,6 Sekunden im Vergleich zu 91,7 Sekunden unter Placebo (p = 0,01); eine geschlechtsspezifische Analyse erfolgte nicht. Ranolazin führte zu einer Abnahme der mittleren Anzahl der Anginaattacken pro Woche von 3,3 (Placebo) auf 2,5 (750 mg RanolazinGruppe) (p = 0,006) und auf 2,1 (1000 mg Ranolazin-Gruppe) (p < 0,001). Bei den untersuchten Frauen wurde keine Verlängerung der Belastungszeit gefunden. die Abnahme der Anginahäufigkeit und des Nitratverbrauchs war der der Männer ähnlich (2;6). da nach aktuellen Leitlinien bei nicht ausreichendem Ansprechen eines Betarezeptorenblockers bzw. eines Kalziumantagonisten eine Kombination von Vertretern dieser beiden Arzneimittelgruppen angezeigt ist, eignet sich der hier vorliegende Vergleich von Ranolazin mit Placebo auf Basis einer Monotherapie nicht zur Beschreibung seines Stellenwerts als Ergänzungstherapie zum therapeutischen Standard (7). Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen (2;4)* Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) begleitende Anwendung starker CYP3A4inhibitoren (z. B. itraconazol, Ketoconazol, HiV-Proteasehemmer, Clarithromycin) begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse ia (z. B. Chinidin) oder Klasse iii (z. B. dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron interaktionen Ranolazin sollte nicht gleichzeitig mit CYP3A4-induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) angewendet werden, da dies zu einem Wirkverlust von Ranolazin führen kann. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Vorsicht ist geboten bei der Verordnung oder Aufwärtstitrierung von Ranolazin an Patienten, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird: - begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-inhibitoren (z. B. diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) - begleitende Anwendung von CYP2d6inhibitoren (z. B. Paroxetin) - fehlende CYP2d6-Aktivität (schlechte Metabolisierung) - begleitende Verabreichung von P-gpinhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin) - Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) - Patienten mit mittelgradiger bis schwerer chronischer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Auswurffraktion < 40 % und/oder NYHA iii–iV) Eine Kombination von Ranolazin mit Wirkstoffen, die ebenfalls die QTC-Zeit verlängern, sollte vermieden werden. die größere Empfindlichkeit von Frauen gegenüber QT-Zeit verlängernden Pharmaka sollte berücksichtigt werden (8). *Die Informationen zu Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen. KV Thüringen – RS 5/2011 Seite von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Nebenwirkungen häufig (≥ 1/100, < 1/10) Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Asthenie gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Beklemmung, Insomnie, Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, verschwommenes Sehen, Sehstörung, Vertigo, Tinnitus, fliegende Hitze, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden, Pruritus, Hyperhidrose, Schmerz in den Extremitäten, Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Serum-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) Desorientiertheit, Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, Parosmie, eingeschränktes Hörvermögen, periphere Kälte, orthostatische Hypotonie, Engegefühl im Rachen, Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag, erektile Dysfunktion, Leberenzymwerte erhöht Hinweise zu besonderen Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen. Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kann bei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein. Bei älteren Patienten traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Kinder und Jugendliche Keine Zulassung für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Anwendung bei Schwangeren und Stillenden Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min) wird eine sorgfältige Titrierung der Dosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) ist Ranolazin kontraindiziert. Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Ranolazin kontraindiziert. Ranolazin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Ranolazin darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. 1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit. 1. Auflage. Arzneiverordnung in der Praxis (Therapieempfehlungen), Januar 2004; 31. 2. EMA: Ranexa®: Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR): http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/000805/human_med_001009.jsp&murl=menus/ medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125. Stand: 07. Juni 2010. Zuletzt geprüft: 03. Januar 2011. 3. GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO): Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) (Hrsg.): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2011. Berlin: DIMDI, 2011. 4. Berlin-Chemie Menarini: Fachinformation "Ranexa®". Stand: Mai 2010. 5. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al.: Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-1382. 6. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al.: Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 309-316. 7. Fox K, Garcia MA, Ardissino D et al.: Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341-1381. 8. Regitz-Zagrosek V: Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 425-438. © Wirkstoff AKTUELL ist eine Information der KBV in Kooperation mit der ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT. Seite von 12 KV Thüringen – RS 5/2011 Stand: 25. Dezember 2010 Literatur Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 A u s g a b e 0 3 / 2 0 11 KBV Wirkstoff AKTUELL EINE INFORMATION DER KBV IM RAHMEN DES § 73 (8) SGB V IN ZUSAMMENARBEIT MIT DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTScHEN ÄRZTEScHAFT ONLINE UNTER: HTTP://AIS.KBV.DE Denosumab Für die Therapie der Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause und die Behandlung des Knochenschwunds im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko bringt der Wirkstoff Denosumab (Prolia®) keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber den kostengünstigeren oralen Bisphosphonaten. Zu beachten ist das erhöhte Risiko schwerwiegender Infektionen und das zur Zeit nicht abschätzbare Risiko für maligne Neuerkrankungen, da Daten zur Langzeitsicherheit von Denosumab nicht vorliegen. Indikation Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko. Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise Bei der Behandlung der Osteoporose sollte eine medikamentöse Therapie (unter Berücksichtigung der Höhe des Osteoporoserisikos) erst dann eingeleitet werden, wenn Basismaßnahmen wie regelmäßige körperliche Aktivität, Änderung des Lebensstils sowie Vitamin D- und Kalzium-Supplementierung (wenn durch Ernährung nicht auszugleichen) zu keiner ausreichenden Osteoporose- und Frakturprophylaxe führen (1;2). Die Entscheidung zu einer spezifischen medikamentösen Therapie ist im Einzelfall zu fällen unter Berücksichtigung des globalen Frakturrisikos, der Begleitmedikation (z. B. Kortikosteroide in systemischer Anwendung) und von Geschlecht, Lebensalter, Menopausenalter, zusätzlichen Risikofaktoren, klinischem Stadium und Knochenstoffwechselsituation der Osteoporose. Zur antiresorptiven Therapie bei Osteoporose sollten vorrangig die kostengünstigeren Generika der oralen Bisphosphonate (z. B. Alendronsäure) eingesetzt werden. Auf eine ausreichende Basistherapie (Kalzium und Vitamin D) ist zu achten (2). Ein zusätzlicher Nutzen für das teurere, subkutan zu applizierende Denosumab ist bisher nicht erwiesen. Nur in Einzelfällen bei Unverträglichkeit der Bisphosphonate kann Denosumab als Mittel der Reserve eingesetzt werden. Die nach einer dreijährigen Behandlung von Denosumab angestiegene Knochendichte fällt nach Absetzen von Denosumab innerhalb eines Jahres wieder auf das Ausgangsniveau ab, wobei die Bedeutung dieses Knochendichteabfalls nach Absetzen von Denosumab für das Frakturrisiko unklar ist. Bei der Verordnung von Denosumab ist zu beachten, dass direkte Vergleiche mit Bisphosphonaten nicht vorliegen, ebenso wenig wie Daten zur Langzeitsicherheit (u. a. Inzidenz von Kiefernekrosen, atypische Frakturen, Mikroschäden am Kno- KV Thüringen – RS 5/2011 Seite von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 chen) und zum Langzeitnutzen. Da Denosumab an den Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B Liganden (RANKL), einem Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), bindet, wirkt es auch auf das Immunsystem (u. a. auf die Differenzierung von B- und T-Zellen). Patienten sind daher über das erhöhte Risiko schwerwiegender Infektionen zu informieren. Zudem ist bei der Verordnung von Denosumab das zurzeit noch nicht abschätzbare Risiko für maligne Neuerkrankungen zu beachten (3;4). Des Weiteren wird in der US-amerikanischen Produktinformation zu Denosumab darauf hingewiesen, dass in einer klinischen Studie unter der Behandlung mit Denosumab häufiger Pankreatitiden aufgetreten sind als unter Placebo. Patienten, die Denosumab erhalten, sollten daher über Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden (5). Denosumab erhöht in Abhängigkeit von der Indikation die jährlichen Kosten einer Pharmakotherapie der Osteoporose im Vergleich zu Kosten den oralen Bisphosphonaten bei Originalpräparaten um bis zu 160 %, gegenüber generischen Bisphosphonaten um bis zu 180 %. Antiosteoporotika Wirkstoff DDDAngaben1 Präparat Dosis2 Kosten pro Jahr [€]3 Monoklonaler Antikörper (Tumornekrosehemmstoff) Denosumab Prolia® 60 mg Injektionslösung in einer FertigspritzeF,MP 0,33 mg 1 x 60 mg s.c. / alle 6 Monate 543,54 Bisphosphonate Fosamax 10 mg Tabletten ® Alendronsäure Alendronsäure F,M 10 mg4 Fosamax® einmal wöchentlich 70 mg TablettenF Generikum, 10 mg TablettenF,M 10 mg4 Generikum, 70 mg TablettenF 1 x 10 mg p.o. / Tag 325,80 1 x 70 mg p.o. / Woche 291,22 1 x 10 mg p.o. / Tag 332,80 1 x 70 mg p.o. / Woche 190,84 Etidronatdinatrium Didronel®-Kit 400 mg/500 mg TablettenF 400 mg5 1 x 400 mg p.o. / Tag für 14 Tage pro Behandlungszyklus6 271,117 Etidronatdinatrium Generikum, 200 mg TablettenF 400 mg5 1 x 400 mg p.o. / Tag für 14 Tage pro Behandlungszyklus6 221,00 5 mg8 1 x 150 mg p.o. / Monat 369,12 33 µg9 1 x 3 mg i.v. / alle 3 Monate 502,24 Bonviva® 150 mg FilmtablettenF Ibandronsäure Bonviva® 3 mg Injektionslösung, FertigspritzeF Actonel® 5 mg FilmtablettenF 1 x 5 mg p.o. / Tag 318,26 1 x 35 mg p.o. / Woche 334,80 5 mg10 1 x 35 mg p.o. / Woche 207,22 14 µg11 1 x 5 mg i.v. / Jahr 470,2212 100 µg 1 x 100 µg s.c. / Tag 6382,4213 60 mg 1 x 60 mg p.o. / Tag 468,63 472,94 Protelos® Granulat zur Herstellung einer Suspension zum EinnehmenF 2g 1 x 2 g p.o. / Tag 527,38 Forsteo® Injektionslösung in vorgefülltem InjektorF,M 20 µg 1 x 20 µg s.c. / Tag 6935,0914 Risedronatnatrium Actonel® einmal wöchentlich 35 mg FilmtablettenF,M 5 mg10 Risedronatnatrium Generikum, 35 mg FilmtablettenF,M Zoledronsäure Aclasta® 5 mg InfusionslösungF,M Parathyroidhormon Preotact Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, PatronenF Raloxifenhydrochlorid Evista® 60 mg FilmtablettenF Optruma® 60 mg FilmtablettenF Strontiumranelat Teriparatid Sonstige Seite von 12 ® KV Thüringen – RS 5/2011 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Indikation: Osteoporose bei postmenopausalen Frauen; M Indikation: Osteoporose bei Männern; MP Indikation: Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom F Weitere Indikationen sind der Fachinformation zu entnehmen. Stand Lauertaxe: 01.03.2011 1 Nach (6); 2Dosierung gemäß Fachinformation; 3Kostenberechnung anhand des kostengünstigsten Präparates einschließlich Import; gesetzliche Pflichtrabatte der Apotheken und pharmazeutischen Unternehmen wurden berücksichtigt; 4bezogen auf die Säure der Alendronsäure; 5Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf das Salz der Etidronsäure; 6Behandlungszyklus: Etidronat-Dinatrium 400 mg/Tag für 14 Tage gefolgt von 500 mg/Tag Kalzium für 76 Tage; 7Kosten für Kalzium (500 mg/Tag) für 76 Tage pro Zyklus enthalten; 8oral; 9parenteral, bezogen auf die Säure der Ibandronsäure; 10bezogen auf das Salz der Risedronsäure; 11bezogen auf die Säure der Zoledronsäure; 12Kosten für Spritzen und Nadeln sind nicht enthalten; 13Kosten für Pen und Nadeln sind nicht enthalten; 14Kosten für Nadeln sind nicht enthalten. Wirkungsweise Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKL bindet (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B Ligand). RANKL ist ein Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), das wesentlich an der Regulation des Knochenabbaus beteiligt ist. Denosumab hindert RANKL seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion wird die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch sowohl die Knochenresorption im kortikalen als auch im trabekulären Knochen vermindert (3;4). Wirksamkeit Postmenopausale Osteoporose: In der für die Indikation postmenopausale Osteoporose zulassungsrelevanten multizentrischen, randomisierten FREEDOM-Studie (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months) wurden 7808 Frauen zwischen 60 und 90 Jahren mit postmenopausaler Osteoporose (T-Score an Lendenwirbelsäule oder Hüfte zwischen –2,5 und –4,0) entweder zweimal pro Jahr mit 60 mg Denosumab oder mit Placebo behandelt. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten zusätzlich 1 g Kalzium und 400 I.E. Vitamin D. Primärer Endpunkt war die Rate neuer Wirbelkörperfrakturen. Nach drei Jahren war das relative Risiko (RR) für neue Wirbelkörperfrakturen unter Denosumab im Vergleich zu Placebo um 68 % (95 % Konfidenzintervall [cI] 59–74 %; p < 0,0001; Number needed to treat [NNT] = 21) reduziert. Die relative Risikoreduktion (RRR) für eine Hüftfraktur lag bei 40 % (p = 0,04; NNT = 250), das RR war für nicht-vertebrale Frakturen um 20 % (95 % cI 5–33 %; p = 0,01; NNT = 72) verringert. Die absolute Risikoreduktion (ARR) betrug 4,8 % (95 % cI 3,9–5,8 %). Die Knochendichte nahm an der LWS um 9,2 %, an der Hüfte um 6,0 % und am Oberschenkelhals um 4,8 % (p < 0,0001) zu (3;4;7). Knochendichteverlust durch eine hormonablative Therapie (Androgendeprivation) bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko: In der zulassungsrelevanten HALT-Studie (Hormone Ablation Bone Loss Trial) wurde die Veränderung der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule bei 1468 Männern im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit nicht-metastasierendem Prostatakarzinom unter hormonablativer Therapie, die entweder mit zweimal pro Jahr 60 mg Denosumab oder mit Placebo behandelt wurden, untersucht. Alle Studienteilnehmer erhielten zusätzlich 1 g Kalzium und 400 I.E. Vitamin D. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten. Unter Denosumab war nach drei Jahren das RR für neue vertebrale Frakturen im Vergleich zu Placebo um 62 % (p < 0,01; NNT = 42) reduziert, die ARR betrug 2,4 %. Die Knochendichte nahm an der LWS um 7,9 %, an der Hüfte um 5,7 % und am Oberschenkelhals um 4,9 % (p < 0,0001) zu (3;8). Klinische Studien über den Einsatz und die Sicherheit von Denosumab bei sekundären Osteoporosen durch Glukokortikoide und bei transplantierten, immunkomprommitierten und immobilisierten Patienten liegen nicht vor. KV Thüringen – RS 5/2011 Seite von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen (3;4)* Kontraindikationen Hypokalzämie Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Vor Beginn einer Therapie mit Denosumab muss eine Hypokalzämie durch eine ausreichende Zufuhr an Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Hypokalzämie wird die klinische Überwachung der Kalziumspiegel empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit Denosumab sollte wegen des Risikos einer Osteonekrose bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten ein invasiver Dentaleingriff, wenn möglich, vermieden werden. Wechselwirkungen Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es liegen keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogene) vor. Das Potenzial für eine pharmakodynamische Wechselwirkung wird als gering eingeschätzt. Basierend auf den Daten einer Therapiewechselstudie (von Alendronsäure zu Denosumab) wurden die Pharmakokinetik und -dynamik von Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose durch eine vorherige AlendronsäureTherapie nicht verändert. *Die Informationen zu Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen. Nebenwirkungen 1 häufig (≥ 1/100, < 1/10) Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Ischiassyndrom, Katarakte1, Obstipation, Hautausschlag, Gliederschmerzen gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Divertikulitis1, Pankreatitis, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes, Infektion der Ohren, Ekzeme selten (< 1/10.000) Hypokalzämie Bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine Anti-Androgentherapie erhielten. Hinweise zu besonderen Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche Denosumab wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) empfohlen, da Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Denosumab bei diesen Patienten nicht gezeigt wurden. Eine Inhibition des RANKL in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit renalen Funktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. 1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe der Osteoporose, 1. Auflage. Arzneiverordnung in der Praxis (Therapieempfehlungen), Februar 2003; Band 19, Sonderheft 1. 2. Dachverband der Osteologie e.V.: DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen (S3-Leitline Osteoporose). Osteologie 2009; 18: 304-328. 3. Amgen, GlaxoSmithKline: Fachinformation "Prolia 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze". Stand: Mai 2010. 4. EMA: Prolia: European Public Assessment Report (EPAR) (CHMP Assessment Report ): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/ 001120/WC500093529.pdf. Stand: 23. Juni 2010. Zuletzt geprüft: 28. Januar 2011. 5. FDA: Prolia: Label and Approval History: http://www.accessdata. fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ ApprovalHistory. 06. Januar 2010. Zuletzt geprüft: 28. Januar 2011. 6. GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO): Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) (Hrsg.): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2011. Berlin: DIMDI, 2011. 7. Cummings SR, San MJ, McClung MR et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756-765. 8. Smith MR, Egerdie B, Hernandez TN et al.: Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361: 745-755. © Wirkstoff AKTUELL ist eine Information der KBV in Kooperation mit der ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT. Seite von 12 KV Thüringen – RS 5/2011 Stand: 28. Januar 2011 Literatur Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 A u s g a b e 0 4 / 2 0 11 KBV Wirkstoff AKTUELL EiNE iNfORmATiON DER KBV im RAHmEN DES § 73 (8) SgB V iN ZUSAmmENARBEiT miT DER ARZNEimiTTELKOmmiSSiON DER DEUTSCHEN äRZTESCHAfT ONLiNE UNTER: HTTP://AiS.KBV.DE Silodosin Silodosin (Urorec®) zeigt im Vergleich zu anderen Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten (Alphablockern) keine bessere Wirksamkeit, im Nebenwirkungsprofil zeigen sich jedoch mehr Ejakulationsstörungen. Die höheren Kosten von Silodosin gegenüber anderen Alphablockern rechtfertigen daher eine Verordnung von Silodosin nur in Einzelfällen bei den Patienten, bei denen sich unter der Therapie mit anderen in ihrer Langzeitsicherheit besser untersuchten und in ihrem UAW-Profil günstigeren Alphablockern (Alfuzosin, Tamsulosin) keine Verbesserung der LUTS (lower urinary tract symptoms) einstellt. Indikation Behandlung der Anzeichen und Symptome einer benignen Prostatahyperplasie (BPH). Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise Die Arzneimitteltherapie des benignen Prostatasyndroms (BPS) richtet sich nach dem Therapieziel, welches sich aus der Basisdiagnostik ergibt. Therapieziel kann die Reduktion der störenden Symptome sein, hierfür werden vorwiegend die Alphablocker eingesetzt. Ein anderes Ziel kann die Hemmung der BPS-Progression sein. Allerdings haben Alphablocker auf Progressionsparameter wie die Prostatagröße oder das Risiko eines akuten Harnverhaltes verglichen mit Placebo langfristig keinen Einfluss (1). Alphablocker haben keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die statische Komponente der benignen Prostataobstruktion (BPO), eine klinisch relevante Abnahme der urodynamisch gemessenen BPO wurde bisher nicht konsistent gezeigt. Sie sind aber zur Symptomreduktion und symptomatischen Progressionshemmung bei Patienten mit BPS geeignet (Evidenzstufe 1a, Emp- fehlungsgrad A). Bei adäquater Dosierung (siehe Tabelle Kosten) sind alle Alphablocker ähnlich wirksam (1;2). Charakteristisch für alle Alphablocker ist die Dosisabhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkung. Der vergleichsweise teurere Alphablocker Silodosin bringt keinen Zusatznutzen für die Therapie des BPS, im Vergleich zu anderen Alphablockern zeigten sich mehr Ejakulationsstörungen (retrograde Ejakulationen 14 % vs. 2 % im Vergleich zu Tamsulosin) (3). Die höheren Kosten von Silodosin gegenüber anderen Alphablockern rechtfertigen daher eine Verordnung von Silodosin nur in Einzelfällen bei den Patienten, bei denen sich unter der Therapie mit anderen in ihrer Langzeitsicherheit besser untersuchten und in ihrem UAWProfil günstigeren Alphablockern (Alfuzosin, Tamsulosin) keine Verbesserung der LUTS (lower urinary tract symptoms) einstellt. KV Thüringen – RS 5/2011 Seite von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Kosten Wirkstoff DDDAngaben1 Präparat Dosis pro Tag2 Kosten pro Jahr [€]3 8 mg 1 x 8 mg 283,57 7,5 mg 2 x 5 mg 1 x 10 mg 209,09 92,82 6 mg 1 x 2 – 4 mg 81,58 – 90,12 0,4 mg 1 x 0,4 mg 75,66 5 mg 1 x 5 – 10 mg 98,55 – 111,14 Alphablocker Silodosin Urorec® 8 mg Hartkapseln Alfuzosinhydrochlorid Generikum, Retardtabletten Doxazosin Generikum, Tabletten Tamsulosinhydrochlorid Generikum, Retardkapseln Terazosin Generikum, Tabletten Stand Lauertaxe: 01.04.2011 1 Nach (4); 2Dosierung gemäß Fachinformation; 3Kostenberechnung anhand des kostengünstigsten Präparates einschließlich Import; gesetzliche Pflichtrabatte der Apotheken und pharmazeutischen Unternehmen wurden berücksichtigt. Wirkungsweise Silodosin ist ein Alpha-1A-AdrenorezeptorAntagonist (Alphablocker). Eine Blockade der Alpha-1A-Adrenorezeptoren in der menschlichen Prostata, der Harnblase, im Blasenhals, in der Prostatakapsel und in der prostatischen Harnröhre bewirkt eine Entspannung der glatten muskulatur dieser gewebe und damit eine Verminderung des Blasenauslasswiderstands, ohne dabei die Kontraktilität des glatten Detrusormuskels zu beeinträchtigen. Dies führt zu einer Verbesserung der mit einer benignen Prostatahyperplasie assoziierten irritativen Symptome (lower urinary tract symptoms, LUTS). Silodosin wird in großem Umfang durch glucuronidierung (UgT2B7), Alkoholund Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Der Hauptmetabolit, ein glucuronidkonjugat von Silodosin, für den eine in-vitro-Wirksamkeit nachgewiesen wurde, besitzt eine Halbwertszeit von 24 Stunden und erreicht viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter form ausgeschieden, vorwiegend über die fäzes und den Urin. im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen des unveränderten Wirkstoffs vor (3;5). Wirksamkeit in zwei für die Zulassung relevanten placebokontrollierten Studien erhielten 461 bzw. 462 Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (international Prostate Symptom Score, iPSS) Silodosin 8 mg oder Placebo. Jeweils 416 Patienten beendeten die Studie. in beiden Studien kam es nach 12-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Silodosin zu einer stärkeren Verbesserung des iPSS-gesamtscores im Vergleich Seite 10 von 12 zu den Patienten unter Placebo (6,5 vs. 3,6; p < 0,001 bzw. 6,3 vs. 3,4; p < 0,001). in einer weiteren Studie erhielten 371 Patienten 8 mg Silodosin, 376 Patienten 0,4 mg Tamsulosin und 185 Patienten Placebo. gegenüber dem Ausgangswert verbesserte Placebo den iPSSgesamtscore um 4,7, Tamsulosin um 6,7 (vs. Placebo p < 0,001) und Silodosin um 7,0 (vs. Tamsulosin Nicht-Unterlegenheit, vs. Placebo p < 0,001) (3;5). KV Thüringen – RS 5/2011 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen (3;5)* Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Da die BPH und Prostatakarzinome die gleiche Symptomatik aufweisen und gleichzeitig vorkommen können, sollte bei Patienten mit einer mutmaßlichen BPH vor Einleiten der Therapie mit Silodosin das Vorliegen eines Prostatakarzinoms durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die gleichzeitig oder in der Vorgeschichte mit Alpha-1-AdrenorezeptorAntagonisten behandelt wurden, kann während einer Kataraktoperation ein intraoperatives floppy-iris-Syndrom (eine Variante des Small-Pupil-Syndroms) auftreten und während der Operation zu Komplikationen führen. Ein bis zwei Wochen vor der Kataraktoperation ist die Behandlung mit Silodosin zu unterbrechen. Die Therapie mit Silodosin bei Patienten zu beginnen, bei denen eine Kataraktoperation geplant ist, wird nicht empfohlen Die Begleitmedikation zur Therapie der Hypertonie (Diuretika, Beta-Adrenozep- tor-Antagonisten, ACE-Hemmer oder Kalziumkanalantagonisten) kann bei einigen Alphablockern zur Verstärkung der kardiovaskulären Nebenwirkungen führen. Bei Patienten mit BPS und AlphablockerTherapie ist die gleichzeitige Verabreichung anderer Alphablocker zur Hypertoniebehandlung kontraindiziert. Wechselwirkungen Silodosin wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Anwendung mit hoch wirksamen CYP3A4-Hemmern (wie Ketoconazol, itraconazol oder Ritonavir) wird nicht empfohlen. Silodosin ist ein Substrat für P-glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter hemmen (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Verapamil, Nifedipin) oder anregen (z. B. Johanniskraut, Dexamethason und Phenytoin), können die Konzentration von Silodosin und seinem aktiven metaboliten im Plasma beeinflussen. Bei Patienten, die gleichzeitig Silodosin und einen PDE-5 Hemmer (z. B. Tadalafil) erhalten, sollten auf mögliche Nebenwirkungen wie Orthostase oder Schwindel hin überwacht werden. Nebenwirkungen sehr häufig (≥ 1/10) retrograde Ejakulation, Anejakulation häufig (≥ 1/100, < 1/10) Schwindel, orthostatische Hypotonie, Nasenverstopfung, Diarrhoe gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) verminderte Libido, Übelkeit, Mundtrockenheit, erektile Dysfunktion Häufigkeit nicht bekannt Synkope *Die Informationen zu Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen. KV Thüringen – RS 5/2011 Seite 11 von 12 Anlage 1 – Wirkstoff AKTUELL: Ausgabe 2/2011, 3/2011 und 4/2011 Hinweise zu besonderen Patientengruppen Ältere Patienten Keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche Es gibt keine Indikation für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min): Keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis < 50 ml/min): Anfangsdosis von 4 mg/Tag wird empfohlen. Dosis kann nach einer Behandlungswoche auf 8 mg/Tag erhöht werden, abhängig vom Ansprechen des Patienten. Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min): Anwendung wird nicht empfohlen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Fertilität Leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich. Schwere Leberfunktionsstörung: Anwendung wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Verfügung stehen. In klinischen Studien wurde während der Behandlung mit Silodosin eine reduzierte Anzahl bzw. ein Fehlen von Spermien im Ejakulat beobachtet. Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten über eine mögliche vorübergehende Beeinträchtigung der männlichen Fertilität informiert werden. Literatur 4. GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO): Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) (Hrsg.): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2011. Berlin: DIMDI, 2011. 5. Merckle Recordati: Fachinformation "UROREC® 8 mg Hartkapseln". Stand: Januar 2010. © Wirkstoff AKTUELL ist eine Information der KBV in Kooperation mit der ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT. Seite 12 von 12 KV Thüringen – RS 5/2011 Stand: 14. Februar 2011 1. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) und des Berufsverbands der Deutschen Urologen (BDU): Therapie des Benignen Prostatasyndroms (BPS). AWMF-LeitlinienRegister Nr. 043/034. Stand: Februar 2009. 2. European Association of Urology: Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS: http://www.uroweb.org/gls/ pdf/BPH%202010.pdf. Stand: April 2010. Zuletzt geprüft: 14. Februar 2011. 3. EMA: Urorec: European Public Assessment Report (EPAR) (Assessment Report ): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/ 001092/WC500074183.pdf. Stand: 22. Februar 2010. Zuletzt geprüft: 14. Februar 2011.
