Prevention of Symptomatic Skeletal Events
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Titel des Gesuchs: Prevention of Symptomatic Skeletal Events with Denosumab Administered every 4 Weeks versus every 12 Weeks – A NonInferiority Phase III Trial (REDUSE TRIAL) Protokoll-No.: SAKK 96/12 Kategorisierung: Kategorie B (KlinV, Kapitel 2) Gesuchsteller: SAKK Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung Weitere Mitarbeiter/Innen: n.a. Gesuchversion: Version 1.2 Hintergrund der Studie: Viele Frauen mit Brustkrebs und Männer mit Prostatakrebs leiden an Knochenmetastasen. Knochenmetastasen führen häufig zum Abbau der befallenen Knochen und können mit starken Schmerzen verbunden sein. Deshalb können mit der Zeit schwerwiegende Komplikationen wie Knochenbrüche oder eine Einengung des Rückenmarks mit möglichen Lähmungserscheinungen auftreten. Andererseits können zur Stabilisierung der befallenen Knochen chirurgische Eingriffe oder eine Radiotherapie notwendig werden. Diese Komplikationen der Knochenmetastasen werden als „symptomatic skeletal events (SSE’s)“ zusammengefasst. Die Behandlung mit Xgeva® (Wirkstoff Denosumab) kann die Häufigkeit von SSE’s verringern und die Zeit bis zum Auftreten von solchen Komplikationen verlängern. Hypothese: Die Hypothese dieser Studie ist, dass 120 mg Denosumab verabreicht alle 12 Wochen vergleichbar wirksam ist (non inferior) wie 120 mg Denosumab verabreicht alle 4 Wochen. Alle Studienteilnehmer/innen erhalten die ersten 3 Verabreichungen in 4-wöchigen Abständen (erst anschliessend gegebenenfalls alle 12 Wochen). Ziel dieser Studie: Die Standardbehandlung zur Vermeidung von SSEs ist die Verabreichung von Denosumab alle vier Wochen. Resultate von mehreren präklinischen und klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Xgeva® alle 12 Wochen vergleichbar gut ist wie die Verabreichung von Xgeva® alle 4 Wochen (Standardbehandlung). Deshalb möchten wir mit dieser Studie überprüfen, ob die Verabreichung von Denosumab alle 12 Wochen vergleichbar gut (non inferior) ist wie die Verabreichung alle 4 Wochen. Neben der Wirksamkeit werden auch Nebenwirkungen und Lebensqualität genau beobachtet, da angenommen wird, dass eine seltenere Verabreichung insgesamt zu weniger Nebenwirkungen führt. Da die steigenden Kosten im Gesundheitswesen und die Kosteneffizienz medizinischer Behandlungen zu immer grösseren gesellschaftlichen Herausforderungen führen, besteht ein weiteres Ziel dieser Studie darin, gesundheitsökonomische Aspekte zu untersuchen. Primärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten SSE innerhalb der Studie (klinisch signifikante pathologische Fraktur, Radiotherapie des Knochens, chirurgischer Eingriff am Knochen oder Rückenmarkskompression). Sekundäre Endpunkte: Toxizität Zeit bis zum ersten und nachfolgenden SSE innerhalb der Studie Gesamtüberleben Lebensqualität “Skeletal morbidity period rate” (SMPR; Skelett Morbiditäts-Perioden Rate) Protokollsynopsis 2/4 “Skeletal morbidity rate” (SMR; Skelett Morbiditätsrate) Gesundheitsökonomische Analyse Studiendesign: Knochenmetastasen von kastrationsresistentem Prostatakrebs oder Brustkrebs Stratifiziert nach: Krebsart Arm A (Standard Arm). ® Denosumab 120 mg (Xgeva ) sc. q4w Nierenfunktion Gesundheitszustand gemäss WHO Klassifikation Tägliche Ergänzung mit 500 mg Kalzium und 400 U Vitamin D Land Arm B (Reduzierter Arm). ® 3x Denosumab 120 mg (Xgeva ) sc. q4w, anschliessend Denosumab ® 120 mg (Xgeva ) sc. q12w Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien der Versuchspersonen: Patienten mit Brustkrebs (Stadium IV, alle Subtypen) oder kastrationsresistentem Prostatakrebs (Stadium IV) mit Knochenmetastasen welche eine antineoplastische Behandlung erhalten. Patienten müssen ≥ 3 Knochenmetastasen haben. WHO Gesundheitszustand 0-2. Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch) Untersuchungen vor der Behandlung: Radiologische Dokumentation der Knochenmetastasen (CT, PET-CT, Knochenszintigraphie, MRI oder X-Ray) MRI des Gehirns bei Patienten mit Symptomen von Hirnmetastasen oder leptomeningealer Krankheit Krankheitsgeschichte bezüglich Knochen Körperliche Untersuchung (Gewicht, WHO Gesundheitszustand, Gesundheitszustand des Kiefers und Hygiene der Mundhöhle). Bei Unsicherheiten bezüglich der Gesundheit des Kiefers sollte ein Spezialist für Osteonekrose des Kiefers konsultiert werden. Erfassen der unerwünschten Ereignisse (baseline adverse events) Erfassen der Lebensqualität und der gesundheitsökonomischen Situation Laboruntersuchungen: o Albumin und Kalzium o AST, ALT, Bilirubin o Kreatinin-Clearance Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter wird vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest gemacht, da Schwangere nicht in die Studie aufgenommen werden können. Untersuchung vor jeder Denosumab Verabreichung Albumin-korrigiertes Serum Kalzium muss vor jeder Denosumab Verabreichung bestimmt werden. Untersuchungen während der Behandlung: Dokumentation allfälliger SSEs. Toxizitäten. Protokollsynopsis 3/4 Erfassen der Lebensqualität und der gesundheitsökonomischen Situation. Körperliche Untersuchung (WHO Gesundheitszustand, Zustand des Kiefers und Hygiene der Mundhöhle). Die Patiententagebücher der letzten 3 Monate werden eingesammelt und neue Patiententagebücher für die nächsten 3 Monate werden abgegeben. Ablauf bei Eintreffen eines SSEs Der Patient muss zu Hause das Patiententagebuch ausfüllen. Erfassen der Lebensqualität. Bildgebende Diagnostik (X-Ray, CT, MRI). Radiotherapie, je nach Typ SSE. Chirurgischer Eingriff, je nach Typ SSE. Untersuchungen nach der Behandlung Die Behandlung dauert maximal 5 Jahre. Die Studie endet nach der Behandlung (5 Jahre nach Einschluss des Patienten). Es werden keine Untersuchungen nach der Behandlung durchgeführt. Denosumab kann auch nach Abschluss der Studie weiter verabreicht werden. Studienmedikament: Xgeva® (Denosumab). Statistisches Auswertungskonzept: Für den primären Endpunkt wird die Zeit bis zum ersten SSE innerhalb der Studie mit einem 90 % Vertrauensintervall mit Hilfe eines Cox-Regressions-Modells berechnet. Der reduzierte Arm (B) wird als nicht-inferior im Vergleich zum standard Arm (A) akzeptiert, falls die Obergrenze des Vertrauensintervalls unterhalb der Nicht-Inferioritätsgrenze von 1.2 liegt. Die sekundären Endpunkte werden durch passende statistische Methoden analysiert. Begründung der Patientenzahl: Die Patientenzahl wurde basierend auf dem primären Endpunkt „Zeit bis zum ersten SSE innerhalb der Studie“ berechnet. Bei einer Power von 80% und einem Signifikanzniveau von 5% werden 747 SSEs benötigt. Um die primären Analyse nach 5.5 Jahren durchführen zu können, müssen 1380 Patienten (690 pro Behandlungsarm) in die Studie eingeschlossen werden. Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten: Die Behandlung mit Xgeva® kann folgende Nebenwirkungen haben: Atemnot Durchfall Hypokalzämie oder Hypophosphatämie Abszess oder Infektion der Zähne Osteonekrose des Kiefers Übermässiges Schwitzen Bakterielle Infektion Atypischer Bruch des Oberschenkelknochens Multizentrische Studie: Es handelt sich um eine multizentrische Studie. In der Schweiz sollen 30 Zentren aktiviert werden, und weitere 20 Zentren sind in Frankreich geplant. Protokollsynopsis 4/4 Ethische Aspekte Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien der guten klinischen Praxis (GCP) nach ICH und gemäss den schweizerischen und europäischen regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Zur Deckung von allfälligen Schäden, die Patienten im Rahmen dieser Studie erleiden, hat die SAKK eine Versicherung für klinische Studien bei der Chubb Insurance Company of Europe abgeschlossen. Referenzen: Dies ist eine Studie der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK). Die Studie wird von PD Dr. med. R. v. Moos, Kantonsspital Graubünden, geleitet.
