Vortrag
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Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab Johannes Rahm HELIOS Klinikum Bad Saarow, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg Indikationen • (Behandlung der Osteoporose) • (Behandlung der Osteopenie bei Hormonablation) • Prävention skelettbezogener Komplikationen (SRE) bei Knochenmetastasen • Therapie von nicht resektablen ossären Riesenzelltumoren (D) • Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie (B) • (adjuvante Therapie beim Mammakarzinom?) J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 1 Skelettbezogene Komplikationen (SRE) Pathologische Fraktur Rückenmarkkompression Akute Komplikationen J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab Bestrahlung Operation Therapeutische Interventionen HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 2 Wirksamkeit • Osteoklastenhemmung reduziert die Häufigkeit von SREs um ca. 30 % und verlängert die Dauer bis zum Auftreten des ersten SREs (1) • Bei Mamma- und Prostatakarzinom signifikant besserer Effekt von Denosumab (2, 3) • post-hoc Subgruppenanalyse (4) und Metaanalyse (5) zeigte dies für alle soliden Tumoren • Direkte Wirkung auf Schmerzreduktion bei Knochenmetastasen (1) • Erhöhung der Lebensqualität (1) (1) Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1. (2) Fizazi K et al. Lancet 2011; 377:813. (3) Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010; 28:5132 (4) Henry DH et al. J Clin Oncol 2011; 29:1125. (5) Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 3 Relevanz Malignom Neuerkrankungen 2010 Sterbefälle 2010 Mammakarzinom 70.000 17.000 Prostatakatzinom 65.000 13.000 Lungenkarzinom 50.000 43.000 Nierenzellkarzinom 15.000 5.000 Alle Krebserkrankungen 480.000 220.000 Quelle: RKI J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 4 Relevanz Inzidenz von Knochenmetastasen (%, Median, Range) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Studien (n): Brust Prostata Niere 5 6 3 Lunge Magen-Darm- Schilddrüse Trakt 4 4 3 Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD et al. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:643–65. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 5 Knochenmetastasen – Pathophysiologie 1. Tumorzellen wandern aus dem Primärtumor an Orte mit günstigen Bedingungen, wie den Knochen, und bilden dort Mikrometastasen 5. Durch überschießende Osteoklasten-Aktivität werden Faktoren aus dem Knochen freigesetzt, die die Metastasenentwicklung weiter vorantreiben 4. RANK-Ligand fördert Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten 2. Tumorzellen schütten Wachstumsfaktoren aus, die Osteoblasten stimulieren 3. Osteoblasten überexprimieren RANKLigand Nach: Roodman, GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 6 Bisphosphonate – Wirkungsweise 1. Bindung an Hydroxylapatit 2. Phagozytose durch Osteoklasten X 3. Direkter proapoptotischer Effekt Nach: Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 7 Denosumab - Wirkungsweise Denosumab bindet spezifisch an RANK-Ligand und verhindert so die Aktivierung des RANK-Rezeptors auf Osteoklasten Durch die Bindung an RANK-Ligand hemmt der Antikörper die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten RANKLigand Anti-RANKL-Antikörper Osteoblasten Osteoklast Denosumab verhindert die Reifung von Osteoklasten und vermindert so die Knochenresorption Tumor Nach Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584−93. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 8 Therapie – Bisphosphonate • Zoledronat (oder Pamidronat) empfohlen (Kosten: ca. 170 €) • Gabe alle 3 – 4 Wochen intravenös über 15 Min • Komedikation mit Calcium / Vit D • Bei Brustkrebs „non-inferiority“ nach 1 Jahr auf 3-Monats-Intervall (1, 2) • DANI bei GFR 30-60 ml/min, kontraindiziert bei GFR < 30 ml/min • Grippeähnliches Poistinfusions-Syndrom (0,1 – 1 %) • Tendenziell weniger ONJ als Denosumab (nicht signifikant) • Zulassung für tumorinduzierte Hyperkalzämie (1) Amir E et al. J Clin Oncol 2013; 36:436., (2) Hortobagyi GN et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 9 Therapie – Denosumab • Gabe alle 4 Wochen 120 mg subcutan (Kosten: ca. 440 €) • Komedikation mit Calcium / Vit D • Bessere Wirksamkeit als Bisphosphonate bei Prostata- und Brustkrebs, wahrscheinlich auch bei Knochenmetastasen anderer solider Tumoren • Keine DANI erforderlich • Zulassung für nicht resektable ossäre Riesenzelltumoren (1) 1 Chawla S et al. Lancet Oncol. 2013 Aug;14(9):901-8 J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 10 ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten • Einleitung Osteoklastenhemmung bei Erstdiagnose von Knochenmetastasen • Lebenslange Therapie • Keine Bevorzugung von Bisphosphonaten oder Denosumab • Aber: “Denosumab is more effective than zoledronic acid for prevention of skeletal morbidity from solid tumours (I, B)“ J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 11 ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten Empfehlungen für die Anwendung [von Denosumab] (Auszug): • Aufgrund des erhöhten Hypokalzämierisikos sollten Patienten Ca2+- und Vitamin D-Supplemente einnehmen; der Kalziumspiegel sollten regelmäßig überwacht werden. • Wegen des Risikos von Kieferosteonekrosen sollten vor der Therapie präventive zahnärztliche/kiefer-chirurgische Untersuchungen und ggf. Behandlungen erfolgen. Wichtig ist auch eine optimale Zahn- und Mundhygiene. Invasive Zahneingriffe sollten unter Therapie möglichst vermieden werden. • Es gibt keine ausreichende Evidenz, dass das Absetzen von Zoledronsäure oder Denosumab die Ausheilung einer ONJ fördert. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 12 Ausblick • SRC-Pathway: Erste Daten zu Wirksamkeit von Dasatinib bei Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen (1) • Cathepsin K Inhibition: Erste Daten zu Wirksamkeit von Odanacatib bei Knochenmetastasen von Mammakarzinomen (2) (1) Yu EY et al. J Nucl Med. 2015 Jan 29. pii: jnumed.114.146936. (2) Jensen AB et al. Clin Breast Cancer. 2010 Dec 1;10(6):452-8. J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 13 Sarkomzentrum Berlin - Brandenburg Kontakt: HELIOS Klinikum Bad Saarow Pieskower Str. 33 15526 Bad Saarow Chefarzt Dr. med. Daniel Pink [email protected] 033631-7-3527 J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg 14 Vielen Dank! HELIOS Klinikum Bad Saarow www.helios-kliniken.de J. 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