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Therapieoptionen bei ossärer Metastasierung 3. Tumorkonferenz 2012 der Niedergelassenen Onkologen für Niedergelassene Berlin, 14.03.2012 Lüder Fritz Städtisches Klinikum Brandenburg Medizinische Klinik II Zentrum für Onkologie und Palliativmedizin Gliederung Einleitung Pathophysiologie Knochenumsatz Knochenmetastasen Diagnostik therapeutische Optionen Bedeutung Häufigkeit Skeletal Related Events (SREs) Radiotherapie Vertebroplastie Chirurgie Radionuklidtherapie Bisphosphonate Denosumab Zusammenfassung 2 Einführung Geschätzte Prävalenz von Patienten mit ossären Metastasen für Deutschland ca. 200 000 Für Betroffene von großer Bedeutung 4 Tumorentitäten sind für ca. 90% der Skelettmetastasen verantwortlich Problem Patienten werden immer älter (und leben auch länger) Osteoporose vorbestehend oder therapiebedingt 3 Häufigkeiten Lipton JNCCN 2009; 7 4 Lokalisation Metastasierung erfolgt über die Blutbahn 5 3 Arten von Knochenmetastasen Osteolytisch 75% Osteoblastisch 15% Gemischt 10% Mundy GR, Nat Rev Cancer 2002 6 Osteolytische Metastasen Osteoklasten resorbieren benachbarte Knochensubstanz 200 fach vergrößert 7 Bedeutung von Knochenmetastasen Knochenmetastasen verursachen Schmerzen signalisieren Krankheitsprogress führen zu Immobilität Dadurch erhebliche Beeinträchtigung Lebensqualität 8 Skeletal Related Events Bestrahlung Operation path. Fraktur Spinale Kompression 9 Pathophysiologie des gesunden Knochens Osteoblasten setzen RANK-Ligand frei Bindung an OsteoklastenVorläuferzellen, Differentierung zu Osteoklasten RANK-Ligand Osteoblasten Der resultierende Knochenschwund wird durch Osteoblasten ersetzt Osteoklast Aktive Osteoklasten resorbieren Knochen 10 Nach Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42. RANK, receptor activator of nuclear factor κ B Pathophysiologie ossärer Metastasen Die Überexpression von RANK-Ligand induziert eine verstärkte Bildung und Funktion sowie ein längeres Überleben von Osteoklasten, mit der Folge einer übermäßigen Knochenresorption Osteoblasten und andere Knochenzellen erhöhen die Expression von RANKLigand RANK-Ligand Osteoblasten Tumorzellen bilden Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANKLigand anregen Osteoklast Tumor Nach Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584−93. Bei der Knochenresorption werden Wachstumsfaktoren von der Knochenmatrix freigesetzt, welche die Tumoraktivität stimulieren können 11 Pathophysiologie therapieassoziierte Osteoporose Erniedrigte Östrogenspiegel führen zu einer Veränderung der RANKL / Osteoprotegerin Ratio Aromataseinhibitoren Ovarialdysfunktion durch Chemotherapie Kortikoidgabe Androgen Deprivationstherapie führt zu vermehrter Osteoklasten Aktivität Antikoagulantien Lipton JNCCN 2009; 7 12 Diagnostik Klinik Schmerzen, neurologische Ausfälle, Verwirrtheit, Frakturen Bildgebung Röntgen Skelettszintigraphie CT MRT PET-CT Laborchemisch Keine Routine 13 Radiotherapie / Bestrahlung Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität Verlängerung des Überlebens Indiziert bei Schmerzen drohender Fraktur / Querschnitt Konsolidierung nach OP/ VTP Ggf. Kurzzeitschema mit hoher Einzeldosis sonst längere Therapiedauer mit niedriger Einzeldosis Rasche Besserung, in ca. 50% komplette, in 80-90% teilweise Besserung Eventuell Restabilisierung / Rekalzifizierung Cave: unterschiedlich strahlensensible Tumoren 14 Vertebroplastie Schmerzen bei Wirbelkörpersinterungen Prof. Hierholzer Diagnostische und Interventionelle Radiologie EvB 15 Chirurgie Möglichkeiten werden oft unterschätzt Ziel Schmerzfreiheit Primäre Belastungs- und Übungsstabilität Wiederherstellung Geh- / Gebrauchsfähigkeit Besserung der psychischen Situation und Lebensqualität Absolute Indikationen Frakturen lange Röhrenknochen und Becken Metastatische Wirbelkörperfrakturen mit spinaler oder radikulärer Kompression Kompression peripheren Nerven Diehl best practice oncologie 3.2010 16 Radionuklidtherapie Radiopharmaka Strontium-89 Ytrium-90 Phophor-32 Samarium 153 Schneller Einbau in den Knochen Eindringtiefe der ß-Strahlen wenige Millimeter Gute Schmerzlinderung Hämatotoxisch 17 Schmerztherapie 18 Bisphosphonate Anlagerung an Kalziumatome der Knochenoberfläche besonders in Regionen mit erhöhten Knochenumsatzes Aufnahme durch Osteoklasten via Mikrosequester des Knochens Im Osteoklasten dann Apoptoseinduktion 19 Bisphosphonate Ergebnisse Lipton JNCCN 2009; 7 20 Bisphosphonate in der Onkologie Clodronat Nichtaminobisphosphonat der Ersten Generation iv (über 4 Stunden!) oder p.o. Zugelassen für Hyperkalzämie und Osteolysen Oral keine/sehr selten ONJ, Nierenschäden, Akut Phase Reaktion, p.o. Diarrhoen 21 Bisphosphonate in der Onkologie Ibandronat (Bondronat®) Amino-Bisphosphonat der 3. Generation iv (6mg über 15 Minuten und p.o. 50 mg/d) Zulassung Hyperkalzämie und ossäre Metastasen bei Mammakarzinom Akut-Phase Reaktion <20%, Kiefernekrosen (selten) Oral GI Toxizität (<10%) 22 Bisphosphonate in der Onkologie Pamidronat (z.B. Aredia®) Erstes Aminobisphosphonat nur iv (90 mg über mindestens 2 Std.) Zugelassen für Hyperkalzämie, Osteolysen bei MammaCA und Multiplen Myelom Nephrotoxiztität selten 23 Bisphosphonate in der Onkologie Zoledronat (Zometa®) Potentestes AminoBisphosphonat 4 mg iv über 15 Minuten Zulassung für alle Skelettmetastasen, Hyperkalzämie und Multiples Myelom Akut Phase Reaktion 30% Kiefernekrosen Nierenschäden 24 Bisphosphonate Nebenwirkung Akut Phase Reaktion Akut Phase Reaktion In ca. 10-30% für 1-2 Tage Interleukien vermitteltes Fieber Grippeähnliche Beschwerden 25 Bisphosphonate Nebenwirkung Nierenschädigung Nephrotoxizität über Akkumulation im proximalen Tubulus Verschlechterung eines Nierenschadens bei Zoledron 9-15% Kontrolle des Kreatinin / GFR strikte Einhaltung Infusionszeiten Vorsicht nierenschädigende Medikamente (NSAID), Komorbidität 26 Bisphosphonate Nebenwirkung Kiefernekrosen Zahnsanierung vor Therapie orale Hygiene Antibiose wenn Chirurgie dann MKG Plastische Deckung Atraumatisches Vorgehen Pausierung Bisphoshonat 27 Checkliste http://www.onkosupport.de/e974/e1743/e1861/e1862/index_ger.html 28 Bisphosphonate Antineoplastisch? Zoledron zusätzlich zu einer adjuvanten endokrinen Therapie verbessert Disease Free Survival bei prämenopausalen ER positiven frühen Mammakarzinomen Möglicher Antitumoreffekt über Inhibierung der Angiogenese, Verhinderung der Tumorzellinvasion und Knochenadhäsion sowie ggf. Apoptose Induktion Gnant N ENgl J Med 2009, 360: 679-691 29 Denosumab monoklonaler Antikörper gegen RANKL blockiert den Liganden verhindert so die Stimulierung der Osteoklastenrekrutierung und –aktivierung Die Zulassung erfolgte zunächst bei Osteoporose und dann zur Therapie ossärer Metastasen 30 Integrierte Analyse: Studiendesign Mammakarzinom n = 2046 Prostatakarzinom n = 1901 Solide Tumoren + multiples Myelom n = 1776 Insgesamt n = 5723 R A N D O M I S I E R U N G Denosumab 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W* (n = 2861) Tägliche Supplementierung von Calcium (≥500 mg) und Vitamin D (≥400 I.E.) Zoledronsäure 4 mg i.v. Q4W* + Placebo s.c. Q4W (n = 2862) Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; 8.–12. Oktober 2010 [Abstract 1249P]. 31 Ergebnis 100 Zeit bis zum ersten SRE (n = 5723) Patienten ohne SRE (%) 90 80 HR = 0,83 (95%-KI: 0,76–0,90) p <0,0001 (Überlegenheit) 27,6 Monate 70 60 50 40 19,4 Monate 30 20 10 Denosumab Zoledronsäure 0 0 6 Insgesamt: Zoledron Arm 1628 SREs Denosumab Arm 1360 SREs RR 0,82 (95%-KI, 0,75–0,89) P<0,001 12 18 Studienmonat 24 30 Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; 8.–12. 32 Oktober 2010 [Abstract 1249P]. Number needed to treat / NNT erstes SRE Zoledronsäure Denosumab Erste SRE, n Erste SRE, n Mammakarzinom1 372 315 16 Prostatakarzinom2 386 341 10 Andere solide Tumoren/Myelom3 227 234 7,8 1. Martin M, et al. Poster presented at St. Gallen International Breast Cancer Conference 2011; 2. Miller K, et al. Oral presentation at AUA Congress 2011 (Abstract 648); 3. Richardson G, et al. Poster presented at ASCO 2011 (Abstract 9115). NNT 33 Number needed to treat / NNT wiederkehrendes SRE Zoledronsäure Denosumab Wiederkehrende SRE, n Wiederkehrende SRE, n Mammakarzinom1 853 660 7 Prostatakarzinom2 943 780 5 Andere solide Tumoren/Myelom3 535 461 6,5 1. Martin M, et al. Poster presented at St. Gallen International Breast Cancer Conference 2011; 2. Miller K, et al. Oral presentation at AUA Congress 2011 (Abstract 648); 3. Richardson G, et al. Poster presented at ASCO 2011 (Abstract 9115). NNT 34 Nebenwirkungen im Vergleich Osteokiefernekrose (ONJ) Zoledron 37 (1,3 %) vs. Demab 52 (1,8%) p=0,13 In ca. 40% Sequestration, Debridement, Extraktion In ca. 4% Knochenresektion Rückgang in 36% im median nach 8,2 Monaten Brown J et al. Präsentation bei CIBD, 2010 [Abstract OC-15] 35 Nebenwirkung im Vergleich renale Toxizität AEs 11,8% vs. 9,2% Zoledron Arm 277 Patienten (9,8%) mit ausgelassen Medikamentendosen wegen eines Kreatininanstieges Akut Phase Reaktion 20,2% vs. 8,7% Hypocalciämien 5,0 vs. 9,6% Lipton A, et al. ESMO 2010; Poster 1249 P 36 Posthoc Subgruppenanalyse Überleben Überlebensnachteil für Patienten mit Multiplen Myelom daher keine Zulassung Hinsichtlich des NSCLCs ergab sich ein Überlebensvorteil 37 Zusammenfassung Knochenmetastasen sind ein häufiges Problem Für die Betroffenen von großer Bedeutung Erfordern eine gezielte Diagnostik Bedürfen einer interdisziplinären Behandlung 38
