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SKRIPT 1 Stand November 2002 Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober Albert-Schweitzer-Str. 33 D-48149 Münster Tel.: +49-251-83-47362 Fax.: +49-251-83-47383 Email: [email protected] Organisation: Prof. Dr. Joachim Sciuk Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Straße 33 48129 Münster/Westf. Telefon: 0251/83-47365/47375 Telefax: 0251/83-47383 E-mail: [email protected] ab 1.7.2002: Klinik für Nuklearmedizin · Klinikum Augsburg Stenglinstr. 2 · 86156 Augsburg Telefon: 0821/400-2050 · Telefax: 0821/400-3057 E - mail: [email protected] PD Dr. Matthias Weckesser Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Zusammstellung des Skriptes: Dr. Martin Pixberg Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin 2 Programm Freitag Zeit 13:00 Thema Begrüßung/Einführung Sprecher J. Sciuk 13:15 – 14:00 PET in Oncology: From the beginning to the future T. Jones Methodik / Grundlagen Moderation: O. Schober Zyklotron J. Eckardt Radiochemie K. Kopka PET-Scanner K. Schäfers 14:00 – 14:20 14:20 – 14:40 14:40 – 15:00 15:00 – 16:30 PAUSE Praktische Demonstrationen in kleinen Gruppen D. Burkert, J. Eckardt, • M. Löffler, M. Weckesser, K. Schäfers, S. Steinhoff, U. Steinhoff, S. Wagner • • Akquisition und Rekonstruktion am PET-Scanner Abgleich und Fusion von Bilddaten Radiochemie und Zyklotron 16:30 – 16:50 16:50 – 17:10 17:10 – 17:30 Praktische Aspekte der Ganzkörper-PET Physiologie und Pathophysiologie der FDG-Aufnahme Pitfalls A. Exler 17:30 – 18:30 Klinische Falldemonstrationen C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, M. Pixberg, J. Sciuk 20:00 Uhr ABENDESSEN M. Weckesser P. Matheja 3 Samstag 09:00 – 10:00 Praktische Demonstrationen in kleinen Gruppen • • • D. Burkert, S. Wagner, J. Eckardt, Akquisition und Rekonstruktion am M. Löffler, M. Weckesser, PET-Scanner K. Schäfers, Abgleich und Fusion von Bilddaten S. Steinhoff, Radiochemie und Zyklotron U. Steinhoff Klinische Bedeutung der onkologischen PET Moderation Klinische Berater Kinderonkologie Erwachsenenonkologie Radioonkologie Diagnostische Radiologie . 10:00 – 10:30 10:30 – 10:45 10:45 – 11:00 11:00 – 11:15 Grundlagen und klinische Wertigkeit der PET/CT Bronchialkarzinom A. Bockisch P. Kies Lymphom S. Hermann Gastrointestinaltrakt M. Schäfers 11:15 – 11:45 Klinische Falldemonstrationen C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, M. Pixberg, J. Sciuk, 11:45 – 12:00 12:00 – 12:15 12:15 – 12:30 12:30 – 12:45 12:45 – 14:00 PAUSE J. Sciuk J. Ritter R. Mesters N. Willich W. Heindel Skelett C. Franzius Malignes Melanom M. Löffler Gynäkologie, Urologie O. Schober PAUSE Praktische Demonstrationen in kleinen Gruppen • Akquisition und Rekonstruktion am PET-Scanner • Abgleich und Fusion von Bilddaten • Radiochemie und Zyklotron D. Burkert, J. Eckardt, M. Löffler, M. Weckesser, K. Schäfers, S. Steinhoff, S. Wagner, U. Steinhoff 4 Samstag (Fortsetzung) 14:00 – Schilddrüse 14:15 14:15 – CUP 14:30 14:30 – Neuroonkologie 14:45 14:45 – Klinische Falldemonstrationen 15:30 Abschlussbesprechung M. Pixberg O. Schober B. Riemann C. Franzius, M. Weckesser, S. Hermann, M. Löffler, J. Sciuk, M. Pixberg J. Sciuk 5 Inhalt Programm _____________________________________________________________ 3 Inhalt _________________________________________________________________ 6 Zyklotron ______________________________________________________________ 9 1. Einleitung: _________________________________________________________________ 9 2. Grundlagen ________________________________________________________________ 9 3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum ____________________________________________ 13 4. Zusammenfassung _________________________________________________________ 14 5. Literatur __________________________________________________________________ 15 Korrespondenz: ______________________________________________________________ 15 Radiochemie in der onkologischen PET ___________________________________ 16 Einleitung ___________________________________________________________________ Radiopharmaka ______________________________________________________________ Prinzip eines Radiopharmakons _________________________________________________ Anwendungsspektrum der PET Tracer ____________________________________________ Beispiele pharmakokinetischer Studien ___________________________________________ Herstellung von Radiopharmaka _________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 16 16 16 17 18 20 21 Grundlagen PET-Scanner _______________________________________________ 22 Messprinzip _________________________________________________________________ Bilderzeugung _______________________________________________________________ Iterative Rekonstruktionsverfahren _______________________________________________ Quantitative Bildgebung _______________________________________________________ Normalisierung_______________________________________________________________ Totzeitkorrektur ______________________________________________________________ Absorptionskorrektur __________________________________________________________ Streustrahlungskorrektur _______________________________________________________ Kalibrierung _________________________________________________________________ Zusammenfassung ___________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 22 25 27 28 28 29 29 30 31 31 32 Praktische Aspekte der Durchführung _____________________________________ 33 Allgemeine Aspekte ___________________________________________________________ Ganzkörper - PET ____________________________________________________________ Dokumentation / Archivierung ___________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 33 33 34 35 Grundlagen der FDG-Aufnahme __________________________________________ 36 Bedeutung für die Akquisition und Bildinterpretation ________________________ 36 Zuckerstoffwechsel und Tumoren ________________________________________________ Quantifizierung_______________________________________________________________ SUV _______________________________________________________________________ Praktische Aspekte ___________________________________________________________ Besondere Bedeutung des Glukosestransports:_____________________________________ Spezifität ___________________________________________________________________ Literatur:____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 36 37 38 39 40 41 42 43 F-18 FDG-PET: Pitfalls __________________________________________________ 44 Physiologische FDG-Verteilung (immer oder gewöhnlich sichtbar) ______________________ Varianten der physiologischen Distribution _________________________________________ Literatur ____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 45 45 47 49 Bronchialkarzinom _____________________________________________________ 50 Dignität_____________________________________________________________________ 50 Staging_____________________________________________________________________ 50 Kosteneffizienz ______________________________________________________________ 51 6 Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle___________________________________________ Ausblick ____________________________________________________________________ Literatur:____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 51 51 52 53 F18-FDG-PET bei malignen Lymphomen ___________________________________ 54 Einteilung ___________________________________________________________________ Diagnose ___________________________________________________________________ Indikationen der F18-FDG-PET__________________________________________________ Cost-Effectiveness____________________________________________________________ Zusammenfassung ___________________________________________________________ Literatur:____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 54 55 55 57 57 58 60 Gastrointestinale Tumore _______________________________________________ 61 Ösophagus-Karzinom _________________________________________________________ Pankreas-Karzinom ___________________________________________________________ Kolorektales Karzinom_________________________________________________________ Konsensuskonferenz __________________________________________________________ Ösophagus-Karzinom _________________________________________________________ Pankreas-Karzinom ___________________________________________________________ Kolorektales Karzinom_________________________________________________________ Literatur:____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 61 61 62 63 63 63 63 63 64 Skelettdiagnostik ______________________________________________________ 65 Vorbemerkungen _____________________________________________________________ Literaturrecherche ____________________________________________________________ Klassifikation ________________________________________________________________ FDG-PET (Knochen- und Weichteiltumore) ________________________________________ Staging_____________________________________________________________________ Therapiekontrolle _____________________________________________________________ Rezidivdiagnostik_____________________________________________________________ Prognose ___________________________________________________________________ F-18-PET (primäre und sekundäre Knochentumore) _________________________________ Schlußbemerkung ____________________________________________________________ Literatur ____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 65 65 65 66 66 67 67 68 68 68 69 71 Malignes Melanom _____________________________________________________ 72 Tiefeninvasion nach Clark ______________________________________________________ TNM-Klassifikation____________________________________________________________ Stadieneinteilung mit Überlebenszeit (3)___________________________________________ Mögliche Einsatzgebiete der FDG-PET im diagnostischen Setting: ______________________ Kosten-Nutzen-Analyse________________________________________________________ Zusammenfassung: ___________________________________________________________ Literatur ____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 72 72 73 73 75 75 76 77 FDG-PET bei diagnostischen Fragestellungen in der Gynäkologie und der Urologie _____________________________________________________________________ 78 Mamma-Karzinom ____________________________________________________________ Ovarial-Karzinom _____________________________________________________________ Nieren-, Harnblasenkarzinome __________________________________________________ Prostata-Karzinom ____________________________________________________________ Hodentumoren _______________________________________________________________ Literatur ____________________________________________________________________ 78 79 79 80 80 81 CUP - Cancer of Unknown Primary________________________________________ 83 Literatur ____________________________________________________________________ 84 Korrespondenz: ______________________________________________________________ 85 Schilddrüsenkarzinom __________________________________________________ 86 I Thyreozytäre Karzinome: _____________________________________________________ 86 7 Therapie und Prognose: _______________________________________________________ Jodspeicherfähigkeit und Glukosemetabolismus: ____________________________________ Sensitivität / Spezifität der PET: _________________________________________________ Pitfalls der PET: ______________________________________________________________ Thyreoglobulin: ______________________________________________________________ TSH:_______________________________________________________________________ Prognostischer Wert der FDG-PET: ______________________________________________ Studien_____________________________________________________________________ Klinische Relevanz: ___________________________________________________________ Zusammenfassung: ___________________________________________________________ Konsensus-Konferenz ONKO-PET III _____________________________________________ Literatur:____________________________________________________________________ II Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) _________________ Zusammenfassung und klinische Relevanz: ________________________________________ Empfehlung der Konsensus-Konferenz Onko-PET III (8): _____________________________ Literatur:____________________________________________________________________ Korrespondenz: ______________________________________________________________ 86 87 87 87 88 88 88 88 90 90 91 92 93 94 95 95 96 Hirntumoren __________________________________________________________ 97 Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik _____________________________________ 97 Literatur ___________________________________________________________________ 100 Korrespondenz: _____________________________________________________________ 102 Index _______________________________________________________________ 103 8 Zyklotron Jörg Eckardt 1. Einleitung: Im momentanen Stand der Technik erfordert die Positronen-Emissions-Tomographie die direkte oder indirekte Verbindung zu einem Zyklotron mit Radiochemie. Dort werden die notwendigen Radiopharmaka hergestellt. Im Folgenden wird beschrieben, welche radioaktiven Nuklide für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Frage kommen und wie diese hergestellt werden. Im letzten Abschnitt wird der Unterschied zwischen dem so genannten Satellitenkonzept, d.h. einem PET-Gerät ohne direkten Zugang zu einem Zyklotron und einem voll ausgestatteten PET-Zentrum mit direktem Zugang zu einem Zyklotron mit radiochemischem Labor erläutert werden. 2. Grundlagen 2.1 Nuklidauswahl Die in der Positronen Emissions-Tomographie verwendeten Nuklide beschränken sich dem Namen entsprechend auf Positronenemitter (β+-Strahler). Abbildungstechnisch lässt sich nur hiermit des im Vergleich zur konventionellen Nuklearmedizin bessere Auflösungsvermögen realisieren. Nicht alle β+-Strahler sind für die Bildgebung am Menschen geeignet, deshalb werden die Kriterien für die Nuklidauswahl für bildgebende Verfahren hier allgemein erläutert. Abbildung 1: Nuklidkarte (Übersicht), jedes bekannte Nuklid (etwa 3000) ist mit einem kleinen Quadrat gekennzeichnet. Abbildung 2: Schematische Darstellung der + Positronen- Anihilation: Das infolge einer β -Kernum+ wandlung ausgesandte Positron (e ) wird in der Materie durch Stöße abgebremst und anihiliert dann mit einem Elektron zu 2 γ-Quanten. 9 Die Nuklidkarte (Abbildung 1) umfasst alle bekannten radioaktiven und nicht radioaktiven Nuklide. Von diesen ca. 3000 Nukliden (ca. 1800 mit β+-Kernumwandlungen) sind jedoch nur einige für die nuklearmedizinische Bildgebung im Allgemeinen sowie die PET im Besonderen nutzbar: 1)Strahlungsart: die mit einer nuklearmedizinischen Kamera detektierbare Strahlung beschränkt sich auf γ-Strahlung, da die Strahlung reiner α- oder β−-Strahler im Körper absorbiert wird. Dabei eignen sich für die konventionelle Nuklearmedizin nur Nuklide, die im Rahmen einer Kernumwandlung γ-Strahlung aussenden. In bezug auf die PET sind in dieser Hinsicht alle β+-instabilen Kerne geeignet. Die emittierten Positronen werden im Anihilationsprozess in γ-Strahlung umgewandelt. 2)Energie I: γ-Strahlung, die durch eine Gammakamera detektierbar ist, muss eine Energie im Bereich zwischen 80 und 511 keV besitzen. Bei Positronenstrahlern ist dieses Kriterium erfüllt (Eγ=511 keV), bei den anderen γ-Strahlern schränkt dieses Kriterium die Auswahl der Nuklide weiter ein. 3)Energie II: Wie in Abbildung 2 dargestellt, bewegt sich das Positron durch die Materie, bevor es zusammen mit einem Elektron anihiliert. Die Länge des zurückgelegten Weges hängt dabei direkt mit der β+-Zerfallsenergie zusammen. Hohe Energien wirken sich dabei negativ auf das Auflösungsvermögen aus. 4)Halbwertszeit: Um eine Bildgebung logistisch möglich zu machen, muss die Halbwertszeit länger als etwa 60 Sekunden sein. Darüber hinaus implizieren allgemein langlebige Nuklide eine relativ höhere Strahlenexposition für den Patienten. Für die konventionelle Nuklearmedizin beschränkt sich daher die maximale Halbwertszeit der verwendbaren Nuklide auf etwa 2 Tage, für die rein diagnostische PET aufgrund der hohen Dosisleistungskonstante der β+-Strahler auf einige Stunden. 5)Biochemie: um einen metabolischen Prozess darzustellen, ist es oft sinnvoll, physiologische Markierungen durchzuführen, d.h. körpereigene oder pharmakologische Substanzen im chemischen Sinne exakt darzustellen. Hierfür eignen sich besonders gut radioaktive Nuklide, deren nicht radioaktives Pendant in der darzustellenden Substanz vorkommt. Dieses sind in den meisten Fällen die klassischen Bausteine der organischen Verbindungen wie Kohlenstoff (C), Stickstoff (N) und Sauerstoff (O). Die unter Abwägung all dieser Punkte für die PET verwendeten Nuklide mit klinischer Relevanz sind in Tabelle 1 angegebenen. 11 C N 15 O 18 F 13 HWZ / min 20 10 2 110 Kernreaktion 14 11 N(p,α) C 13 O(p,α) N 15 15 14 15 N(p,n) O, N(d,n) O 18 18 O(p,n) F 16 β+-Energie /MeV 1,982 2,220 2,754 1,613 Physiologie + + + - Tabelle 1: Allgemein verwendete PET-Nuklide 2.2 Nukliderzeugung: PET-Nuklide werden in größerem Maßstab meistens mit Zyklotronen hergestellt. Das Zyklotron ist ein spezieller Typ aus der Gruppe der Beschleuniger (Linearbeschleuniger, Kreisbeschleuniger), ein so genannter Kreisbeschleuniger. Kreisbeschleuniger eignen sich besonders, um geladene, relativ schwere Teilchen (Protonen, Atomkerne) auf in kern10 physikalischen Maßstäben niedrige Energien zu beschleunigen. Zyklotrone für die Nuklidherstellung sind seit der Verbreitung der PET kommerziell erhältlich. Für die Herstellung von PET-Nukliden werden in den meisten Fällen Zyklotrone benutzt, die Protonen (p) oder Protonen und Deuteronen (d, Kerne des Isotops 2H) beschleunigen können. Dabei wird, wie in Abbildung 3 gezeigt, das positive geladene Teilchen (p oder d) von einer Ionenquelle unter Plasmabedingungen (hohe Temperatur in Verbindung mit ausreichendem Druck) erzeugt. Abbildung 3: Funktionsprinzip eines Zyklotrons, Erklärung siehe Text. Die Konstruktion der Ionenquelle bedingt, dass das mit einer Energie von einigen keV emittierte Ion (p oder d) zusätzlich von der positiv geladenen Ionenquelle abgestoßen und von einer D-Elektrode (2 Platten, Dee) angezogen wird. Nachdem das Ion die D-Elektrode passiert hat, wird diese D-Elektrode umgepolt; das Ion wird von dieser nun positiv geladenen D-Elektrode abgestoßen und von der gegen den Uhrzeigersinn nächsten angezogen. Diese Anziehungs- und Abstoßungseffekte verursachen eine starke Beschleunigung der Ionen. Während der ganzen Bewegung wird das Ion durch die von einem äußeren Magnetfeld vermittelte Lorentzkraft (senkrecht zur Bewegungsrichtung und senkrecht zum Magnetfeld) auf eine Spiralbahn abgelenkt. Die so beschleunigten Ionen treffen auf das Target und gehen dort verschiedene Kernreaktionen ein. Die letztendliche Energie der Ionen für Zyklotrone zur PET-Radioisotopenproduktion liegt im Bereich von etwa 8 - 20 MeV. 2.3 Kernreaktionen Wie in Tabelle 1 gezeigt, liegen der Herstellung verschiedene Kernreaktionen zugrunde, die in der Form A(x,y)B beschrieben werden: Hierbei bezeichnet x das Teilchen, das auf den Kern A trifft. Dieser wandelt sich unter Aussendung des Teilchens y zu dem Kern B um. Für 2 Reaktionen ist das hier dargestellt: p+ 18 O d + 14N 18 F + e++ n 15 O + e++ n 18 O (p,n)18F -Reaktion 14 N (d,n) 15O -Reaktion 11 Für die Herstellung der PET-Nuklide werden wie in Tabelle 1 beschrieben außer bei der Produktion von 15O ausschließlich (p,n)-Reaktionen ausgenutzt: Die Herstellung von 15O ist auch durch die deuteroninduzierte Kernreaktion 14N(d,n)15O möglich. Wenn das Zyklotron auch die Beschleunigung von Deuteronen erlaubt, ist die (d,n)-Reaktion der 15N(p,n)15OReaktion vorzuziehen, da natürliches N-Gas zu 99,6 % aus 14N und zu 0,4 % aus 15N besteht. Für die Isotopenproduktion ist eine hoher Anreicherungsgrad des Ausgangsnuklids (>95 %) sinnvoll, was für 15N hohe laufende Kosten verursacht. 2.4 Zyklotrontypen In Tabelle 2 ist ein Überblick über kommerziell erhältliche Zyklotrone (Stand 1997, keine substanziellen Änderungen gegenüber heute) gegeben. Gemeinsam ist diesen Geräten, dass sie inzwischen in einem hohen Maße automatisiert und für hohe Nuklidausbeuten optimiert sind. Company Name Energy Beam Current Self-Shielded? CTI RDS 111 11 MeV (p) 50 µA EBCO TR19 13-19 MeV (p), opt. 9 MeV (d)>150 µA GE PETtrace 16.5 MeV (p) , 8.4 MeV (d) 75 µA No IBA Cyclone 10/5 10 MeV (p), 5 MeV (d) 60 µA No Cyclone 18/5 18 MeV (p), 5 MeV (d) 80 µA No BC2010N 20 MeV (p), 10 MeV (d) 70 µA No NKK-Oxford 12 MeV (p) 50-100 µA No JSW NKKOxford Yes Yes (opt.) Tabelle 2: Liste kommerziell erhältlicher Zyklotronen nach [Mcc97] Die in Tabelle 2 aufgeführten Geräte unterscheiden sich vor allem in 2 Punkten: 1)Selbstabschirmung: Einige Zyklotrone werden mit einer Selbstabschirmung angeboten. Das bedeutet, dass ein Großteil der notwendigen baulichen Strahlenschutzmaßnahmen in die unmittelbare Nähe des Zyklotrons gebracht werden. Dies reduziert die Baukosten und erlaubt die Anwesenheit des Personals im Zyklotronraum während der Bestrahlung. Platzaufwändige Umbauten am Zyklotron wie z.B. in der Targetforschung sind an solchen selbst abgeschirmten Zyklotronen nicht möglich, da das Raumangebot innerhalb der Selbstabschirmung sehr gering ist. 2)Deuteronen vs. Protonen. Zyklotrone, die nur Protonen beschleunigen können sind im Allgemeinen kostengünstiger. Dem gegenüber steht, das die Produktion des 15O (s.o.) preisintensiv ist und auch die Herstellung des [18F]F2 aufwändiger ist. Dieses ist für die Herstellung des FDG allerdings ohne Bedeutung, da hierbei die chemische Ausgangsform das [18F]F- ist. Ein detailliertere Beschreibung der physikalischen Grundlagen ist z.B. in [Str00] zu finden. 12 3. Satellitenkonzept und PET-Zentrum 3.1 PET-Zentrum Dieses beinhaltet neben dem oben beschriebenen Betrieb des PET-Scanners eine eigene radiochemische Abteilung mit einem Zyklotron, einer radiopharmazeutischen Produktionsstätte mit einem Qualitätskontrolllaboratorium. Der Aufwand der Installation insbesondere für das radiochemische Laboratorium und das Zyklotron ist hoch, das Zyklotron selbst stellt in Bezug auf den ausschließlichen physikalischen Prozess der Nuklidherstellung (Abbildung 6) nur einen kleinen Teil eines komplexen Systems dar. Ebenso ist der Personalaufwand für den Betrieb des Zentrums höher als für ein System im Satellitenkonzept. Die Beantragung der notwendigen Genehmigungen nach StrlSchV und vor allem nach AMG benötigen Zeit und einen hohen Personalaufwand. Der entscheidende Vorteil ist die Möglichkeit des Zugangs zu allen oben beschriebenen Nukliden mit ihren möglichen chemischen Verbindungen. Abbildung 4: Das Zyklotron als Bestandteil eines Systems; nicht berücksichtigt sind hier die nach dem AMG erforderlichen Systeme Aufgrund der Verschiedenartigkeit der einzelnen PET-Zentren in Deutschland sowohl in Bezug auf die Ausstattung als auch in Bezug auf die Finanzierungsmodelle ist es nicht möglich, verallgemeinerte Aussagen zu den Kosten einer Installation anzugeben. 3.2 Satellitenkonzept Dieses beinhaltet den ausschließlichen Betrieb des PET-Scanners. Notwendig hierfür ist der Einbau der PET-Kamera, die höhere Anforderungen an den baulichen Strahlenschutz stellt als eine konventionelle Gammakamera. Dieses muss beim Einbau berücksichtigt werden. Der Zugang zu einer Produktionsstätte für FDG in einem Transportumkreis von bis zu 3 h. muss vorhanden sein. In Deutschland ist dieses für jeden Ort gewährleistet. Für den Betrieb eines PET-Scanners ist geschultes Personal notwendig. Ein Nachteil diese Konzepts liegt aufgrund logistischer Aspekte in der Beschränkung auf 18F-markierte Substanzen, momentan das einzig zugelassene PET-Radiopharmakon 18F-FDG. 13 Da die meisten PET-Installationen im Rahmen eines Satellitenkonzepts mit 18F-FDG betrieben werden, soll dieses im Hinblick auf die Kosten noch weiter beschrieben werden. Grundlage der dargestellten Fakten sind Veröffentlichungen, die sich auf die Verbrauch Transportverluste Verluste in der Klinik 22,00% 59,00% 19,00% Kosten pro Untersuchung /Euro 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 2 3 4 5 FDG-PET Untersuchungen pro Tag Satellitensituation in Münster (Distanz zum Lieferanten der Radiopharmaka: ca 2h., eine Lieferung pro Tag) von Oktober 1997 bis September 1998 beziehen [Lot98] und [Lot00]. Abbildung 5: Verbrauch und Verluste des FDG in einem Satellitenkonzept nach [Lot98] Abbildung 6: Zusammenhang der Kosten pro Untersuchung und der mittleren Untersuchungsfrequenz nach [Lot00] Die Kosten für die PET teilen sich zu 43 % auf die Fixkosten (Beschaffung, Wartung), zu 15 % auf das Personal und zu 42 % auf das 18F-FDG auf. Wie aus Abbildung 5 zu erkennen ist, besteht ein Hauptproblem in der Halbwertszeit des 18F-FDG; nur 22 % der Aktivität wird dem Patienten appliziert. Da eine PET-Untersuchung mit einem Vollringscanner zwischen 1 und 2h dauert, wird für Patienten, die zu einem späten Zeitpunkt an dem Tag untersucht werden relativ viel Aktivität zum Lieferzeitpunkt benötigt. Dieses bedeutet, dass wie in Abbildung 6 verdeutlicht, bis zur 4. Untersuchung die Kosten pro Patienten abnehmen, da die Einnahmen proportional zu der Patientenzahl steigt; die Ausgaben setzen sich im Wesentlichen aus den fixen Kosten und den Personalkosten zusammen. Ab dem 5. Patienten steigt jedoch der Kostenanteil für das 18F-FDG so stark an, dass dieses die erhöhten Einnahmen durch diesen Patienten übersteigt. Eine Lösung dieser Problematik liegt zum Beispiel in einer 2. Lieferung 18 F-FDG zu einem späteren Zeitpunkt des gleichen Tages. 4. Zusammenfassung Die Positronen-Emissions-Tomographie ist auf den Zugang zu kurzlebigen Radioisotopen, wie sie mit einem Zyklotron produziert werden können, angewiesen. Verschiedene Zyklotrontypen, die sich vor allem in der Art der beschleunigten Teilchen und der Möglichkeit der Selbstabschirmung unterscheiden, sind kommerziell erhältlich. Inzwischen sind Zyklotrone nicht den physikalischen Instituten als Forschungsinstrumente vorbehalten, sondern oft Bestandteil eines PET-Zentrums. Bei dem Betrieb eines PETScanners im Rahmen eines Satellitenkonzepts (externe Anlieferung von 18F-FDG) setzen sich die Kosten vor allem aus den Kosten für Anschaffung und Instandhaltung des Gerätes sowie den Radiopharmakakosten zusammen. Hierbei gibt es eine Anzahl von Patientenuntersuchungen pro Tag, bei dem der PET-Scanner betriebswirtschaftlich optimal ausgenutzt wird. 14 Der Wissenschaftsrat hat die PET im Rahmen eines Satellitenkonzepts als Bestandteil der klinischen Maximalversorgung eingestuft [Wis01]. Die in den Konsensunskonferenzen beschriebenen Indikationen [Res01] und die für die deutsche Situation angestellten Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen [Die 01], [Die00], [Die00a] und [Die99] lassen erwarten, das sich die PET als hochqualifiziertes Untersuchungsverfahren weiter etabliert. 5. Literatur [Die01] Dietlein M, Moka D, Weber K, Theissen P, Schicha H. Cost-Effectiveness of PET in the Management Algorithms of Lung Tumors: Comparison of Health Economic Data. Nucl Med. 2001; 40:122-8 [Die00] Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H. Cost-Effectiveness of FDG-PET for the Management of Potentially Operable Non-Small Cell Lung Cancer: Priority for a PET-Based Strategy After Nodal-Negative CT Results. Eur J Nucl Med. 2000 ;27: 1598-609. [Die00a] Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H. Cost-Effectiveness of FDG-PET for the Management of Solitary Pulmonary Nodules: a Decision Analysis Based on Cost Reimbursement in Germany. Eur J Nucl Med. 2000; 27: 1441-56. [Die99] Dietlein M, Krug B, Groth W, Smolarz K, Scheidhauer K, Psaras T, Stutzer H, Lackner K, Schicha H. Positron Emission Tomography Using 18F-Fluorodeoxyglucose in Advanced Stages of Malignant Melanoma: A Comparison of Ultrasonographic and Radiological Methods of Diagnosis.Nucl Med Commun. 1999; 20:255-61. [Lot98] Lottes G, Gorschlüter P, Kuwert T, Adam D, Schober O. Costs of F18-FDG-PET: Experience with a satellite concept. Nuklearmedizin 1998; 37: 159-64. [Lot00] Lottes G, Schober O. Costs of F18-FDG-PET with a Satellite Concept: Update. Nuklearmedizin 2000; 39: 72-6. [Mca97] McCarty TJ, Welch M. The state of Positron Emitting Radionuclide Production in 1997. Sem Nucl Med 1998; 28: 235-246 [Wis01] Wissenschaftsrat: Stellungnahme zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Hochschulkliniken und außeruniversitären Forschungseinrichtungen. Drs. 4932/01, Greifswald 2001. auch www.wissenschaftsrat.de [Res01] Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, „Onko-PET III“, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1707-23 [Str01] Strijckmans K. The isochronous Cyclotron: Principles and Recent Developments. Comput Med Imaging Graph 2001; 25: 69-78 Korrespondenz: Jörg Eckardt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347376 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 15 Radiochemie in der onkologischen PET Klaus Kopka Einleitung Das Fachgebiet Radiochemie in der Nuklearmedizin (namentlich: radiopharmazeutische Chemie) hat in den letzten Jahren in der Anwendung bei onkologischen Fragestellungen an Stellenwert gewonnen. Nicht zuletzt durch die Entwicklung und das Design neuerer Radiotracer für die PET scheint die Funktionsdiagnostik in der Nuklearmedizin gefestigt zu werden. Diese Darstellung soll eine kurze Übersicht über das Fachgebiet der radiopharmazeutischen Chemie in der Nuklearmedizin wiedergeben und einige in der Onkologie verwendbaren PET Radiotracer beschreiben. Radiopharmaka Die in der Nuklearmedizin angewendeten Radiopharmaka (engl. radiopharmaceuticals) können im übertragenen Sinne als „Nahrung der Nuklearmedizin“ bezeichnet werden. Zurecht wird der Ausdruck radioaktives Arzneimittel verwendet, der im Arzneimittelgesetz fest verankert ist. In §4 (8) des Arzneimittelgesetzes (AMG) werden Radiopharmaka definiert: “Radioaktive Arzneimittel sind Arzneimittel, die radioaktive Stoffe sind ... und ionisierende Strahlen spontan aussenden und die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden ...“ In §2 (1) AMG wird bereits zwischen diagnostischen und therapeutischen Arzneimitteln unterschieden: „ Arzneimittel sind Stoffe ..., die dazu bestimmt sind, ... die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen ... oder zu beeinflussen.“ Bei den radioaktiven Arzneimitteln, die als PET Radiopharmaka angewendet werden, handelt es sich um Arzneimittel für rein diagnostische Zwecke. Daher soll sich das ideale Radiopharmakon wie ein Tracer (Stichwort: Tracerprinzip) verhalten. Das Anliegen in der nuklearmedizinschen Anwendung ist die Begleitung der biochemischen in vivo Prozesse bei gleichzeitiger Darstellung der Physiologie. Aufgrund der verabreichten geringen Substanzmengen im subphysiologischen Bereich (10-6 bis 10-9 M) sind durch die applizierten PET Tracer keinerlei pharmokodynamische Auswirkungen zu erwarten. Bei der Entwicklung von radioaktiven Arzneimitteln ist es wichtig, dass die Verbindung in vivo definiert oder gar nicht verstoffwechselt wird, um ausreichend genau quantifizieren zu können. Die F-18-FDG beispielsweise bleibt in vivo stabil und wird nach der aktiven Anreicherung über Glukosetransportproteine in der Hexokinase-Reaktion phosphoryliert (‚metabolic trapping‘). Die gemessene Aktivität kann also der - in vivo stabilen - Verbindung zugeordnet werden. Um auf die kurzlebigen Positronenstrahler C-11, F-18, N-13 und O-15, die in der PET eingesetzt werden, zurückgreifen zu können, muss das entsprechende Radionuklid vor Ort mittels Zyklotron produziert werden. Eine bedingte Ausnahme bildet F-18, das über das sog. Satellitenkonzept verfügbar gemacht werden kann. Prinzip eines Radiopharmakons Grundsätzlich kann ein Pharmakon als Träger der Adresse (kurz: Adressant) definiert werden, die es dem Molekül ermöglicht, sein Ziel im Organismus (Zellmenbran, Antigen, Rezeptor, Transportsystem, RNA etc.) zu erreichen. In der radiopharmazeutischen Chemie werden also – ähnlich wie bei der Wirkstoffentwicklung - Biomechanismen als Anreicherungsmedien ausgenutzt, um den biologischen Tracer in das Zielgewebe zu transportieren. Durch eine radioaktive Markierungsreaktion wird das Pharmakon zum Radiopharmakon umgesetzt. Um dieses ‚radiolabelling‘ zu realisieren, müssen oft in 16 Abhängigkeit von dem einzuführenden Radionuklid (Metall, Halogen, physiologisches Element) organisch-chemische Fragmente (sog. Linker oder Spacer) in das Molekül eingeführt oder organisch-chemische Modifizierungen vorgenommen werden. Die erhaltenen Vorläuferverbindungen (Precursor) können (meistens) direkt radioaktiv markiert werden. Vergleicht man die Radionuklide, die in der PET (z.B. C-11, F-18) und in der SPECT (z.B. I123, Tc-99m) eingesetzt werden, erkennt man eindeutig, dass die zu markierenden Pharmaka durch die Markierungsreaktionen mittels C-11-Methyliodid oder F-18-Fluorid in der PET Chemie im Vergleich zur konventionellen Radiochemie weniger bis gar nicht verändert werden. Es können sogar authentische Markierungsreaktionen durchgeführt werden, die das Pharmakon chemisch nicht verändern, so dass das biochemische Verhalten der radioaktiven Verbindung identisch bleibt. Anwendungsspektrum der PET Tracer Das wohl verbreitetste PET Radiopharmakon und Working Horse in onkologischdiagnostischen Fragestellungen ist die 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glukose (kurz: F-18-FDG). F18-FDG findet breiten Einsatz in der Detektion, im Staging und im Restaging maligner Tumoren. Im Anreicherungsprozess in die Zellen wird der Glukosetransport und das Metabolic Trapping durch die Phosphorylierung während der Hexokinase-Reaktion ausgenutzt. Die in die Zellen aufgenommene F-18-FDG kann somit mit der Glukoseverbrauchsrate korreliert werden. Gerade weil die F-18-FDG eine breite Anwendung in allen möglichen klinischen Fragestellungen findet, weist dieses Radiopharmakon neben einer hohen Sensitivität eine relativ geringe Spezifität z.B. bei der Unterscheidung von benignen und malignen Prozessen auf. Klinische Fragestellungen in der Onkologie bestimmen daher die methodischen Herausforderungen für die Entwicklung neuer Radiotracer. Zwei wichtige Ansätze zur Etablierung neuer radioaktiver Arzneimittel werden durch die Begriffe Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegeben. Mittels pharmakokinetischer Studien ist es möglich, die Wirkstoff-Distribution neuer Therapeutika in Tumoren und gesundem Gewebe abzuschätzen. Mit authentisch markierten Radiotracern könnten somit die Wirkmechanismen neuer Wirkstoffe schneller aufgeklärt werden. Andererseits beschäftigen sich die PET Untersuchungen mit der Abschätzung der Wirksamkeit von Therapeutika. Mit Markern einzelner biologischer oder biochemischer Prozesse kann der therapeutische Verlauf gemessen werden. F-18-FDG wird bekannterweise für die Vorhersage der Tumor Response und als prognostischer Indikator verwendet. Zur Messung dieser Parameter können allerdings auch Radiotracer verwendet werden, die z.B. den Blutfluss, den Aminosäuremetabolismus oder den Nukleosid-Transport simulieren. 17 Beispiele pharmakokinetischer Studien H N O HN 18 F O Das synthetische Pyrimidin 5-Fluoruracil (5-FU) ist ein sehr häufig angewendetes Chemotherapeutikum bei der Behandlung gastrointestinaler Tumoren. Durch die Einführung eines Fluoratoms anstelle eines Wasserstoffatoms wird das zytotoxische Potenzial der Verbindung erzeugt. In einer Aktivierungsroute wird 5-FU enzymatisch zu FdUMP (5-Fluor2‘-desoxyuridin-monophosphat) umgesetzt, das kompetitiv die Thymidylatsynthetase inhibiert. Dies verhindert die DNA Synthese und resultiert in Zelltod (Route 2). Eine zweite zytotoxische Wirkungsweise von 5-FU verläuft über die Bildung von FUR (Fluoruridin) und die vermutliche Inkorporation des Triphosphats FUTP in die RNA (Route 3). 60 bis 90 % des 5-FU werden jedoch durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) durch Bildung von Fluordihydrouracil eliminiert, das schließlich als F-BAL (α-Fluor-β-alanin) ausgeschieden wird (Route 1). Die Inhibition von DPD mit entsprechenden Enzymhemmern wirkt sich auf den Katabolismus und damit auf die Pharmakokinetik von 5-FU aus. Mit dem authentisch markierten PET Tracer 5-[18F]FU kann die Verschiebung des Katabolismus von 5-FU in Richtung zytotoxische Aktivierung gemessen werden und darüber die Veränderung der WirkstoffDistribution abgeschätzt werden. Hypoxie: OH N N 18 F + O - N O Hypoxie tritt in den meisten menschlichen Tumoren auf und ist auf eine desorganisierte Gefäßbildung im Tumor zurückzuführen, die mit einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung einhergeht. Eine nicht-invasive Methode zur Detektion von Tumorhypoxie kann die Anwendung unterschiedlicher Therapieformen lenken: z.B. Applikation bioreduktiver Wirkstoffe, Radiotherapie, antivaskuläre Therapie oder Gentherapie. [18F]Fluormisonidazol ([18F]FMISO) ist als Nitroimidazol ein bioreduktives Agens und kann als Marker der Hypoxie in der PET verwendet werden. Im Bereich hypoxischer Tumoren wird die Nitrogruppe von [18F]FMISO reduziert und kann in lebende Zellen des Tumors kovalent gebunden werden. Der Anreicherungsgrad von [18F]FMISO bestimmt also das Ausmaß der Hypoxie. Die langsame Anreicherung in hypoxisches Gewebe sowie ein relativ geringes Tumor-zu-NichtTumor-Verhältnis limitieren allerdings den klinischen Einsatz von [18F]FMISO. 18 Proliferation: O CH3 HN O N O HO 18 F Ein Marker der Zellproliferation ist die Thymidin-analoge Verbindung 3’-Desoxy-3’[18F]fluorthymidin ([18F]FLT). [18F]FLT wird in proliferierendem Gewebe zurückgehalten, indem es durch das Enzym Thymidin Kinase 1 phosphoryliert wird (Metabolic Trapping). [18F]FLT wird nur sehr langsam katabolisiert und kann zur Therapieverlaufskontrolle herangezogen werden. Östrogen- und Progesteronrezeptoren: CH3 OH 18 H H F H HO Die Entwicklung radiomarkierter Steroide für PET Studien rezeptorpositiver Tumore kann in der Früherkennung, im Staging sowie in der Behandlung von Mamma- und Prostatakarzinomen nützlich sein. Östrogen- und Progesteronrezeptor-Targeting ist speziell bei der Unterscheidung in rezeptor-positive und –negative Tumoren hilfreich. Tumoren, die keine Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren, sprechen i. Allg. nicht auf eine Hormontherapie an, solche die entsprechende Rezeptoren tragen zeigen eine höhere Ansprechrate. Die Östrogenrezeptoren sind im Nucleus und im Cytosol der Zelle lokalisiert. Der selektive Radioligand 16 -[18F]Fluor-17 -estradiol ([18F]FES) kann die Zellmembran durchdringen und an die Östrogenrezeptoren binden. Aminosäuretransport / Proteinsynthese: OH 11 S H3 C O NH2 Radiomarkierte Aminosäuren bieten die Möglichkeit einer spezifischeren Anreicherung in lebende Tumorzellen. Die Anreicherung im Gehirn ist beispielsweise niedriger als die von F18-FDG, was die Detektion einer Reihe von Hirntumoren begünstigt. Der authentische PET Tracer [S-methyl-11C]-L-Methionin verhält sich wie die natürliche essentielle Aminosäure LMethionin. [S-methyl-11C]-L-Methionin wird entsprechend einer erhöhten Protein- und RNASyntheserate in malignem Gewebe aktiv über das L-Transportsystem in die Zellen aufgenommen. 19 Herstellung von Radiopharmaka Bei der Radiosynthese mit kurzlebigen Positronenemittern wie O-15, N-13, C-11 und F-18, die in der Herstellung von PET-Radiopharmaka münden, steht der Strahlenschutzaspekt der Automation der methodischen Abläufe im Vordergrund. Mehrere Stufen der Produktion müssen bei der Herstellung eines radiopharmazeutischen Produktes durchlaufen werden, bei denen nicht zuletzt auf die Aspekte der ‚good manufacturing pratice’ (GMP) zurückgegriffen werden muss: 1. Radionuklidproduktion, 2. Radiomarkierung der Precursorverbindung (Radiosynthese), 3. Abfüllung des Radiopharmakons, 4. Qualitätskontrolle. Im Folgenden wird auf die Unterpunkte Radiosynthese und Qualitätskontrolle näher eingegangen, um den Herstellungsablauf und die Arbeitsweisen zur Synthese eines radioaktiven Arzneimittels für die PET (hier speziell: F-18-FDG) zu vermitteln. Die Radiosynthese von F-18-FDG wird in einer automatischen Syntheseeinheit durchgeführt, die über eine geeignete Steuersoftware kontrolliert wird. Die Syntheseeinheiten sind in ausreichend abgeschirmten Bleizellen (z.B. Abschirmdicke 75 mm) untergebracht. Das no carrier added F-18-Fluorid wird zur Umsetzung der geschützten Vorläuferverbindung (Precursor) 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethan-sulfonyl-β-D-mannopyranose (kurz: Mannosetriflat) mittels großer Kationen (z.B. Tetrabutylammonium-Kation Bu4N+ oder Kalium-Aminopolyether K+-KryptofixTM 2.2.2) in eine reaktivere (nukleophile) Form überführt. Nach der Kationen-vermittelten nukleophilen Fluorierungsreaktion (Nukleophile Substitution) erfolgt die Hydrolyse des Zwischenprodukts zum eigentlichen Radiopharmakon. Zur Aufreinigung wird die Reaktionslösung über ein Kartuschensystem geleitet, das Anionenund Kationaustauscherharze, Aluminiumoxid sowie reversed-phase-Harze enthält, und schließlich in eine physiologische Injektionslösung überführt. Üblicherweise beträgt die Markierungsausbeute der F-18-FDG 50 % der eingesetzten Aktivitätsmenge. OAc H O OTf AcO H AcO K+-KryptofixTM 2.2.2, 18F-, OAc H H OAc H H CH3CN, 85°C, 5 min. AcO H AcO O H OAc 18 F H H 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethan-sulfonyl-βD-mannose OAc H AcO H AcO H O H 0.3 N NaOH, OAc 18 OH H F H RT, 5 min. HO H HO H O H 18 F OH F-18-FDG Qualitätskontrolle Die Freigabe der Produktcharge erfolgt erst nach der Prüfung der Qualitätsmerkmale der F18-FDG-Injektionslösung, die in der Monographie „[18F]Fludeoxyglucose-Injektionslösung / Fludeoxyglucosi [18F] solutio iniectabilis“ der Europäischen Pharmakopöe (1999, 1325) beschrieben sind. Die schnellen Prüfungen beinhalten u.a. pH-Wert Bestimmung, Prüfung auf chemische und radiochemische Verunreinigungen, Prüfung auf Radionuklidreinheit. Die Prüfung auf pyrogene Inhaltsstoffe und speziell die Prüfung auf Sterilität wird erst vorgenommen, wenn die Injektionslösung bereits appliziert worden ist, da diese 20 Qualitätskontrollen mehr Zeit in Anspruch nehmen als die Abklingzeit der F-18-FDG zulässt. Die jeweilige Produktcharge wird demnach bereits freigegeben, noch bevor alle Qualitätsmerkmale überprüft worden sind. Voraussetzung für diese parametrische Freigabe ist die vorherige Absicherung des Herstellungsablaufs (Prozess-Optimierung) zur sicheren Erzeugung eines sterilen Produkts mit einer anschließend laufend aufrecht zu erhaltenen InProzess-Kontrolle des validierten Systems. Korrespondenz: Dr. Klaus Kopka Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347351 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 21 Grundlagen PET-Scanner Klaus Schäfers Messprinzip Das Grundprinzip der Positronen-Emissions-Tomographie liegt in der Detektion der durch Positron-Elektron-Annihilation entstehenden beiden Gammaquanten, also elektromagnetischer Strahlung. Diese Photonen werden in entgegengesetzter Richtung und mit einer genau definierten Energie von 511 keV emittiert und bewegen sich mit Lichtgeschwindigkeit auseinander. Gammastrahlung kann mit Hilfe eines Detektorsystems erfasst werden. Dieses besteht üblicherweise aus einem Kristall mit nachgeschalteter Elektronik, wie in Abbildung 1 zu sehen. Abbildung 1. Detektion eines Photons über einen Kristall mit nachgeschaltetem Sekundärelektronen-vervielfacher Im Kristall (z.B. Wismuthgermanat, BGO) wird die übertragene Gammaenergie in Lichtblitze umgewandelt, die von einer nachgeschalteten Photokathode in Elektronen umgesetzt werden. Diese Elektronen werden in mehreren Dynodenstufen vervielfacht und können an der Anode als Strom gemessen werden. Da die Energie der absorbierten Gammastrahlung direkt proportional zur Anzahl der Sekundärelektronen ist, kann über die Höhe des Anodenstroms die Energie der eingestrahlten Gammastrahlung bestimmt werden. Um nur die "wahren", ungestreuten Gammaquanten von 511 keV zu messen, wird die Strahlung mit einer Energie unterhalb und oberhalb einer definierten Schwelle (z.B. 300-600 keV, siehe auch Abbildung 2) ausgeblendet. Das Prinzip der Koinzidenzdetektion besteht nun darin, mit zwei gegenüberliegenden Detektoren gleichzeitig die beiden abgestrahlten Gammaquanten der Annihilation zu erfassen. Dabei wird über ein schmales Zeitfenster (z.B. 12 ns) entschieden, ob die beiden gemessenen Quanten von einer einzigen Annihilation stammen oder nicht (Abbildung 2). 22 Abbildung 2. Prinzip der Koinzidenzdetektion. Die Impulse zweier gegenüberliegender Detektoren werden als wahre Koinzidenz gewertet, wenn sie innerhalb eines Zeitfensters erkannt worden sind ( 1 und 2) und zusätzlich jeder Einzelimpuls eine bestimmte Energie nicht unter- oder überschreitet (gestreutes Ereignis, 3). Auf diese Weise ist zwar der Ort der Annihilation noch nicht genau bestimmbar, aber durch die Anordnung der Detektoren kennt man die Linie (line of response, LOR), auf der der Zerfall stattgefunden haben muss. Um die räumliche Auflösung zu erhöhen, werden die Kristalle immer weiter verkleinert, so dass bei neuen Scannern Kristalle mit ca. 4 mm Kantenlänge üblich sind. Diese werden in Blöcken zu einer Detektoreinheit zusammengefasst (Abbildung 3). Abbildung 3. Kristallblock eines Scanners des Typs HR+ der Firma CTI, 64 Kristallelemente sind in einer 8x8 Matrix zusammengefasst und bilden eine Detektoreinheit Bei einem Vollring-PET werden die Detektoren in einem Ring angeordnet, um so die gesamte vom Messobjekt emittierte Strahlung zu erfassen (Abbildung 4). Je nach 23 Ausstattung des Scanners werden eine Reihe solcher Detektoren hintereinander gesetzt, so dass man ein komplettes dreidimensionales Volumen erfassen kann. Abbildung 4. Aufbau eines Vollring-PET-Scanners. Links: Die Detektoren sind in einem Kreis angeordnet, wobei theoretisch zwischen jeder Kombination aus zwei Einzelkristallen eine Koinzidenz gemessen werden kann. Rechts: Dreidimensionaler Aufbau der Detektoren. Dies erlaubt auch Koinzidenzmessungen zwischen verschiedenen Kristallen unterschiedlich tief angeordneter Detektorringe. Bisher wurden Scanner vorwiegend im sog. 2D-Modus betrieben. Dabei werden zwischen den einzelnen Kristallelementen transversal angeordnete Wolfram-Septen positioniert, um den Anteil der Streustrahlung zu verringern, sowie eine große Interaction zwischen weit auseinanderliegenden Kristallen zu verhindern. Da aber durch eine gute Koinzidentdetektion eine Art "elektronische Kollimierung" möglich ist, können PET-Scanner auch komplett ohne Septen (3D-Modus) betrieben werden. Scanner neuerer Bauart haben entweder die Möglichkeit, zwischen 2D und 3D zu wechseln, oder sie akquirieren ausschließlich in 3D. Dies hat allerdings den Nachteil erhöhter Streustrahlung, insbesondere durch Strahlung von ausserhalb des Scanners. Ein großer Vorteil der 3D-Scanner ist allerdings die deutliche Strahlenreduktion für den Patienten, da durch die größere Sensitivität im 3D-Modus weniger Radioaktivität injiziert werden muss. 24 Bilderzeugung Gefilterte Rückprojektion Abbildung 5. Erzeugung von Rohdaten-Matrizen (Sinogramm). In einer Sinogrammmatrix (Bild rechts) werden einzelne Projektionen der Radioaktivitätsverteilung auf eine Ebene außerhalb des Scanners zusammengefasst. Als Beispiel wurden zwei "heiße" Quellen im PET (Bild links) positioniert. Projektion A ist eine Projektion in einem Winkel von -90 Grad. Diese findet sich im Sinogramm in der untersten Zeile wieder. Entsprechend kann man Projektion B und C bei den zugehörigen Winkeln in der Matrix einfügen. Typisch für die Sinogramme sind die sinusförmigen Aktivitätsverteilungen. Die von der Scannerelektronik erfassten Koinzidenzen werden zunächst in einer Rohdatenmatrix (Sinogramm) gespeichert. Betrachtet man mit einem "radioaktiv-empfindlichen Auge" die Aktivitätsverteilung im Scanner von ausserhalb, erhält man zunächst nur eine Projektion der 2D-Verteilung auf einer Linie (Abbildung 5A). Führt man das "Auge" in kleinen Winkelschritten einmal um die Hälfte des Scanners herum, so erhält man jeweils Projektionen entsprechend des Winkels der Betrachtung. Diese Projektionslinien werden üblicherweise in einer Matrix, dem sog. Sinogramm, gespeichert. Dieses enthält die komplette Information über alle innerhalb eines Zeitintervalls erfassten Koinzidenzen. Um aus den akquirierten Sinogramm-Daten die entsprechenden Schnittbilder der Aktivitätsverteilung zu berechnen, bedarf es einer mathematischen Operation, deren Grundlagen im Jahre 1917 das erste Mal von dem österreichischen Mathematiker Johann Radon entwickelt wurden. 25 Die nach ihm benannte Radon-Transformation erlaubt eine Rekonstruktion der Bilddaten über eine Rückprojektion der Sinogramm-Projektionen. Abbildung 6. Prinzip der gefilterten Rückprojektion. A. PET Schnittbild mit entsprechenden Projektionen (B). C. Eine Rückprojektion von sechs Projektionen auf die Bildebene führt schon zu einem brauchbaren Bildergebnis. Erst eine Filterung der Projektionslinien (Rampenfilter; Cutoff 0.6) bewirkt eine mathematisch exakte Bildwiedergabe (D). Die Benutzung vieler gefilterter Projektion (E: 30 Projektionen, F: 180 Projektionen) führt letzendlich zu dem gewünschten Ergebnis F. Dabei werden alle Projektionen entsprechend ihrem Winkel rückprojiziert, d.h. quasi verschmiert auf die Bildebene (Abbildung 6 C). Eine exakte mathematische Rekonstruktion des ursprünglichen Bildes erhält man, indem man die Projektionen filtert (Abbildung 6 D). Dies führt bei Anwendung der richtigen Filterparameter sowie entsprechend vieler 26 Projektionen (Abbildung 6 E) zu dem gewünschten Ergebnis, nämlich dem ursprünglichen Schnittbild. Rein mathematisch ist ein Rampenfilter ein idealer Filter, der eine exakte Rekonstruktion eines akquirierten Schnittbildes ermöglicht. Jedoch werden beim Rampenfilter hohe Frequenzen, d.h. kleine Änderungen in den Bildpunkten wie z.B. Rauschen, sehr stark verstärkt. Deshalb ist ein Rampenfilter nur bei Aufnahmen mit sehr wenig statistischem Rauschen sinnvoll. Hier bieten sich Filter an, die die hohen Frequenzanteile dämpfen, wie z.B. Hanning-, oder Butterworth-Filter. Je nach Art der PET-Aufnahme muss man einen Filter individuell an die Bedürfnisse anpassen. Iterative Rekonstruktionsverfahren Die konventionelle gefilterte Rückprojektion (filtered back projection, FBP) setzt eine idealisierte Mess-Situation voraus, unter deren Bedingungen eine exakte Rekonstruktion der Schnittbilder möglich ist. Jedoch ist die FBP limitiert durch verschiedene Faktoren wie eine räumlich unterschiedliche Systemantwort des Scanners oder ungenügende Einbeziehung statistischen Rauschens. Die sog. iterativen Rekonstruktionsverfahren, oder besser statistische Rekonstruktionsverfahren, inkorporieren gerade diese Effekte, wie unterschiedlichen Systemantworten und statistisches Rauschen etc., in die Rekonstruktion mit ein. Dazu sind im wesentlichen fünf Komponenten notwendig: 1. Eine Parametrisierung der Positron-Annihilationsverteilung und seine Repräsentation als ein diskretes Bild 2. Ein Systemmodell, welches das unbekannte und zu bestimmende Schnittbild mit einem Erwartungswert jeder einzelnen Koinzidenzlinie verknüpft 3. Ein statistisches Modell, wie die Detektormessungen um ihren Erwartungswert streuen 4. Eine Objective Function zur Bestimmung des Erwartungswertesbildes, also des zu berechnenden Schnittbildes. Diese Funktion gilt es zu maximieren. 5. Ein Algorithmus, typischerweise iterativ, zur Maximierung des Objective Function, mit einer Spezifikation des Anfangsschätzbildes und einem Abbruchkriterium für die Iteration. Auf die Bedeutung der einzelnen Schritte soll nachfolgend eingegangen werden. zu 1. Die Parametrisierung der Annihilationsverteilung ist ein wichtiger Schritt statistischer Verfahren, um jeden einzelnen Bildpunkt (voxel) zu definieren. Dabei wird jedem Voxel eine Verteilung der Vernichtungsstrahlung zugeordnet. Üblich sind rechteckige Voxel, die nicht zu klein gewählt werden sollten, um nicht zu einer numerischen Instabilität zu führen. zu 2. Die Definition des Systemmodells führt zur eigentlichen Definition der sog. Systemmatrix P. Ein Element pij der Systemmatrix steht für die Wahrscheinlichkeit, dass eine Annihilation im voxel j von dem Detektorpaar (LOR) i erkannt wird. In diese Systemmatrix können Effekte eingehen wie Detektorsensitivität, Detektorunschärfe, geometrische Verknüpfungen, Photonenschwächung, Positronenweg, etc. zu 3. Das statistische Modell beschreibt die Streuung jedes Messwertes um seinen Mittelwert. Es bestimmt daher auch das Maß für die Ähnlichkeiten zwischen den aktuellen gemessenen und den berechneten Projektionen. Üblicherweise geht man davon aus, dass die gemessenen Projektionen einer Poisson-Verteilung genügen. Darauf aufbauend haben sich verschiedene Rekonstruktionsmethoden entwickelt. zu 4. Die Objective Function stellt ein Art Gütefunktion dar, die das gerade berechnete Ergebnis bewerten soll. Dabei gibt es verschiedene Gütekriterien, z.B. einmal, inwieweit die berechneten Projektionen mit den gemessenen übereinstimmen, zum anderen, wie 27 verrauscht das Bild ist. Üblicherweise muss ein Kompromiss zwischen beiden Kriterien erfüllt sein, um ein optimales Ergebnis zu erhalten. Dies entspricht einer Filterwahl mit entsprechendem cutoff bei der gefilterten Rückprojektion. zu 5. Da man ein optimales Ergebnis in der Regel nicht in einem Rechenschritt erhält, versucht man, sich dem optimalen Ergebnis schrittweise anzunähern, d.h. man berechnet die Lösung iterativ. In der Regel versucht man, die Objective Function zu maximieren, d.h. ein lokales oder globales Maximum zu erreichen. Quantitative Bildgebung Die quantitative Bildgebung ist einer der wirklichen Vorteile der Positronen-EmissionsTomographie gegenüber anderen bildgebenden Verfahren. Sie erlaubt die Bestimmung physiologischer Parameter des biologischen Meßsystems direkt aus den nichtinvasiv ermittelten PET-Aufnahmen. Eine Vorraussetzung für die Quantifizierung der PET ist ihre Fähigkeit, jeden einzelnen Bildpunkt des Messobjektes in absoluten Radioaktivitätseinheiten ( 1 Bq = 1 Zerfall pro Sekunde) messen zu können. Dazu sind allerdings einige Korrekturen für physikalische Effekte notwendig, die im folgenden erklärt werden sollen. Insbesondere soll eingegangen werden auf: Normalisierung, Totzeitkorrektur, Absorptionskorrektur, sowie Streuungstrahlungskorrektur. Normalisierung Abbildung 7. Unterschiedliche Detektorpaare reagieren unterschiedlich auf dieselbe Aktivität. Über eine Normalisierung kann das Verhalten aller Detektoren homogenisiert werden. Detektoren antworten unterschiedlich auf dieselbe radiaktive Quelle. Dies liegt zum einen an Unterschieden innerhalb des Kristalls und der Ausleseelektronik, zum anderen aber auch an der unterschiedlichen Geometrie. Die Prozess der Normalisierung sorgt dafür, dass alle Detektoren auf ein homogenes Phantom in gleicher Weise reagieren. Die Normalisierung ist die erste Korrektur, die auf jede gemessene Emission angewendet wird. Die entsprechenden Korrekturwerte werden in regelmäßigen Abständen über Phantommessungen bestimmt. 28 Totzeitkorrektur Totzeit bezeichnet die Zeit, in der ein Detektor unfähig ist, ein hineinkommendes Ereignis zu verarbeiten. Dies liegt insbesondere an einer bestimmten Abklingzeit, die ein Kristall braucht, um wieder neue Lichtimpulse weiterzuleiten, aber auch an der Geschwindigkeit der nachgeschalteten Elektronik, die nur in der Lage ist, Impulse bis zu einer maximalen Frequenz zu verarbeiten. Man kann das Totzeitverhalten einer Kamera messen, indem man eine sehr "heiße" radioaktive Quelle im Scanner positioniert und die aufgenommenen Ereignisse solange misst, bis die Radioaktivität der Quelle abgeklungen ist. Man erhält folgende charakteristische Kurve: Abbildung 8. Gemessene Zählcharakteristik einer PET-Kamera. Bei hohen Aktivitäten ist das Meßsystem nicht mehr in der Lage, alle Koinzidenzen zu erfassen, d.h. es gibt eine Totzeit, in der die Detektoren keine Koinzidenzen messen können. Über die gemessene Totzeitcharakteristik kann dieser Effekt für jede gemessene Aktivität korrigiert werden. Absorptionskorrektur Photonen werden in einem Medium geschwächt und verlieren durch Interaktion mit anderen Molekülen ihre Energie. Je nach Dichte des durchlaufenden Mediums ist diese Schwächung, bzw. Absorption unterschiedlich groß. Um die Absorption der Gammastrahlung innerhalb des PET-Scanners zu bestimmen, wird üblicherweise eine externe Stabquelle benutzt, die innerhalb des PET-Ringes einmal um das Meßobjekt bewegt wird (sog. Transmissionsmessung). Auf diese Weise kann die Absorption auf jeder Koinzidenzlinie direkt gemessen werden. Üblicherweise benutzt man als Transmissionsquellen Stabquellen des Positronenstrahlers Ga-68, welcher ein Tochternuklid des langlebigen Ge-68 ist (Halbwertszeit 270 Tage). Abbildung 9 zeigt das Prinzip einer Transmissionsmessung mit einer rotierenden Quelle. Die entsprechenden Absorptionswerte werden von den Detektoren gegenüber der radioaktiven Quelle gemessen. 29 Abbildung 9. Prinzip der Absorptionskorrektur mittels Transmissionsmessung. Eine radioaktive Quelle wird innerhalb der Scannerrings um das Meßobjekt herumgeführt. Dabei wird die Aktivität auf der gegenüberliegenden Seite erfasst. Über eine zusätzliche Leer-Messung ohne Objekt im Scanner (Blankscan) kann eine Korrekturmatrix für den Absorptionsverlust jeder einzelnen Koinzidenzlinie über den Quotienten aus Blank- und Transmissionscan berechnet werden. Streustrahlungskorrektur Durch Streuung einzelner Gammaquanten innerhalb des Meßobjektes entstehen oft Koinzidenzlinien, die eine falsche Position der Aktivität vortäuschen. Diese Konzidenzlinien können sowohl innerhalb des Meßobjektes aber auch komplett außerhalb liegen. Im wesentlichen wird durch Streustrahlung ein Untergrundrauschen erzeugt, welches eine Bestimmung der absoluten Aktivität verfälscht. Es gibt verschiedene Verfahren, um Streustrahlung zu korrigieren, auf die soll hier allerdings nicht weiter eingegangen werden soll. Üblicherweise wird eines der folgenden Verfahren angewendet: "Dual Window", "Convolution Subtraction" oder "Direct Calculation". Streuung ist im sog. 3D-Modus erheblich größer als im 2D-Modus, da durch das Fehlen der kollimierenden Septen ein sehr viel größerer Winkelbereich möglicher Koinzidenzlinien erfasst wird. Aus diesem Grund ist eine Streustrahlkorrektur bei einer 3D-Kamera unbedingt notwendig, kann aber bei einer 2D-Kamera unter bestimmten Umständen vernachlässigt werden. 30 Abbildung 10. Effekt der Streuung eines einzelnen Gammaquants. Durch die Erfassung einer falschen Koinzidenzlinie wird auch ein falschen Ort der Aktivität außerhalb des Objektes vorgetäuscht. Kalibrierung Um die Messung mit einer PET-Kamera vergleichbar zu machen mit anderen Meßmethoden, wie z.B. einem Gamma-Counter, muss jedes PET kalibriert werden. Dabei werden letztendlich kleine Unterschiede und statistische Schwankungen unterschiedlicher Meßmethoden ausgeglichen. Wichtig dabei ist, sich auf ein gemeinsames Normal innerhalb einer Abteilung zu einigen, auf das dann alle übrigen Systeme kalibriert werden. Bei einer PET-Kamera wird dazu ein auf ein solches Normal kalibriertes Phantom gemessen und ein entsprechender Korrekturfaktor bestimmt. Dies ist insbesondere wichtig, wenn man Blutproben, die während einer PET-Untersuchung genommen wurden, für die absolute Quantifizierung physiologischer Parameter einsetzen will. Zusammenfassung Die Möglichkeit der quantitative Analyse mittels Positronen-Emissions-Tomographie ist eine der besonderen Stärken dieser Technik, die neben der sehr hohen Sensitivität nuklearmedizinischer Verfahren einen erheblichen Vorteil gegenüber anderen bildgebenden, nichtinvasiven Verfahren darstellt. Allerdings sind eine Reihe von Parametern zu berücksichtigen, die die Aussagekraft von PET-Studien beeinflussen können. Die Weiterentwicklung neuer Techniken, wie 3D-Akquisition, neue iterative Rekonstruktionsverfahren oder auch die Einführung neuer Detektortechniken, wird den Einsatz in der klinischen Routine weiter vereinfachen und sicherlich zu einer noch größeren Akzeptanz in der klinischen Diagnostik führen. 31 Korrespondenz: Dr. Klaus Schäfers Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347852 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 32 Praktische Aspekte der Durchführung Anne Exler Allgemeine Aspekte Im Vorfeld der Untersuchung muß die Indikation geklärt sein. Hierbei können unter anderem Konsensuspapiere eine Hilfestellung sein. Es können Untersuchungen des ZNS, des Herzens sowie des Ganzkörpers durchgeführt werden. Im folgenden wird der Ablauf der Ganzkörper- PET dargestellt. Zunächst muß die Untersuchbarkeit des Patienten geklärt werden. Ein wichtiger Aspekt ist hierbei die Kooperation des Patienten (Säugling, Kleinkind, Demenz, Sedierung, Narkose?). Als weitere Punkte die der Abklärung bedürfen, sind Adipositas (Scannerapertur), Claustrophobie (Zeitaufwand, Sedierung?), Inkontinenz (Blasenkatheter, Windeln) und der Blutzuckerspiegel ( < 120 mg/dl ) zu nennen. Zu Beginn einer Untersuchung muß eine sorgfältige Planung erfolgen. Zu berücksichtigen ist u.a. die Untersuchungskonstellation. Unterschiedliche Modalitäten (Transmission ?) im Verlauf eines Untersuchungstages haben sich als besonders günstig erwiesen. So kann z.B. bei einer Hirnuntersuchung die Transmissionsmessung schon vor Anlieferung (Zyklotron) der F-18-FDG erfolgen. Im weiteren muß die Aktivität pro Patient bestimmt werden. Diese ist abhängig vom Körpergewicht und Alter des Patienten, sowie von der Untersuchungsart. Schließlich muß die für den gesamten Untersuchungstag benötigte Aktivitätsmenge errechnet werden. Dabei sind folgende Parameter zu beachten: - Zusammensetzung und Reihenfolge der Untersuchungen - Aktivitätsbestimmung pro Patient - Aktivitätsbestimmung für die Untersuchungsart (2D-3D Akquisition) - die Halbwertszeit ( HWZ) von F-18 Ganzkörper - PET Die häufigsten Indikationen zur PET sind onkologische Fragestellungen. Bei dem Akquisitionsprotokoll unterscheidet man zwei Aufnahmemöglichkeiten - OSEM (Ordered Subset Exspectation Maximization/ Extremwertmaximierung). Bei diesem 2D-Aufnahmeverfahren werden z.B. 10 Minuten pro Bettposition akquiriert. Emission (E) 6 Minuten; Transmission (T) 4 Minuten (ETTEETTE) - Die Akquisitionszeit der Transmission richtet sich nach der Stärke der Transmissonsquellen - FBP (Filtered Backprojection) Bei diesem Verfahren werden z.B. 5 Minuten pro Bettposition akquiriert, dabei ist zu beachten, daß keine absolute Quantifizierung vorgenommen werden kann. Die Bilddaten werden jeweils online rekonstruiert. Eine Stunde vor Applikation der F-18-FDG werden die Patienten einbestellt. Der Patient sollte möglichst nüchtern sein und einen Blutzuckerspiegel von unter 120mg/dl haben. Der Blutzucker wird direkt vor der Applikation noch einmal gemessen. Nach einem Aufklärungsgespräch durch den Arzt legen sich die Patienten in einen Ruheraum. Eine Entspannungszeit ist wichtig, um eine Anreicherung von Aktivität in der Muskulatur zu vermeiden. Optional kann 5mg Diazepam als Muskelrelaxans gegeben werden. Danach werden den erwachsenen Patienten ca 400 MBq F-18-FDG i.v. appliziert, bei Kindern ist die Aktivitätsmenge entsprechend zu reduzieren. Generell richtet man sich nach 33 dem ALARA Prinzip („As low as reasonable achievalble„). Aus Strahlenschutzgründen befindet sich die Spritze bei der Injektion in einer Wolframabschirmung. Um eine ausreichende Hydratation zu erreichen, werden den Patienten 500 ml einer 0.9%igen NaCL- Lösung infundiert. Außerdem werden eine halbe Stunde vor Akquisition 20 mg Lasix i.v. appliziert, um das Nierenbeckenkelchsystem (NBKS) um die Blase von der überschüssigen Aktivität zu befreien. Die Lasixgabe wird in dem UK Münster nur bei Patienten mit einem Befund im Becken (z.B. Blasen-CA) durchgeführt. Die Bildakquisition erfogt eine Stunde nach Injektion der Aktivität, die Blase sollte direkt vor der Aufnahme entleert sowie Metallteile und der venöse Zugang entfernt werden. Das FOV (Field of View) hat eine Länge von 16,2 cm und entspricht einer Bettposition. Für eine Ganzkörper- PET- Untersuchung wird der Körperrumpf in OSEM Technik gefahren (6-7 Bettpositionen entsprechen einer Messzeit von ca. 1h). Die einzelnen Bettpositionen sind dabei überlappend, um kleine Läsionen nicht zu übersehen. Diese Technik bietet den Vorteil der Möglichkeit der absoluten Quantifizierung (z.B. Osteosarkome). Die erste Bettposition, die der Hirnregion entspricht, ermöglicht eine gesonderte Auswertung des Gehirns. Zusätzlich ist so eine bessere Normierung möglich (hohe Differenz zwischen dem zerebralen und peripheren Metabolismus). Auf die Messung der Beine wird in der Nuklearmedizin des UK Münster in der Regel verzichtet. Bei einigen Fragestellungen (z.B. Malignes Melanom) werden die Beine in FBP Technik gemessen (5-7 Bettpositionen entsprechen einer Messzeit von ca. 30 min). Die Messung der Beine in OSEM Technik ist nur dann notwendig, wenn man quantifizieren muss. Wichtig ist auch, daß der Patient während der Aufnahme ruhig liegen bleibt. Er sollte deshalb bequem gelagert werden. Als Ergebnis der Bildrekonstruktion erhält man sowohl einen 3 D - Projektionsfile als auch einen Volumefile (s. Dia) Dokumentiert werden für den Ganzkörperscan z.B. die koronaren Schnittbilder mit einer Schichtdicke von 4,2 cm. Es besteht auch die Möglichkeit zur transaxialen und sagittalen Darstellung. Das Gehirn wird in transaxialen und koronaren Schnitten abgebildet. Dokumentation / Archivierung Zur Bilddokumentation stehen ein Trockenlaser - Imager und ein Farblaserdrucker zur Verfügung. Alle Aufnahmen müssen archiviert werden. Zur Archivierung der Roh- und Bilddaten dienen z.B. 8mm Tapes und „Optical discs“. Dadurch besteht der Vorteil, auch retrospektiv noch auf die Daten zurückgreifen zu können. Die Filme werden in Archivtaschen mit entsprechender Beschriftung (Patientendaten, Untersuchungsnummer, Untersuchungsjahr) aufbewahrt. Probleme Zum Abschluß sei noch einmal darauf hingewiesen, daß nur durch eine entsprechende Patientenvorbereitung die Untersuchung ein optimales Ergebnis bringen kann. Besonders wichtig ist die Vermeidung einer Hyperglykämie. Die Blase muß zum Untersuchungszeitpunkt entleert sein, gegebenenfalls muß der Patient katheterisiert werden. Die Bildqualität wird auch durch Kontamination oder Bewegung des Patienten verschlechtert. Bei sehr großen und adipösen Patienten stellt die Scannerapertur ein Limit dar. 34 Korrespondenz: Anne Exler Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347370 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 35 Grundlagen der FDG-Aufnahme Bedeutung für die Akquisition und Bildinterpretation Matthias Weckesser Zuckerstoffwechsel und Tumoren Bereits zu Beginn des vorigen Jahrhunderts zeigte der Chemiker und Mediziner Otto Warburg, dass maligne Tumoren ihren Energiestogffwechsel über die anaerobe Glykolyse decken. Bereits damals war klar, dass Tumorzellen einen hohen Glukoseverbrauch aufweisen. Wie gut dieser zur Tumordiagnostik geeignet ist, stellte sich jedoch erst mit der Entwicklung der Messtechnik heraus. In den letzten Jahren hat die Positronenemissionstomographie (PET) mit der 18Fluor markierten Desoxyglukose (FDG) einen erheblichen Zuwachs erlebt, der vor allem auf den Erfolgen bei der Diagnose und Verlaufskontrolle maligner Tumoren beruht. Die 2Desoxyglucose wird seit den 70er Jahren mit 14C markiert für autoradiographische Studien des Glukosestoffwechsels eingesetzt (Sokoloff et al. 1976). Ihr biochemisches Verhalten läßt sie zur Untersuchung des Zuckerstoffwechsels besonders geeignet erscheinen: Auch nach der Markierung mit 18Fluorid wird die Fluordesoxyglukose (FDG) ebenso wie die Glukose größtenteils über erleichterte Diffusion (Glukosetransporter, Glut-1-5,7) in die Zelle aufgenommen und dort durch das Enzym Hexokinase phosphoryliert. Während nicht desoxygeniertes Glukosephosphat weiter verstoffwechselt wird und letztlich CO2 und Wasser als Endprodukte die Zelle verlassen, erfolgt bei der FDG nach der Phosphorylierung keine weitere Verstoffwechselung (Abbildung 1). Glukose Glukose-Phosphat Hexokinase FDG FDG-Phosphat Abbildung 1: Vergleich des Stoffwechselweges der Glukose mit dem der FDG. Das FDG-6-P kann allerdings die Zelle auch nicht mehr verlassen und wird somit über die Zeit intrazellulär akkumuliert. Die Akkumulation ist dem Glukoseverbrauch proportional, wobei strenggenommen nicht der gesamte Abbau der Glukose mit der FDG dargestellt wird sondern nur deren Aufnahme und Phosphorylierung. Nur durch den stoffwechselabhängigen Trapping-Mechanismus ist es möglich, mit der FDG stoffwechseläquivalente statische Bilder anzufertigen, da bei weiterer Degradation auch 18F-haltige Metabolite oder freies 18F entstehen würden, die einerseits die Zelle verlassen würden und andererseits eine Umverteilung über die Zeit verursachen könnten. Ohne ein solches „Trapping“ wäre auch eine Ganzkörperdarstellung undenkbar. 36 Quantifizierung Es muss zwischen der physikalischen Quantifizierung und der biochemischen Quantifizierung unterschieden werden. Die physikalische Quantifizierung ist bei den heutigen PET Scannern in der Routine implementiert, sofern regelmäßige Kalibrierungsmessungen erfolgen und individuell die Abschwächung gemessen und korrigiert wird. Unter diesen Voraussetzungen kann bei der Darstellung der Radioaktivitätsverteilung genau angegeben werden, wieviele Zerfälle pro Zeit- und Volumeneinheit in einer bestimmten Region gemessen werden. Diese Angabe ist Voraussetzung für die biochemische Quantifizierung, deren Ziel im Idealfall eine Angabe von absoluten Glukoseverbrauchswerten ist. Aus der Besonderheit der Desoxyglukose ergibt sich allerdings, daß dieser „Glukoseverbrauchswert“ nur die Aufnahme und Phosphorylierung der Glukose beschreibt und nicht die vollständige Degradation des Moleküls. Da unabhängig von der weiteren Verstoffwechselung (aerob, anaerob, Glykogenaufbau) die Aufnahme und Phosphorylierung ein gemeinsamer Schritt ist, den jedes Glukosemolekül durchläuft, ist jedoch der Begriff Glukoseverbrauch durchaus legitim. Die Quantifizierung beruht auf einer Modellbildung, die die Kinetik der FDG-Anreicherung im Gewebe in Abhängigkeit vom arteriell zur Verfügung stehenden FDG beschreibt (Abbildungen 2 und 3). Mißt man sowohl die arterielle FDG-Konzentration und die Anreicherung im Gewebe über die Zeit so können die im Modell angenommenen Ratenkonstanten durch iterative Kurvenanpassung abgeschätzt werden und es kann mit ihrer Hilfe der Glukoseverbrauch errechnet werden. * t Abbildung 2: Schematische Darstellung der FDG-Aufnahme in das Gewebe (durchgezogene Linie) im Verhältnis zur arteriellen FDG-Konzentration (gepunktete Linie). Je höher das Integral der Gewebskurve im Verhältnis zum Integral der Blutkurve ist, desto höher ist der Glukoseverbrauch. Bei dem Modell (Abbildung 3) beschreibt die Ratenkonstante K1 den Transport mit dem arteriellen Blut sowie die initiale Aufnahme der FDG in das Gewebe. Durch die Ratenkonstante k3 wird die FDG-Phosphorylierung beschrieben und somit die Aktivität des Enzyms Hexokinase. Die Ratenkonstanten k2 und k4 beschreiben die jeweilige Rückreaktion, 37 wobei k4 in den meisten Fällen vernachlässigbar klein ist und in der Regel mit 0 angenommen wird. Das phoshorylierte FDG ist wie oben beschrieben ein schlechtes Substrat für den Glukosetransporter und verbleibt als hydrophiles Molekül intrazellulär. K1 FDGa k3 FDGi k2 FDG-6-Pi k4 Abbildung 3: Modell zur Quantifizierung des Glukoseverbrauches (FDGa: arterielle FDGKonzentration, FDGi: intrazelluläre FDG-Konzentration, FDG-6-Pi:Phosphoryliertes intrazelluläres FDG, K1-k4: Ratenkonstanten die die Reaktionsgeschwindigkeit beschreiben) Zur Vereinfachung der Glukosesverbrauchsberechnung wurde von Patlak 1983 ein Linearisierungsverfahren vorgestellt, das durch einfaches Auftragen der auf die Zeit normalisierten Blut- und Gewebekonzentrationen der FDG die Abschätzung einer Einflußkonstante Ki ermöglichen, mit deren Hilfe der Glukoseverbrauch in jedem Voxel eines PET-Bildes errechnet werden kann. Voraussetzung für die Anwendung dieses Verfahrens ist das Vorhandensein eines irreversiblen Kompartimentes in dem die Glukose festgehalten wird. In diesem Falle wird der aufgetragene Plot linear und durch einfaches Ablesen der Steigung kann die Ki abgeschätzt werden. Aufgrund der fehlenden Rückreaktion von FDG-6P zu FDG ist die Voraussetzung bei der FDG eingehalten. Voraussetzung der Quantifizierung ist die dynamische Messung einer arteriellen oder arterialisiert venösen Blutaktivität sowie eine ebenfalls dynamische PET-Aufnahmesequenz. Diese Voraussetzung ist bei Ganzkörpermessungen naturgemäß nicht gegeben, so dass die genannten Verfahren zur Quantifizierung überwiegend bei Messungen des Hirnstoffwechsels eingesetzt werden. Weiterhin muss für die biochemische Quantifizierung eine Konstante (Lumped constant (LC)) zum Ausgleich der unterschiedlichen Enzymaffinitäten für Glukose und FDG angewendet werden, die für die Untersuchung des Glukosestoffwechsels des Gehirns ursprünglich mit 0.42 ermittelt wurde. Diese Konstante ist organabhängig. Bei den meisten malignen Tumoren ist eine zuverlässige Abschätzung der LC nicht erfolgt, so daß es bislang nicht üblich ist, den Glukosestoffwechsel von Tumoren biologisch zu quantifizieren. Weiterhin wurde in unterschiedlichen Organsystemen gezeigt, daß der Wert der LC von den Untersuchungsbedingungen abhängig ist. So sind unterschiedliche Glukose- und Insulinspiegel Faktoren, die durchaus diese Konstante verändern können. Der Begriff „Konstante“ ist somit irreführend und eine biologische Quantifizierung nur dann auf andere Studien übertragbar, wenn die genauen Bedingungen der Untersuchung beachtet werden. Es gibt sogar Studien, die zeigen, daß pathologische Stoffwechselmuster nur Ausdruck regional unterschiedlicher LC sein können. Aufgrund der genannten Einschränkungen muß in Frage gestellt werden, ob die exakte Angabe von Glukoseverbrauchswerten bei klinischen Fragstellungen erforderlich und hilfreich ist. Die Quantifizierung absoluter Glukoseverbrauchswerte wird in der Routine bei der onkologischen Diagnostik nicht verwendet. SUV In der Praxis spielt die Ermittlung von Ratenkonstanten keine wesentliche Rolle, es hat sich aber bei klinischen Arbeiten die Berechnung von „standardisierten Uptake Werten“ (standardised uptake values, SUV) durchgesetzt. Hierbei wird die physikalisch quantifizierte regionale Radioaktivität in ein Verhältnis zur injizierten Aktivität gesetzt wobei zum interindividuellen Vergleich natürlich eine Korrektur für das Körpergewicht (KG) oder die Körperoberfläche erforderlich ist. 38 Eine häufig verwendete Formel lautet demnach: SUV = Aktivitätskonzentration im Gewebe(Bq/g) / injizierte Aktivität (Bq/g KG) Mit Hilfe solcher Werte soll eine Unterscheidungshilfe z.B. bei der Differenzierung maligner Tumore von benignen Läsionen gegeben werden. Auch dieser Wert ist allerdings stark von der verwendeten Technik abhängig. So konnte für Mammakarzinome gezeigt werden, daß die SUV zwischen 40 und 180 Minuten noch um 79% im Mittel ansteigt. Auch hier ist ein Vergleich unterschiedlicher SUV nur bei Berücksichtigung der Untersuchungsbedingungen möglich. Schwierigkeiten kann bei Ganzkörpermessungen die Tatsache bereiten, daß vom Beginn bis zum Ende der Messung ca. 90 Minuten vergehen können, so daß die zuletzt akquirierten Schichten anders zu bewerten sind als die anfangs aufgezeichneten. Die Vor- und Nachteile einer Quantifizierung im Vergleich zur Berechnung eines SUV und der einfachen Bildgebung sind in Tabelle 1 gegenübergestellt. Tabelle 1: Vergleich unterschiedlicher Auswertungsverfahren. Quantifizierung des SUV Glukoseverbrauches Unterscheidung einzelner ++ Komponenten der FDG-Aufnahme Interindividueller Vergleich ++ + Einfache Bildgebung - Aufwand Hoch Niedrig Niedrig Möglichkeit der Ganzkörpermessung - + ++ Praktische Aspekte Die in der Modellierung angewendeten Überlegungen können dazu dienen, die einzelnen Faktoren, die die zelluläre FDG-Akkumulation beeinflussen besser zu verstehen und bei der Akquisition und Bildinterpretation zu berücksichtigen. In der Ratenkonstante K1 wird nicht zwischen einzelnen Komponenten unterschieden, die die initiale FDG-Aufnahme beeinflussen. Zu diesen zählen die Organperfusion, der erleichterte Glukosetransport (s.u.) aber auch die Kapillarpermeabilität, die durchaus Ursache einer vermehrten Extravasation sein kann und zu einer stoffwechselunabhängigen FDGAkkumulation führen kann. Bei der Bildbetrachtung kann natürlich nicht zwischen intrazellulärer Aktivität und einer FDG-Retention im Interzellulärraum unterschieden werden. Es ist allgemein akzeptiert, daß zur Darstellung des Glukosestoffwechsels eine Wartezeit von wenigstens 30 Minuten nach der FDG-Injektion einzuhalten ist. Die initiale Anreicherung in der Peripherie zeigt zwar auch das regionale Blutvolumen an, hier kann es aber im Falle einer vermehrten Permeabilität in der Endstrombahn eines Entzündungsherdes oder eines Tumors schnell zu einer flächigen Retention des Radiopharmakons kommen, die nicht mit der tumorösen Infiltration korrelieren muß. In diesem Falle scheint eine bessere Spezifität durch eine längere Wartezeit zwischen Injektion und Messung erreichbar. Da die spezifisch aufgenommene Glukose intrazellulär akkumuliert wird, erfolgt auch bei den meisten Tumoren vermutlich kein wesentliches Auswaschen des Tracers, während die Aktivität im Extrazellulärraum und im Blutpool über die Zeit abnimmt. Bei einigen Tumoren konnte bereits gezeigt werden, daß die Spezifität und wahrscheinlich auch die Sensitivität der Untersuchung steigt, wenn Spätaufnahmen angefertigt werden. Als Empfehlung kann hier bei onkologischen Ganzkörpermessungen ein Intervall zwischen Injektion und Meßbeginn von wenigstens 60 Minuten empfohlen werden. Dieser einfache Zusammenhang wird vielfach leider nicht berücksichtigt, so wird in den Empfehlungen der Society of Nuclear Medicine eine Wartezeit von 30-40 Minuten bei onkologischen Fragestellungen als 39 ausreichend angesehen. Dem Zerfall des relativ kurzlebigen 18Fluor muß bei späterer Messung natürlich Rechnung getragen werden, durch eine längere Meßzeit, durch eine etwas höhere injizierte Dosis oder durch Optimierung der Scannersensitivität (3D-Modus). Auch ohne Verwendung einer Quantifizierung kann somit durch Kenntnis der einzelnen Komponenten der FDG-Aufnahme eine statische Untersuchung optimiert werden. Besondere Bedeutung des Glukosestransports: Der Glukosetransport ist für die FDG Untersuchung von erheblicher Bedeutung, da dieser eine beeinflußbare Größe darstellt, die je nach Fragestellung eine spezielle „Konditionierung“ des Patienten möglich und erforderlich macht. In den meisten Organen erfolgt die intrazelluläre Aufnahme der FDG über die erleichterte Diffusion entlang eines Konzentrationsgradienten mit Hilfe der Glukosetransporter (Glut-1,-5,7). In unterschiedlichen Organen werden auch unterschiedliche Subtypen der Glukosetransporter exprimiert. Diese unterscheiden sich hinsichtlich Ihrer Affinität zur Glukose sowie ihrer Stimulierbarkeit durch Insulin. Der Insulin-sensitive Transporter Glut-4 wird überwiegend in Myozyten, Kardiomyozyten und Fettzellen gefunden. Durch Wirkung des Insulins kommt es somit zu einer gesteigerten Glukoseaufnahme in die Muskulatur und in Fettgewebe. Die Kenntnis um die Insulinabhängigkeit der FDG-Aufnahme im Herzmuskel wird schon seit Jahren zur Optimierung der Vitalitätsdiagnostik eingesetzt. Untersucht man nüchterne Patienten, so stellt sich der myocardiale Stoffwechsel zu wenig intensiv dar, um die Vitalität aller Wandabschnitte hinreichend sicher beurteilen zu können. Aus diesem Grunde muß eine erhöhte Expression des Glut-4 an der Oberfläche der Kardiomyozyten induziert werden. Die einfachste Möglichkeit hierzu ist die Steigerung des Insulinspiegels durch vorherige orale Glukosesgabe. Dies führt aber zu einer Hyperglycämie, die wiederum durch Konkurrenz um die Bindungsstellen an den Glukosestransportern eine verminderte FDG-Aufnahme zur Folge haben kann. Aus diesem Grunde wird heute entweder Insulin infundiert unter Aufrechterhaltung einer Euglycämie mittels simultaner Glukoseinfusion (euglycaemischer hyperinsulinaemischer Clamp) oder es wird ein Abfall der freien Fettsäuren und eine vermehrte Ausschüttung körpereigenen Insulins durch ein Nicotinsäurederivat (Acipimox) induziert. FDG wurde sogar schon verwendet um die Insulinwirkung am peripheren Muskel im Hinblick auf die Pathophysiologie der Insulinresistenz zu untersuchen. Die Applikation von Insulin vor onkologischen PET-Untersuchungen zur Senkunge erhöhter Glukosespiegel, kann demnach zu einer Kontrastverschlechterung führen, wenn der Tumor von Muskulatur oder Fettzellen umgeben ist. Der bei Tumoren häufiger exprimierte Glut-1 ist nicht insulinabhängig. Die besondere Bedeutung einer ausreichend langen Fastenzeit vor der Injektion wird hieraus evident. Bei der Untersuchung des Gehirns, das ebenfalls die Glukose über erleichterte Diffusion mit Hilfe des Glut-1 aufnimmt, ist ebenfalls unter Verwendung von Insulin eine vermehrte Weichteil und Muskelaufnahme des FDG zu erwarten, so daß hier ebenfalls eine eingeschränkte Beurteilbarkeit resultieren kann. Die Untersuchung von Entzündungsherden ist möglicherweise weniger durch Glukose (respektive Insulin) beeinflusst. Untersuchungen an isolierten menschlichen Monozyten, im Tiermodell und retrospektiv in der Klinik zeigen, dass Entzündungsherde eine konstante FDG-Aufnahme auch bei höheren Glukosespiegeln aufweisen. Dies steht im Gegensatz zu den malignen Tumoren. Eine Besonderheit des Glukosetransports von FDG stellt die tubuläre Rückresorption dar. Hierbei handelt es sich im Gegensatz zu desn bisher genannten Transportsystemen um einen aktiven Transport gegen einen Gradienten (Natrium/Glukose-Transporter SGLT1 und 2). Dieser nimmt die 2-Deoxyglucose als Substrat nicht an, es kommt daher zu einer renalen Ausscheidung, die die Beurteilbarkeit des Urogenitaltraktes erschwert. Dank des breiten Einsatzes iterativer Rekonstruktionsverfahren ist allerdings die perivesikale Bildverschlechterung (Sternartefakt bei gefilterter Rückprojektion) heute kein wesentliches Problem mehr. Dennoch sollte bei Untersuchung des kleinen Beckens die Akquisition caudal 40 begonnen werden (Blasenfüllung während der Messung) und ggf. Lasix zur Diurese eingesetzt werden. Spezifität Der Glukosestoffwechsel ist natürlich kein metabolischer Schritt, der für ein bestimmtes Gewebe spezifisch ist. Bei der Untersuchung von Gehirn und Herz wird in der Regel nach regionalen Verminderungen des Stoffwechsels gefahndet, deren Muster für bestimmte degenerative Erkrankungen oder Nekrosen spezifisch ist. Die Frage der Spezifität ist bei der Untersuchung von Tumoren von zentraler Bedeutung. Hier wird nicht selten eine Differenzierung zwischen entzündlichen und neoplastischen Läsionen gefordert, die aus grundsätzlichen Erwägungen mit der FDG nur eingeschränkt möglich ist. Bekannt ist, dass akute Entzündungen wegen des Glukoseverbrauches von Makrophagen zu einer hohen FDG-Akkumulation führen können. Weiterhin ist auch aktives Granulationsgewebe nicht immer gegen einen Tumor differenzierbar. Der Glukosestoffwechsel entzündlicher Läsionen kann sogar zu deren Identifikation herangezogen werden, beispielsweise bei Patienten mit Fieber unklarer Ursache. Da die Aufnahme der Desoxyglukose in diesen Fällen stoffwechselassoziiert ist, ist ein vermehrtes Auswaschen nicht zu erwarten. Grundsätzlich spricht natürlich ein hoher Stoffwechsel immer für einen malignen Tumor, es ergeben sich aber immer wieder Grenzsituationen, in denen eine entzündliche Genese eines Tumors nicht auszuschließen ist. Aus diesem Grund muß die Befundung immer im klinischen Kontext erfolgen und die Morphologie der Läsion mit berücksichtigen. Auch bei der Beurteilung eines Therapieeffektes bei Tumoren muß zwischen einer Verminderung des Glukosestoffwechsels aufgrund eines Absterbens der Tumorzellen und einer reversiblen Funktionsschädigung der Tumorzellen unterschieden werden. Beide Situationen führen zu einer Stoffwechselreduktion im Tumor haben aber eine unterschiedliche Bedeutung hinsichtlich der Prognose und der Rezidivwahrscheinlichkeit. Dies soll allerdings nicht bedeuten, daß die FDG zum Therapiemonitoring nicht geeignet wäre. Eine Reduktion des „Glukosestoffwechsels“ spricht in jedem Falle für eine Effizienz der Therapie, ein Verschwinden des Glukosestoffwechsels muß aber nicht immer gleichbedeutend mit einem vollständigen Absterben aller Tumorzellen sein. Systematische Untersuchungen zum optimalen Zeitpunkt einer Kontrolluntersuchung gibt es bislang leider nicht, es ist zu erwarten, dass dieser auch von der Tumorentität und der eingesetzten Therapie abhängt. 41 Literatur: 1. Bakheet SM, Powe J. Benign causes of 18-FDG uptake on whole body imaging. Semin Nucl Med 1998; 28:352-8 2. Bax JJ, Veening MA, Visser FC, van Lingen A, Heine RJ, Cornel JH, Visser CA. Optimal metabolic conditions during fluorine-18 fluorodeoxyglucose imaging; a comparative study using different protocols. Eur J Nucl Med 1997; 24:35-41 3. Boerner AR, Weckesser M, Herzog H, Audretsch W, Nitz U, Bender HG, MuellerGaertner HW. Optimum scan time for FDG PET in breast cancer. Eur J Nucl Med 1999; 26:226-30 4. Brown RS, Wahl RL. Overexpression of Glut-1 glucose transporter in human breast cancer. An immunohistochemical study. Cancer 1993; 72:2979-85 5. Hashimoto K, Nishimura T, Imahashi KI, Yamaguchi H, Hori M, Kusuoka H, Lumped constant for deoxyglucose is decreased when myocardial glucose uptake is enhanced. Am J Physiol 1999; 276:H129-33 6. Kahn BB. Lilly lecture 1995. Glucose transport: pivotal step in insulin action. Diabetes 1996; 45:1644-54 7. Kubota R, Kubota K, Yamada S, Tada M, Ido T, Tamahashi N. Microautoradiographic study for the differentiation of intratumoral macrophages, granulation tissues and cancer cells by the dynamics of fluorine-18-fluorodeoxyglucose uptake. J Nucl Med 1994; 35:104-12 8. Laine H, Yki-Jarvinen H, Kirvela O, Tolvanen T, Raitakari M, Solin O, Haaparanta M, Knuuti J, Nuutila P. Insulin resistance of glucose uptake in skeletal muscle cannot be ameliorated by enhancing endothelium-dependent blood flow in obesity. J Clin Invest 1998; 101:1156-62 9. Patlak CS, Blasberg RG, Fenstermacher JD, Graphical evaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data. J Cereb Blood Flow Metab 1983; 3:1-7 10. Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Selin C, Sokoloff L, Kuhl DE. Tomographic measurement of local cerebral glucose metabolic rate in humans with (F-18)2-fluoro-2deoxy-D-glucose: validation of method. Ann Neurol 1979; 6:371-88 11. Reske SN, Grillenberger KG, Glatting G, Port M, Hildebrandt M, Gansauge F, Beger HG. Overexpression of glucose transporter 1 and increased FDG uptake in pancreatic carcinoma. J Nucl Med 1997; 38:1344-8 12. Reutens DC, Gjedde AH, Meyer E, Regional lumped constant differences and asymmetry in fluorine-18-FDG uptake in temporal lobe epilepsy. J Nucl Med 1998; 39:176-80 13. Schelbert HR, Hoh CK, Royal HD, Brown M, Dahlbom MN, Dehdashti F, Wahl RL. Procedure guideline for tumor imaging using fluorine-18-FDG. J Nucl Med 1998; 39:1302-5 14. Sokoloff L. [1-14C]-2-deoxy-d-glucose method for measuring local cerebral glucose utilization. Mathematical analysis and determination of the "lumped" constants. Neurosci Res Program Bull 1976; 14:466-8 15. Sugawara Y, Braun DK, Kison PV, Russo JE, Zasadny KR, Wahl RL. Rapid detection of human infections with fluorine-18 fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: preliminary results. Eur J Nucl Med 1998; 25:1238-43 16. Warburg OH. Über den Stoffwechsel von Tumoren. 1926; Springer Verlag, Berlin 42 Korrespondenz: PD Dr. Matthias Weckesser Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347362 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 43 F-18 FDG-PET: Pitfalls Peter Matheja Die F-18-FDG-Ganzkörper-PET wird als eine nuklearmedizinische Ganzkörperuntersuchung zunehmend in der Diagnostik von Multiorganerkrankungen wie systemische Entzündungen und maligne Tumorerkrankungen eingesetzt. Der gewöhnlich hohe Läsion-HintergrundKontrast führt in der Regel zu einer guten Abgrenzbarkeit von hypermetabolen Prozessen, doch die geringe Spezifität eines lokal erhöhten Glukosetransports oder –metabolismus kann zu Fehlinterpretationen führen. Daher sollten nicht-pathologische "hot-spots", die eine krankheitsbedingte Anreicherung überdecken oder vortäuschen könnten, vermieden, reduziert oder richtig interpretiert werden. Damit die FDG-PET eine maximale Information liefern kann, ist die Kenntnis der physiologischen, artifiziellen und pathologischen, aber benignen Anreicherungsmuster notwendig. Wie bereits in den methodisch orientierten Kapiteln ausführlich beschrieben, wird FDG durch die Hexokinase zu FDG-6-Phosphat umgewandelt. Die umgekehrte Reaktion erfolgt durch das Enzym Glukose-6-Phosphatase, deren Konzentration in menschlichen Organen stark variiert: so weisen z.B. Herz, Hirn und die meisten malignen Zellen eine niedrige Konzentration dieses Enzyms auf, was in einer intensiven Akkumulation des Radiopharmakons FDG resultiert („metabolisches Trapping“); somit ist die FDGOrgankonzentration in diesen Systemen fast ausschließlich von der Glykolyserate abhängig. Demgegenüber haben insbesondere Leber, Niere, Darm, Skelettmuskulatur, sowie manche Tumorzellen höher ausgeprägte Phosphataseaktivität, so daß, verglichen mit Myokard und Hirngewebe, eine intensive FDG-Anreicherung kaum beobachtet wird. Diese Tatsache kann auch bei der Wahl des Acquisitionszeitpunktes genutzt werden, da mit zunehmender Zeit nach Injektion der Kontrast zwischen den meisten Malignomen und der Umgebung zunimmt; limitierend dabei ist nur die relativ kurze Halbwertszeit des F-18, so daß erfahrungsgemäß eine Aufnahmezeit zwischen der ersten und zweiten Stunde p.i. aufnahmetechnisch als optimal gilt. Aus den genannten Gründen zeigten Untersuchungen von Tumoren der Brust, der Lunge und des Pankreas in der Regel höhere FDG-Uptakewerte (SUV) und längere FDG-Retention der malignen Zellen, wobei ein signifikanter Overlap und zum Teil kontroverse Daten (Pankreas-Carzinome) die Zuverlässigkeit und somit die klinische Relevanz der zweizeitigen oder verzögerten Acquisition relativieren. Die Stoffwechselaktivität der dem Fokus benachbarter Organe, führt zu einer unterschiedlichen Kontrastierung angrenzender Strukturen in den FDG-Tomogrammen: so bedingt die niedrige Glykolyserate der Knochen eine gute Abgrenzung dieser von der Muskulatur, deren FDG-uptake sich proportional zu der muskulären Aktivität verhält. Das Problem der unterschiedlich aktiven Muskulatur betrifft vorwiegend die Hals/Thorax-Region, in der die Isolation der pathologischen von artifiziellen Foki oft Schwierigkeiten bereitet. Genannt seien hier vor allem die Stoffwechselaktivität im Kehlkopf, im Thymus und in den Weichteilen des zerviko-thorakalen Übergangs und der Thoraxwand. Diese wurden über viele Jahre ausschließlich als FDG-Anreicherungen innerhalb der entsprechenden Muskulaturschicht angesehen. Erst die direkte Fusion von Morphe und Metabolismus der PET/CT-Systeme demaskierte diese Pitfalls auch als Anreicherungen im braunen Fettgewebe und in den Gelenken des Schultergürtels und des Thorax (z.B.: Costo-transversal-Gelenke). Neben den physikalischen Einflüssen auf die Glykolyserate im Gewebe (Kontraktion, Stoß, Schnitt, Radiatio usw.), gibt es viele pharmakologische Faktoren, die die FDG-Aufnahme in Organe beeinflussen können. Sedativa und Antiepileptika können eine regionale und globale Reduktion des Glukoseverbrauchs des Gehirns verursachen, während Chemotherapeutika unter Umständen bereits nach wenigen Stunden den Glukosestoffwechsel des Tumors beeinflussen können (cave FDG-PET unter bereits laufender Chemotherapie als Ausgangsbefund!). Intravenöse Gabe von Glukokortikoiden beeinflußt den Kohlenhydratstoffwechsel und somit den FDG-Uptake: Serum-Glukose und FDG werden kompetitiv aus dem extrazellulärem Raum in die Zelle aufgenommen. 44 Physiologische FDG-Verteilung (immer oder gewöhnlich sichtbar) • Zentrales Nervensystem Cortex (Zerebrum, Zerebellum), Basalganglien, Rückenmark • Harnabflußsystem Nierenbecken-Kelch-System (NBKS), Ureter, Harnblase, Harnableitung über Katheter • Kardiopulmonal Myokard, Lungenparenchym • Gastrointestinal Magen, Coecum, Colon, Leber • Muskulatur Hals, Kehlkopf, Thorax, Extremitäten • Fettgewebe (vor allem cerviko-thorakal) • Immunsystem Makrophagen im Entzündungsfokus, Thymus, Lymphatisches Gewebe im Coecum, Knochenmark Varianten der physiologischen Distribution Vortäuschung oder Verdeckung der Pathologie • Harn Produktion und Fluß, Depots • Myokard Insulin, Fettsäuren, Glukose -> Beeinflussung der FDG-Aufnahme • Magen-Darm-Trakt glatte Muskulatur / Schleimhaut / lymphatisches Gewebe ? • Skelettmuskulatur Aktivität: Gehen, Sprechen, Kauen, psychische Anspannung: M. Trapezius und Halsmuskulatur, Hyperventilation: Zwerchfell • Mamma, Ovar, Uterus, Testes Zyklus, Laktation, Hormonstatus. Testesdarstellung, insbesondere bei jungen Patienten normal. • Thymus, Knochenmark, Tonsille, Lymphknoten Alter, Immunstatus, Therapieeffekt (Z.n. Chemo und/oder Radiatio; Therapie mit Knochenmarksaktivatoren). Eine reaktive Knochenmarksdarstellung (homogene Anreicherung) kann insbesondere in einer sagittalen Schichtführung von einer multifokalen ossären Metastasierung differenziert werden. Thymus: typische pfeilspitzenförmige FDG-Anreicherung bei jungen Patienten. Axilläre Lymphknoten können nach einer paravenösen Injektion des Radiopharmakons zur Darstellung kommen. Beeinflussung der FDG-Aufnahme • Harntrakt Hydrierung (z.B. 500 ml NaCl i.v. nach FDG-Injektion), Furosemid, ggf. Blasenkatheter. Bei speziellen Fragestellungen zusätzliche Lavage der Harnblase. • Myokard positive Beeinflussung: orale Glukosegabe (Glukose-Load), Insulininfusion unter Blutzuckerkontrollen und Gegenregulation mit 20%-Glukoselösung (Insulin-Clamp), Nikotinsäurederivate. Vorsicht bei inhomogener Myokarddarstellung trotz eines nüchternen Zustands: Mißinterpretation als mediastinale LK. Zur Untersuchung des Thorax wird eine mindestens 12-stündige Nahrungskarenz empfohlen, wobei trotz nüchternen Zustandes eine variable Myokarddarstellung beschrieben wird. • Skelettmuskulatur 45 Nüchterner Zustand (>4 h vor Beginn), Ruhephase vor Beginn der Untersuchung (ca. 1 h), 10 mg Diazepam oral zur Muskelrelaxation, cave bei Insulingabe wegen Hyperglykämie: gleichzeitige Erhöhung der FDG-Muskulaturaufnahme über den insulinabhängigen GLU4-Transporter, somit Reduktion des Kontrastes zwischen pathologischen Prozessen und der Umgebung Pathologische benigne Prozesse mit FDG-Aufnahme • Ureter, Blase Divertikel: Harndepot • Knochen Heilende Fraktur (Rippen, Sternum, Extremitäten), M. Paget, Knochenmarkshyperplasie, Aktivierte Arthrose (insbesondere Schultergürtel). Reaktive Sternumanreicherung kann bis 6 Monate nach Sternotomie beobachtet werden • Schilddrüse, Nebenschilddrüse M. Basedow, Nebenschilddrüsenadenom, Thyreoditis • Lunge Sarkoidose, Tuberkulose, Pneumonie (in der Regel diffuser diskreter Uptake, jedoch fokal bei Nekrose) • Magen-Darm-Trakt Tonsillen (Wintermonate), Kehlkopf (Asymmetrie bei Recurrensparese: SD-Ca, Bronchial-Ca), M. Crohn, Kolitis, Pankreatitis (akut: intensiv und fokal, chronisch: diskret und diffus) • Haut Operative Zugänge, Stoma, Injektion, Infektionen (z.B. Herpes zoster) • Gefäße Venenthrombose, Gefäßprothesen • Global Infektionen vor allem durch Makrophagenaktivität, Reparaturvorgänge (Frakturen, Radiatio, Operation, Stoß). Insbesondere Beurteilung von vitalen Tumoranteilen bzw. Resttumor bei erfolgter Radiatio kann bis zu 6 Monaten nach erfolgter Radiotherapie durch reaktive Entzündungen erschwert sein. Postoperative Veränderungen können einige Wochen nach erfolgter Operation mittels FDG-PET nachgewiesen werden; insbesondere sollten postoperative Heilungsstörungen anamnestisch registriert werden. 46 Literatur 1. Cook GJR, Fogelman I, Maisey MN. Normal physiological and benign pathological variants of 18-fluoro-2-deoxyglucose positron-emission tomography scanning: potential for error in interpretation. Semin Nucl Med 1996; 4: 308-314. 2. Ishizu K, Nishizawa S, Yonekura Y et al.: Effects of hyperglycaemia on FDG uptake in human brain glioma. J Nucl Med 1994; 35: 1104-1109. 3. Barrington SF, Maisey MN. Skeletal muscle uptake of Fluorine-18-FDG: Effect of oral diazepam. J Nucl Med 1996; 37: 1127-1129. 4. Bischof-Delaloye A, Wahl RL. How high a level of FDG abdominal activity is considered normal? J Nucl Med 1995; 36: 106P (abstr). 5. Knopp MV, Bischoff HG. Evaluation of pulmonary lesions with positron emission tomography. Radiologe 1994; 34: 588-591. 6. Lewis PJ, Salama A. Uptake of fluorine-18-fluorodeoxyglucose in sarcoidosis. J Nucl Med 1994; 35: 1-3. 7. Cook GJR, Maisey MN, Fogelman I. Pagets disease of bone: Appearances with 18-FDG PET. J Nucl Med 1996; 37: 27P (abstr). 8. Miyauchi T, Wahl RL. Does regional FDG uptake vary in normal lung? J Nucl Med 1995; 36: 4P (abstr). 9. Reske SN, Bares R, Büll U, Guhlmann A, Moser E, Wannenmacher MF. Klinische Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei onkologischen Fragestellungen: Ergebnisse einer interdisziplinären Konsensuskonferenz. Nuklearmedizin 1996; 35: 42-52. 10. Moser E, Krause Th. Konsensus - Onko-PET. Nuklearmedizin 1997; 36: 45-46. 11. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1707-23. 12. Kuwert T, Bartenstein P, Grunwald F, Herholz K, Larisch R, Sabri O, Biersack HJ, Moser E, Muller-Gartner HW, Schober O, Schwaiger M, Bull U, Heiss WD. [Clinical value of positron emission tomography in neuromedicine. Position paper on results of an interdisciplinary consensus conference]. Nervenarzt 1998; 69:1045-60. 13. Franzius C, Schulte M, Hillmann A, Winkelmann W, Jurgens H, Bockisch A, Schober O. [Clinical value of positron emission tomography (PET) in the diagnosis of bone and soft tissue tumors. 3rd Interdisciplinary Consensus Conference "PET in Oncology": results of the Bone and Soft Tissue Study Group]. Chirurg 2001; 72: 1071-7. 14. Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch CM; Onko-PET der Deutschen Gesellschaft fur Nuklearmedizin. [Meta-analysis of the efficacy of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose in lung tumors. Basis for discussion of the German Consensus Conference on PET in Oncology 2000]. Pneumologie 2001; 55: 36777. 15. Engel H, Steinert H, Buck A, et al. Whole-body PET: physiological and artifactual fluorodeoxyglucose accumulations. J Nucl Med 1996; 37: 441-446. 16. Bury T, Dowlati A, Paulus P, et al. Evaluation of the solitary pulmonary nodule by positron emission tomography. Eur Respir J 1996; 9: 410-414. 17. Dewan NA, Gupta NC, Redepenning LS, et al. Diagnostic efficiacy of PET-FDG imaging in solitary pulmonary nodules. Potential role in evaluation and management. Chest 1993; 104: 997-1002. 18. Hoh CK, Schiepers C, Seltzer MA, et al. PET in oncology: Will it replace the other modalities? Semin Nucl Med 1997; 2: 94-106. 19. Shreve PD, Anzai Y, Wahl RL. Pitfalls in oncologic diagnosis with FDG PET imaging: physiologic and benign variants. Radiographics 1999;19:61-77. 20. Bakheet SM, Powe J. Benign causes of 18-FDG uptake on whole body imaging. Semin Nucl Med 1998; 28: 352-8. 21. Vesselle HJ, Miraldi FD. FDG PET of the retroperitoneum: normal anatomy, variants, pathologic conditions, and strategies to avoid diagnostic pitfalls. Radiographics 1998;18: 805-23. 47 22. Nakamoto Y, Higashi T, Sakahara H, Tamaki N, Kogire M, Doi R, Hosotani R, Imamura M, Konishi J. Delayed (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography scan for differentiation between malignant and benign lesions in the pancreas. Cancer 2000; 89: 2547-54. 23. Hany TF, Gharehpapagh E, Kamel EM, Buck A, Himms-Hagen J, Von Schulthess GK. Brown adipose tissue: a factor to consider in symmetrical tracer uptake in the neck and upper chest region. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 1393-8. 24. Kamel EM, Goerres GW, Burger C, von Schulthess GK, Steinert HC. Recurrent laryngeal nerve palsy in patients with lung cancer: detection with PET-CT image fusion -- report of six cases. Radiology 2002; 224: 153-6. 25. Kerrou K, Montravers F, Grahek D, Younsi N, Perniceni T, Godeberge P, Canuel C, De Gramont A, Talbot JN. [18F]-FDG uptake in soft tissue dermatome prior to herpes zoster eruption: an unusual pitfall. Ann Nucl Med 2001; 15: 455-8. 26. Jensen RB, Mortensen J, Dreyer M. [Acute deep venous thrombosis and PET scanning with 2-fluoro- 2-deoxy-D-glucose, FDG]. Ugeskr Laeger 2001; 163: 5209-11. 27. Joe A, Hoegerle S, Moser E. Cervical lymph node sarcoidosis as a pitfall in F-18 FDG positron emission tomography. Clin Nucl Med 2001; 26: 542-3. 28. Heller MT, Meltzer CC, Fukui MB, Rosen CA, Chander S, Martinelli MA, Townsend DW. Superphysiologic FDG Uptake in the Non-Paralyzed Vocal Cord. Resolution of a FalsePositive PET Result with Combined PET-CT Imaging. Clin Positron Imaging 2000; 3: 207-211. 29. Lorenzen J, de Wit M, Buchert R, Igel B, Bohuslavizki KH. [Granulation tissue: pitfall in therapy control with F-18-FDG PET after chemotherapy]. Nuklearmedizin 1999; 38: 3336. 30. Stokkel MP, Bongers V, Hordijk GJ, van Rijk PP. FDG positron emission tomography in head and neck cancer: pitfall or pathology? Clin Nucl Med 1999; 24: 950-4. 31. Diehl M, Manolopoulou M, Risse JH, Kranert WT, Menzel C, Grünwald F. FDG excretion with anf without application of diuretics. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: P_283 (abstr.). 32. Goerres GW, Schmid D, Eyrich G, Seifert B, von Schulthess GK, Grätz KW, Burger C. Dental metal work and artefacts in PET and PET/CT. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: 230 (abstr.). 33. Zimny M, Gartung C, Geier A, Wildberger J, Cremerius U, Klosterhalfen B, Buell U. Differential diagnosis of pancreatic masses with FDG PET – value of sequential SUV analysis. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: 360 (abstr.). 34. Hellwig D, Kristen A, Schaefer A, Ukena D, Sybrecht GW, Kirsch CM. Dual time point FDG-PET in the differentition of lung nodules. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: 361 (abstr.). 35. Franceschi D, Cabahug C, Cohen B. Variability of the FDG uptake in the palatine tonsils. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: 420 (abstr.). 36. Stumpe KDM, Nötzli H, Hodler J, Zanetti M, Kamel E, Hany TF, Görres GW, von Schulthess GK. Failure of FDG-PET in the differentiation of infection and aseptic loosening in patients with hip prostheses. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: P_525 (abstr.). 37. Arslan N, Dehdashti F, Siegel BA. F-18 FDG uptake in colonic villous adenomas. Eur J Nucl Med 2002; 29 Suppl: P_274 (abstr.). 38. Jacobsson H, Celsing F, Ingvar M, Stone-Elander S, Larsson SA. Accumulation of FDG in axillary sweat glands in hyperhidrosis: a pitfall in whole-body PET examination. Eur Radiol 1998; 8: 482-3. 48 Korrespondenz: Priv. – Doz. Dr. med. Peter Matheja Chefarzt der Klinik für Nuklearmedizin St. Franziskus-Hospital Münster Hohenzollernring 72 48145 Münster Tel.: 0251 / 9354236 Fax: 0251 / 9354436 e-mail: [email protected] 49 Bronchialkarzinom Peter Kies Die FDG-Positronen Emissions-Tomographie (PET) hat beim Staging des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) einen hohen Stellenwert und ist für die meisten Fragestellungen die Methode mit der höchsten Sensitivität und Spezifität. Richtig eingesetzt kann sie dabei auch kosteneffektiv sein. Dignität Ein wichtiger Aspekt in der Diagnostik und Therapie des NSCLC ist die Frage der Dignität neu entdeckter pulmonaler Rundherde. Eine im Jahr 2001 veöffentlichte Meta-Analyse zeigte, dass die FDG-PET im Mittel mit einer Sensitivität von knapp 97% und einer Spezifität von knapp 78% hierbei allen Konkurrenzverfahren überlegen ist [1]. Es wurden darüberhinaus keine Unterschiede im Bezug auf die Grösse der Raumforderungen, sowie die Auswertungsmethode (quantitativ/semiquantitativ) festgestellt. Eine Einschränkung stellen Raumforderungen < 1cm Durchmesser dar. Für RF dieser Grösse reichen die momentan zur Verfügung stehenden Daten noch nicht aus, um eine sichere Aussage über den Nutzen der FDG-PET treffen zu können. Auch muss darauf hingewiesen werden, das der negative bzw. positive prädiktive Wert der Untersuchung ganz entscheidend vom Risikoprofil der Patienten (»Vor-Test Wahrscheinlichkeit«) abhängig ist. Für Hoch-Risiko Patienten zeigt die Untersuchung einen hohen negativen prädiktiven Wert. Falsch positive Ergebnisse können bei einigen granulomatösen Veränderungen, die mit einer hohen entzündlichen Aktivität verbunden sind (z.B. Sarkoidose, TBC), sowie bei Pilzinfektionen auftreten. Falsch negative Ergebnisse beobachtet man bei einigen malignen Prozessen mit niedrig-gradiger Expression der Glucose-Transporter (z.B. bronchoalveoläres BC, Karzinoid,..). Deshalb ist die Information über weitere klinische Parameter (z.B. Entzündungszeichen) für die Beurteilung einer FDG-PET Untersuchung nützlich. Staging T-Staging Bei der Feststellung der genauen Ausmaße des Tumors (T-Staging) ist die FDG-PET aufgrund des relativ schlechten Auflösungsvermögens nicht die Methode der Wahl. N-Staging Ein Gebiet, auf dem die FDG-PET den konventionellen bildgebenden Verfahren überlegen ist, betrifft die Suche nach befallenen Lymphknoten (N-Staging). Eine 1999 veröffentlichte Meta-Analyse [2] zeigt die Überlegenheit des Verfahrens gegenüber der Computertomographie mit einer Sensitivität von 79% (CT=60%) und einer Spezifität von 91% (CT=77%). Dies führte zu einem korrekten N-Staging in 92% der Fälle (CT=75%). Vansteenkiste et al. konnten 1998 [3] zeigen, dass durch den zusätzlichen Einsatz der FDGPET zur CT die Rate der korrekt eingestuften Patienten von 59% auf 87% gesteigert werden konnte. Die Ergebnisse des Stagings wurden bei dieser Studie invasiv mittels Thorakotomie gesichert. M-Staging Bei der Durchführung einer FDG-PET Untersuchung bei BC Patienten wird in der Regel eine Ganzkörper-Untersuchung durchgeführt (»whole body«). Somit können auch gleichzeitig Fernmetastasen erkannt werden. Marom et al. konnten 1999 zeigen, dass auch bei der Suche nach Fernmetastasen (M-Staging) die FDG-PET in den meisten Fällen sensitiver ist als konventionelle bildgebende Verfahren [4]. Die höhere Anzahl korrekt eingestufter Patienten ist dabei in erster Linie auf die deutlich gesteigerte Sensitivität bei der Entdeckung 50 von Skelett-Metastasen (92% gegenüber 50% bei der Skelett-Szintigraphie als übliche Methode) zurückzuführen. Eine Einschränkung bilden jedoch die cerebralen Metastasen, die aufgrund der hohen physiologischen FDG-Aufnahme im Gehirn schlecht zu diagnostiziern sind. Kosteneffizienz Die genauere Feststellung des korrekten N- bzw. M-Stagings führt zu einer Zunahme der Patienten, die in das Stadium IV (mit Fernmetastasen) eingeordnet werden und zu einer Abnahme der Patienten in Stadium I [5]. Dietlein et al. zeigten in Ihrer Arbeit, dass diese veränderte Verteilung die FDG-PET kosteneffektiv macht, da die Patienten, bei denen ein kurativ operativer Therapieansatz gewählt wird, mit Hilfe der FDG-PET besser selektiert werden können, und sich die Zahl der unnötigen Operationen dadurch verringert [6]. Darüberhinaus verbessert sich auch die statistische Überlebenszeit der in Stadium I eingeteilten Patienten, da viele Stadium IV Patienten, die ohne FDG-PET fälschlicherweise dem Stadium I zugeordnet würden, nun aus dieser Gruppe heraus selektiert werden können. Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle Weitere Einsatzmöglichkeiten der FDG-PET betreffen die Rezidivdiagnostik [7] und Therapiekontrolle [8]. Auch korreliert die FDG-Aufnahme mit einigen Parametern, wie der Überlebensrate oder histologischen Malignitätskriterien [9], so dass auch prognostisch wertvolle Informationen aus der Untersuchung gewonnen werden können. Konsensuskonferenz Zu den verschiedenen Einsatzmöglichkeiten der FDG-PET beim Bronchialkarzinom hat die 3. Konsensuskonferenz "PET in der Onkologie" Empfehlungen heraus gegeben [10]. Wie bereits beschrieben ist der Einsatz beim NSCLC in den Bereichen Primärdiagnostik, NStaging, M-Staging (ohne Hirnmetastasen) sowie Lokalrezidivdiagnostik sinnvoll. Ausblick Für die Zukunft ist anzumerken, dass der Einsatz von kombinierten PET/CT-Geräten eine weitere Verbesserung in der Diagnostik und Kontrolle von verschiedenen Karzinomen bringen wird, da hierbei die Vorzüge aus beiden Methoden in einem Gerät vereint werden. 51 Literatur: 1: Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis nodules and mass lesions: a meta-analysis. JAMA. 2001 Feb 21;285(7):914-24 of pulmonary 2:Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, Wahl RL. Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s--meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology. 1999 Nov;213(2):530-6 3:Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Bogaert J, Maes A, Deneffe GJ, Nackaerts KL, Verschakelen JA, Lerut TE, Mortelmans LA, Demedts MG. Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin Oncol. 1998 Jun;16(6):2142-9 4:Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, Goodman PC, Culhane DK, Coleman RE, Herndon JE, Patz EF Jr. Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology. 1999 Sep;212(3):803-9 5:Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP, Ware RE, Hogg A, McKenzie AF, Matthews JP, Ball DL. (18)F-FDG PET provides high-impact and powerful prognostic stratification in staging newly diagnosed non-small cell lung cancer. J Nucl Med. 2001 Nov;42(11):1596-604 6:Dietlein M, Weber K, Gandjour A, Moka D, Theissen P, Lauterbach KW, Schicha H Cost-effectiveness of FDG-PET for the management of potentially operable non-small cell lung cancer: priority for a PET-based strategy after nodal-negative CT results. Eur J Nucl Med. 2000 Nov;27(11):1598-609 7:Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch CM. Meta-analysis of the efficacy of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose in lung tumors. Basis for discussion of the German Consensus Conference on PET in Oncology 2000 Pneumologie. 2001 Aug;55(8):367-77 8:Stokkel MP, Draisma A, Pauwels EK. Positron emission tomography with 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose in oncology. Part IIIb: Therapy response monitoring in colorectal and lung tumours, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma and sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2001 May;127(5):278-85. Review. 9:Jeong HJ, Min JJ, Park JM, Chung JK, Kim BT, Jeong JM, Lee DS, Lee MC, Han SK, Shim YS. Determination of the prognostic value of [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by using positron emission tomography in patients with non-small cell lung cancer. Nucl Med Commun. 2002 Sep;23(9):865-70 10:Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med. 2001 Nov;28(11):1707-23. Review. 52 Korrespondenz: Dr. Peter Kies Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347376 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 53 F18-FDG-PET bei malignen Lymphomen Sven Hermann Einteilung Hodgkin Lymphome (HD) Befall: 99% nodal, nur 1% extranodal (Milz, Leber, Lunge, Knochenmark…) Histologische Klassifikation: Nodulär sklerosierend Mischzell lymphozytenreich lymphozytenarm Staging nach Ann-Arbor-Klassifikation I II III IV wesentlich für die Therapie ! einzelne LK-Region einzelnes extralymphatisches Organ (IE) 2 LK-Gruppen einseits d. Zwerchfells, lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs + 1 LK Gruppen einseits d. Zwerchfells LK-Regionen beidseits d. Zwerchfells zusätzlicher Milzbefall (IIIS) zusätzlich extralymphes Organ (IIIE) oder beides (IIIES) Diffuser Befall extralymphatischer Organe mit oder ohne LK-Befall zusätzliche Einteilung: A= ohne Allgemeinsymptome, B= mit Allgemeinsymptomen Therapie: Chemo-, Radiotherapie, Knochenmarktransplantation Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Klassifikation: nach Malignitätsgrad: niedrig, intermediär, hoch maligne nach Ursprungszellen und Differenzierungsgrad: Kiel-Klassifikation, WHO-Klassifikation 2001 (berücksichtigt R.E.A.L.Klassifikation = Revised-European-American-Lymphoma) z.B. (rel. Häufigkeit, Tumorregister München): diffuses großzell. Lymphom 27,3 % follikuläres Lymphom 25,6 % B-CLL 23,1 % Staging nach Ann-Arbor (-Varianten, insb. im Kindesalter): s.o. Therapie: Chemo-, Radiotherapie, Knochenmarktransplantation 54 Diagnose Diagnose-Sicherung: immer Biopsie Bildgebende Diagnostik: Morphologie: Sonographie, konventionelles Röntgen, CT, MRT Funktion: Skelett-, Knochenmark-, Ga-67-Citrat - Szintigraphie, F18-FDG-PET (andere Tracer: z.B. C-11-Methionin -PET) Probleme der morphologischen Bildgebung: - Beurteilung des Befalls von LK anhand von Kriterien “Größe und Struktur” : sind LK < 1 cm befallen ?, DD benigne Lymphadenopathien - „schwierige“ LK-Stationen: Mesenterialwurzel, Leberhilus, Milzhilus, etc. - extranodaler, insb. diffuser Befall, z.B. Leber, Knochenmark, Milz, ZNS,… - Response-Kontrolle: Delay der Parameter: Größenreduktion, Strukturnormalisierung Stichwort: Prognose - Posttherapeutische residuelle Masse, Frage: Vitalität ? - Frühzeitige Rezidiv-Erkennung F-18-FDG-PET: Wesentlich für den Einsatz der F-18-FDG-PET ist die Tatsache, dass Lymphome besonders „zuckerliebende“ Tumoren sind, deren „aktivierter Glukosestoffwechsel“ in aller Regel zu guten Abbildungsmöglichkeiten mit dieser Technik führt. Fallstricke, Fehlerquellen der F-18-FDG-PET: siehe Kurs-Beitrag Pitfalls Indikationen der F18-FDG-PET Staging (initial / Rezidiv) Dem Staging kommt eine entscheidende Rolle für die Stadieneinteilung und die weitere Therapieentscheidung zu. Auf der einen Seite ist eine möglichst hohe Sensitivität zu fordern, andererseits aber auch eine möglichst hohe Spezifität, da nicht alle Manifestationsorte bioptisch überprüft werden können. Bei Untersuchungen zum nodalen Befallsmuster detektiert die PET im Vergleich zum konventionellen Staging meistens mehr befallene Lymphknotenstationen und führt konsekutiv häufiger zu einem Up-Staging. Buchmann et al. untersuchten prospektiv 52 Patienten (27 HD, 25 NHL) im Rahmen des Primärstagings. Bei insgesamt 853 untersuchten LK-Stationen zeigten PET und CT bei 103 diskordante Befunde. Die PET-Untersuchung lag bei 29 der 30 verifizierten LK richtig (22 RP, 7 RN) und ergab einen FN Befund. In Bezug auf die extranodalen Lokalisationen (total: 392) ergaben sich 27 diskordante Befunde, von denen 11 verifiziert wurden. Hierdurch wurde bei 8 Lokalisationen der PET-Befund (4 RP, 4 RN) bestätigt. Die drei FP PETBefunde wurden durch verursacht durch: diff. Milzuptake, chron. Gastritis, Adenom d. Dünndarms. Insgesamt zeigt sich die diagnostische Überlegenheit der PET gegenüber der CT bzgl. des Stagings. Ein Upstaging durch die PET erfolgte bei 4 der 52 Patienten (8%). Moog et al. verglichen bei 60 konsekutiven Patienten mit unbehandeltem Lymphom (27 M. Hodgkin, 33 NHL) PET und CT im Initialstaging. Von 740 evaluierten Lymphknotenstationen waren 160 konkordant positiv, 25 nur in der PET und 6 nur in der 55 CT. Die 31 diskordanten Befunde wurden in 9 Fällen histopathologisch und in 3 Fällen durch follow-up validiert. Die PET führte in 5 Fällen (8%) zu einer Änderung des Stagings (4 Upstaging, 1 Downstaging) und in 2 Fällen zu einem falsch positiven Befund. Knochenmarkbefall kann lokalisiert oder disseminiert sein. Er wird in der Regel durch eine Stanzbiopsie gesichert, die jedoch nur positiv ist, wenn ein diffuser Befall vorliegt. In einer Untersuchung an 98 biopsierten Patienten konnten Hoane et al. zeigen, dass die MRT bei 75 negativen Stanzbefunden in 25 Fällen eine positiven Befund ergab, der in 15 Fällen verifiziert wurde. Andererseits fand sich bei 10 positiven Stanzbefunden ein unauffälliges MRT infolge einer Mikroinfiltration. Einen gleichfalls hohen Stellenwert in der Diagnostik der Knochenmarkinfiltration hat die PET. In einer Untersuchung bei 78 konsekutiv biopsierten Lymphompatienten fanden Moog et al. 14 diskordante Befunde. 4 Patienten hatten eine positive Zytologie und ein negatives PET. Alle vier Patienten hatten ein low-grade NHL und eine nur diskrete Knochenmarkinfiltration von <10%. Bei 8 der 10 Patienten, die ein positives PET und eine negative Stanzbiospie hatten, wurde der Befall gesichert, was im Gesamtkollektiv zu einem Upstaging von 10% führte. Therapie - Monitoring / Vitalität residueller Massen / Prognose Diese Themen bilden aufgrund ihrer engen Verknüpfung miteinander den folgenden Themenkomplex. Liegen initial größere Lymphomkonglomerate vor, insbesondere mediastinale „bulks“, so bleiben posttherapeutisch in vielen Fällen residuelle Gewebsformationen, bei denen die Schnittbildgebung nicht zwischen persistent vitalem Lymphomgewebe und regressiven Bindegewebs- oder Narbenformationen unterscheiden kann. Dies ist aber für die Entscheidung zur Beendigung, Fortsetzung oder Änderung der Therapie von elementarer Bedeutung. In einem posttherapeutischen Vergleich zwischen PET und CT fanden Stumpe et al. bei 33 korrespondierenden Untersuchungen (24 HD, 9 NHL) eine Sensitivität und Spezifität der PET von 92% und 100% (M. Hodgkin) bzw. 100% und 100% (NHL) während sie bei der CT nur 75% und 38% (M. Hodgkin) bzw. 100% und 83% (NHL) betrugen. Bei vergleichbaren Sensitivitäten zeigt die PET somit eine deutliche Überlegenheit in der Spezifität, da residuelle Massen in der CT häufig nicht näher zu differenzieren sind, während die PET anhand der Stoffwechselinformation Narbengewebe von vitalem Tumor trennen kann. Neben dem primären Glukoseuptake als Parameter für Malignität oder Prognose, ergibt sich insbesondere durch die Bewertung des frühen Therapieansprechens und der posttherapeutisch verbliebenen Lymphomvitalität (s.o.) eine Aussagemöglichkeit zum weiteren Krankheitsverlauf Spaepen et al. zeigten bei der Untersuchung von 93 Patienten (NHL) nach first-lineTherapie dass der prognostische Wert der F18-FDG-PET bzgl. des progressionsfreien Überlebens hoch ist. Von den 26 Patienten mit einer positiven PET zeigten alle einen Progress, 56 von 67 Patienten mit einer negativen PET blieben in klinischer Remission. Vergleichbare Ergebnisse ergab eine Studie von Naumann et al., bei der 58 Patienten (43 HD, 15 NHL) posttherapeutisch mit residuellen Massen (CT) in der PET untersucht wurden. Der negative Vorhersagewert wurde für Hodgkin-Lymphome mit 100 %, für NHL mit 88% ermittelt. Vereinzelte Studien geben Hinweise darauf, dass der prognostische Wert der PET auch schon bei frühzeitiger Kontrolle der Therapie (Jerusalem et al., nach wenigen Zyklen Chemotherapie) vergleichbar gut ist. 56 Noch keine klaren Studienergebnisse: Es gibt Untersuchungen, die bei unbehandelten Lymphomen eine Korrelation zwischen der Intensität der gesteigerten Glykolyse und der Tumor-Aggressivität bzw. dem Malignitätsgrad der Lymphome gefunden haben und hieraus auch Rückschlüsse auf die Krankheitsprognose ableiten. Diese Daten reichen noch nicht für eine definitive Aussage. Eine Sonderstellung scheint das low-grade-NHL einzunehmen, welches häufig einen geringeren Glukosemetabolismus aufweist als die übrigen Lymphome Cost-Effectiveness Studien, welche die F18-FDG-PET bei der Diagnostik von malignen Lymphomen einer Kosten-Nutzen-Analyse unterziehen, fehlen. Eine erste Studie von Klose et al. liefert keine eindeutigen Ergebnisse bzgl. der costeffectiveness. Zusammenfassung Der Stellenwert der PET in der Lymphomdiagnostik wird von der III. Konsensus – Konferenz – Onko-PET 2000 wie nachfolgend eingeordnet. Diese Bewertungen sind keine dogmatischen Richtlinien für die Indikation zur PET und müssen der sich ständig ändernden Datenlage angepasst werden. Staging: Hodgkin high-grade NHL low-grade NHL 1b 1b 3 Therapie-Kontrolle: Hodgkin high-grade NHL low-grade NHL 1b 1a 3 Wertvoll ist die FDG-PET auch als prognostischer Faktor bei der Bewertung eines Therapieansprechens von Hodgkin-Lymphomen und aggressiven NHL. Studienbedarf besteht insbesondere noch in Hinblick auf die low-grade NHL und KostenNutzen-Analysen der PET. 57 Literatur: 1. Bangerter M, Moog F, Buchmann I, Kotzerke J, Griesshammer M, Hafner M, Elsner K, Frickhofen N, Reske SN, Bergmann L (1998) Whole-body 2-[18-F]-fluoro-2-deoxyD-glucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) for accurate Staging of Hodgkin´s Disease. Ann Oncol 9: 1117-1122 2. Buchmann I, Reinhardt M, Elsner K, Bunjes D, Altehoefer C, Finke J, Moser E, Glatting G, Kotzerke J, Guhlmann CA, Schirrmeister H, Reske SN (2001) 2-[Fluorine18]fluoro-2-deoxy-D-glucose Positron Emission Tomography in the Detection and Staging of Malignant Lymphoma. Cancer 91: 889-899 3. Cremerius U, Fabry U, Kröll U, Zimny M, Neuerburg J, Osieka R, Büll U (1999) Klinische Wertigkeit der FDG-PET zur Therapiekontrolle bei malignen Lymphomen – Ergebnisse einer retrospektiven Untersuchung an 72 Patienten. Nuklearmedizin 38: 24-30 4. Dimitrakopoulou-Strauss A, Strauss LG, Goldschmidt H, Hegenbart U, Irngartinger G, Oberdorfer F, van Kaick G (1997) Die Positronenemissionstomographie (PET) bei der Diagnostik und Therapieplanung von malignen Lymphomen. Radiologe 37: 74-80 5. Hoane BR, Shields AF, Porter BA, Shulman HM. (1991) Detection of lymphomatous bone marrow involvement with magnetic resonance imaging. Blood. 1;78(3):728-38. 6. Hoskin PJ (2002) FDG PET in the management of lymphoma: a clinical perspective. Eur J Nucl Med 29: 449-451 7. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G. (2001) Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin' s disease. Haematologica. 86(3):266-73. 8. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G. (2000) Persistent tumor 18F-FDG uptake after a few cycles of Polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-Hodgkin' s lymphoma. Haematologica. 85(6):6138. 9. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G (1999) Whole-body positron emission tomography using F-18-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin´s disease and non-Hodgkin´s lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood 94: 429-433 10. Klose T, Leidl R, Buchmann I, Brambs H-J, Reske SN (2000) Primary staging of lymphomas: cost-effectiveness of FDG-PET versus computed tomography. Eur J Nucl Med 27: 1457-1464 11. Kostakoglu L, Goldsmith SJ (2000) Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the staging and follow-up of lymphoma: is ist time to shift gears? Eur J Nucl Med 27: 1564-578 12. Kostakoglu L, Leonard JP, Kuji I, Coleman M, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ (2002) Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga67 scintigraphy in evaluation of lymphoma. Cancer 94(4): 879-888 13. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, Kuji I, Zoe H, Goldsmith SJ (2002) PET Predicts Prognosis After 1 Cycle of Chemotherapy in Aggressive Lymphoma and Hodgkin´s Disease. J Nucl Med 43: 1018-1027 14. Lapela M, Leskinen S, Minn HRI, Lindholm P, Klemi PJ, Söderström K-O, Bergman J, Haaparanta M, Ruotsalainen U, Solin O, Joensuu H (1995) Increased Glucose Metabolism in Untreated Non-Hodgkin´s Lymphoma: A Study with Positron Emission Tomography and Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose. Blood 86 (9): 3522-3527 15. Leskinen-Kallio S, Ruotsalainen U, Nagren K, Teräs M, Joensuu H (1991) Uptake of Carbon-11-Methionine and Fluorodeoxyglucose in Non-Hodgkin´s Lymphoma: A PET Study. J Nucl Med 32: 1211-1218 16. Mikhaeel NG, Timothy AR, O´Doherty MJ, Hain S, Maisey MN (2000) 18-FDG-PET as a prognostic indicator in the treatment of aggressive non-Hodgkin´s lymphoma comparison with CT. Leuk Lymphoma 39(5-6): 543-553 58 17. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, Guhlmann A, Kotzerke J, Merkle E, Kolokythas O, Herrmann F, Reske SN (1997) Lymphoma: Role of Whole-Body 2deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG) PET in Nodal Staging. Radiology 203: 795800 18. Moog F, Bangerter M, Kotzerke J, Guhlmann A, Frickhofen N, Reske SN (1998) 18-FFluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography as a New Approach to Detect Lymphomatous Bone Marrow. J Clin Oncol 16: 603-609 19. Moog F, Bangerter M, Diederichs CG, Guhlmann A, Merkle E, Frickhofen N, Reske SN (1998) Extranodal Malignant Lymphoma: detection with FDG PET vs. CT. Radiology 206: 475-481 20. Montravers F, McNamara D, Landmann-Parker J, Grahek D, Kerrou K, Younsi N, Wioland M, Leverger G, Talbot JN (2002) F-18-FDG in childhood lymphoma: clinical utility and impact on management. Eur J Nucl Med 29: 1155-1165 21. Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, Bredow J, Kropp J, Kittner T, Franke WG, Ehninger G. (2001) Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of post-treatment residual mass in patients with Hodgkin' s disease and non-Hodgkin' s lymphoma. Br J Haematol. 115(4):793-800. 22. Newman JS, Francis IR, Kaminski MS, Wahl RL (1994) Imaging of Lymphoma with PET with 2-[F-18]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose: Correlation with CT. Radiology 190: 111-116 23. Partridge S, Timothy A, O´Doherty MJ, Hain SF, Rankin S, Mikhaeel G (2000) 2Fluorine-18-fluoro-2deoxy-D-glucose Positron Emission Tomography in the Pretreatment Staging of Hodgkin´s Disease: Influence on Patient Management in a single Institution. Ann Oncol 11: 1273-1279 24. Reske SN, Bares R, Büll U, Guhlmann A, Moser E, Wannenmacher MF (1996) Klinische Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei onkologischen Fragestellungen: Ergebnisse einer interdisziplinären Konsensuskonferenz. Nuklearmedizin 35: 42-52 25. Reske SN, Kotzerke J (2001) Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, „Onko-PET III“. Eur J Nucl Med 28(11): 1707-1723 26. Rodriguez M, Rehn S, Ahlström H, Sundström C, Glimelius B (1995) Predicting Malignancy Grade with PET in Non-Hodgkin´s Lymphoma. J Nucl Med 36: 1790-1796 27. Römer W, Hanauske A, Ziegler S, Thodtmann R, Weber W, Fuchs C, Enne W, Herz M, Nerl C, Garbrecht M, Schwaiger M (1998) Positron emission tomography in nonHodgkin´s lymphoma: assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose. Blood 91(12): 4464-4471 28. Schöder H, Meta J, Yap C, Ariannejad M, Jyotsna R, Phelps ME, Valk PE, Sayre J, Czernin J (2001) Effect of Whole-Body F-18-FDG PET Imaging on Clinical Staging and Management of Patients with Malignant Lymphoma. J Nucl Med 42: 1139-1143 29. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Van Steenweghen S, Thomas J, Vandenberghe P, Vanuytsel L, Bormans G, Balzarini J, De Wolf-Peeters C, Mortelmans L, Verhoef G. (2001) Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin' s lymphoma: is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol. 19(2):414-9. 30. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Vandenberghe P, Thomas J, de Groot T, Balzarini J, de Wolf-Peeters C, Mortelmans L, Verhoef G (2002) Early restaging positron emission tomography with (18)F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. Ann Oncol 13(9): 1356-1363 31. Stumpe KDM, Urbinelli M, Steinert HC, Glanzmann A, Buck A, von Schulthess GK (1998) Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med 25: 721-728 32. Thill R, Neuerburg J, Fabry U, Cremerius U, Wagenknecht G, Hellwig D, Osieka R, Günther R, Büll U (1997) Vergleich der Befunde von 18-FDG-PET und CT beim prätherapeutischen Staging maligner Lymphome. Nuklearmedizin 36: 234-239 59 33. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, Ansen S, Dietlein M, Bischoff S, Bohlen H, Wolf J, Schicha H, Diehl V, Tesch H (2001) Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood 98(10): 2930-2934 34. Wirth A, Seymour JF, Hicks RJ, Ware R, Fisher R, Prince M, MacManus MP, Ryan G, Januszewicz H, Wolf M. (2002) Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography, gallium-67 scintigraphy, and conventional staging for Hodgkin' s disease and non-Hodgkin' s lymphoma. Am J Med. 112(4):262-8. Korrespondenz: Sven Hermann Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347362 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 60 Gastrointestinale Tumore Michael Schäfers Ösophagus-Karzinom Das Ösophagus-Karzinom ist weltweit der 9. häufigste maligne Tumor. Jedes Jahr werden in Deutschland bei 2500 Männern und 700 Frauen Ösophagus-Karzinome neu diagnostiziert (Inzidenz: 6/100 000/Jahr bei Männern; 1,6/100 000/Jahr bei Frauen). Obwohl es damit nur für weniger als 1% aller neuen Karzinom-Fälle verantwortlich ist, sind 2% aller durch Karzinome verursachte Todesfälle auf das Ösophagus-Karzinom zurückzuführen. Die 5Jahres-Überlebensraten betragen 75% im Stadium 0, 50% im Stadium 1, 40% in Stadium 2a, 20% in Stadium 2b, 15% in Stadium 3 und 0% in Stadium 4. Therapieansätze sind kurativ in den frühen Stadien und palliativ/lebensverlängernd in den späteren Stadien. Ösophagus-Karzinome haben ähnlich wie die meisten anderen epithelialen Karzinome einen hohen Glucose-Verbrauch und zeigen damit auch einen hohen FDG-Uptake. Fragestellungen, bei denen die FDG-PET zum Einsatz kommt, betreffen zum einen die Feststellung der Dignität eines Herdes im Bereich des Ösophagus (Primärdiagnostik), die Untersuchung eines möglichen Lymphknotenbefalls (N-staging), die Suche nach Fernmetastasen (M-Staging) oder auch Rezidivdiagnostik bzw. Therapiekontrollen. Die Sensitivität bei der Primärdiagnostik lag bei verschiedenen Studien im Mittel bei 95-100%, jedoch ist der Nutzen bei der Feststellung einer genauen Zuordnung bezüglich der Tumorausbreitung (T-Staging) aufgrund der schlechten Auflösung nur sehr begrenzt. Auch die Ergebnisse der Diagnostik eines Befalls von lokoregionären Lymphknoten sind aufgrund des hohen FDG-Uptakes der Primärtumoren nur eingeschränkt beurteilbar. Im Gegensatz dazu hat die FDG-PET bei der Suche nach einem distalen Lymphknotenbefall bzw. einer Fernmetastasierung einen hohen Stellenwert mit einer höheren Spezifität als die Kombination aus Endosono und CT (76-88% gegenüber 62-69%). Die kann bei einigen Patienten (berichtet: 17-20%) zu einem veränderten Therapiekonzept aufgrund eines Up/Down-Staging führen. Im Bezug auf die Rolle der FDG-PET bei einer Rezidivdiagnostik bzw. Therapiekontrolle reichen die bislang vorliegenden Daten noch nicht aus, um eine gesicherte Empfehlung geben zu können. Pankreas-Karzinom Die Inzidenz des Pankreas-Karzinoms beträgt ca. 9-10/100000/Jahr. Es handelt sich um einen sehr aggressiven Tumor (5-Jahres-Überlebensrate 8% im lokalisiertem Stadium bzw. 1,5% im fortgeschrittenem Stadium). Therapieziele sind deshalb Lebensverlängerung in Stadien, die noch einer chirurgischen Therapie zugänglich sind, sowie rein palliativ für fortgeschrittenere Karzinome. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die chronische Pankreatitis. Eine genaue und möglichst frühzeitige Klärung ist bei der Primärdiagnostik aufgrund der unterschiedlichen Therapieansätze sowie der verschiedenen Prognosen beider Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Sensitivität und Spezifität der FDG-PET bei der Primärdiagnose des Pankreas-Karzinoms liegen bei 85-92% bzw. 78-88% und damit signifikant über den Ergebnissen des CT. Es muss jedoch darauf geachtet werden, dass bei der FDG-Injektion der Blutglukosespiegel im Bereich unter 130 mg/dl liegt, da höhere Serumspiegel sich negativ auf die Untersuchungsergebnisse auswirken. Ein weiterer Störfaktor bei der Interpretation der Untersuchung stellt das Vorhandensein eines akuten Entzündungsschubs im Rahmen einer chronischen Pankreatitis dar. Um dies auszuschließen, sollten zusätzlich Entzündungsparameter (CRP, Leukozyten) mitbestimmt werden. 61 Kolorektales Karzinom Bei etwa 29000 Frauen und 23000 Männern wird in Deutschland jährlich ein kolorektales Karzinom diagnostiziert. Die Inzidenz beträgt 11-14/100000/Jahr. Die 5-JahresÜberlebenrate beträgt im Mittel ca. 50%. In frühen Stadien können Überlebenraten bis zu 90% erreicht werden. Im Gegensatz dazu kann sie im Falle einer Metastasierung auf ca. 1520% sinken. Therapieziele sind in frühen Stadien (Dukes A und B) kurativ, im Stadium Dukes C wird eine Lebensverlängerung angestrebt und im Stadium Dukes D sind die Ansätze palliativ. Resektionen isolierter Lebermetastasen steigern die Überlebenrate. In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die FDG-PET verlässlich in der Rezidivdiagnostik der kolorektalen Karzinome eingesetzt werden kann (z.B. bei ansteigenden Tumormarkern) und sich damit auch sehr gut zur Therapiekontrolle eignet (Sensitivität: 93-100%, Spezifität: 95-98%). 62 Konsensuskonferenz Die 3. Konsensuskonferenz PET in der Onkologie (2000) hat den Nutzen von FDG-PET Untersuchungen für verschiedene Fragestellungen bei malignen Tumoren untersucht und eine Empfehlung für deren Einsatz herausgegeben. Die Klassifizierung gliedert sich wie folgt: Klasse 1a = meistens angemessen und von klinischem Nutzen Klasse 1b = akzeptabel, der Nutzen ist jedoch weniger gut belegt Klasse 2a = überwiegende Aussagekraft spricht für klinischen Nutzen Klasse 2b = kann hilfreich sein, der Nutzen ist jedoch weniger gut belegt Klasse 3 = Datenlage für eine Beurteilung nicht ausreichend Klasse 4 = im allgemeinen ohne Nutzen Für den Einsatz bei gastrointestinalen Tumoren ergeben sich folgende Einteilungen: Ösophagus-Karzinom Differenzialdiagnose (benigne/maligne) Staging Lymphknoten/Fernmetastasen Therapiekontrolle Rezidivdiagnostik 3 1a 3 3 Pankreas-Karzinom Differenzialdiagnose (Karzinom/Entzündung) Staging Lymphknoten/Fernmetastasen Rezidivdiagnostik 1a 3 1b Kolorektales Karzinom Therapiekontrolle Rezidivdiagnostik 1b 1a Literatur: Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med. 2001 Nov;28(11):1707-23. Review. 63 Korrespondenz: Univ.-Prof. Dr. Michael Schäfers MD Head of Experimental Nuclear Medicine Department of Nuclear Medicine Westfälische Wilhelms-Universität Albert-Schweitzer-Str. 33 48129 Münster Germany Tel.: 0(+049)-251-83-47362 Fax.: 0(+049)-251-83-47383 eMail: [email protected] 64 Skelettdiagnostik Christiane Franzius Vorbemerkungen Muskuloskelettale Tumore bilden eine heterogene Gruppe, in der verschiedene Tumorentitäten unterschiedlicher Tumorbiologie, Malignität und therapeutischer Option zusammengefaßt werden. Die Inzidenz der malignen primären muskuloskelettalen Tumore ist mit 1/100 000 für die primären Knochentumore und mit 3/100 000 für die primären Weichteiltumore sehr niedrig. Für die einzelnen Tumorentitäten gibt es unterschiedliche Altersverteilungen. So kommen einzelne Tumortypen gehäuft oder auch nahezu ausschließlich im Kindes- und Jugendalter vor (z.B. embryonales Rhabdomyosarkom, Osteosarkom oder Ewing Sarkom); andere Tumortypen hingegen überwiegen im höheren Lebensalter (z.B. Chondrosarkom oder malignes fibröses Histiozytom). Prospektive Studien an einem pädiatrischen Patientenkollektiv waren bis 2001 in Deutschland aus strahlenhygienischen Gründen (StrSchV) auch dann nicht zulässig, wenn diese Tumore nahezu ausschließlich im Kindes- und Jugendalter vorkommen. Literaturrecherche Die Klassifizierung des gegenwärtigen Stands der PET in der Diagnostik der Knochen- und Weichteiltumore wurde im Rahmen der 3. Konsensuskonferenz „PET in der Onkologie“ an Hand der in der internationalen Literatur dokumentierten Studienergebnisse erarbeitet (8, 28). Hierbei wurde die Literatur bis Ende 1999 berücksichtigt. Publikationen, die von einer internationalen Fachzeitschrift für den Druck im Jahr 2000 angenommen worden waren, wurden - soweit sie der Arbeitsgruppe bekannt waren - berücksichtigt. Die Artikel mußten die zuvor festgelegten Qualitätskriterien erfüllen. Abstracts, Kasuistiken und Übersichtsartikel wurden von der Evaluation ausgeschlossen. Klassifikation Als Klassifizierungsschema wurde die bei den ersten beiden Konsensuskonferenzen „PET in der Onkologie“ 1995 (27) und 1997 (21) benutzte Einteilung modifiziert: 1a klinischer Nutzen erwiesen, 1b die Studienergebnisse sprechen überwiegend für klinischen Nutzen, 2 klinischer Nutzen wahrscheinlich (1995/97: 2a), 3 (noch) keine Bewertung möglich, Datenlage unzureichend (1995/97: 2b), 4 im allgemeinen ohne Nutzen (1995/97: 3). Für eine Einteilung in Klasse 1 oder 2 wurden mindestens zwei relevante Originalarbeiten aus mindestens zwei verschiedenen Arbeitsgruppen gefordert. Die anderen potentiellen Indikationen, die diese Voraussetzung nicht erfüllten, wurde in Klasse 3 eingeteilt. Expertenmeinungen, die nicht durch entsprechende Literaturdaten abgesichert werden konnten, wurden dann formuliert, wenn (a) nur eine Originalarbeit oder mehrere Originalarbeiten aus der gleichen Arbeitsguppe vorlagen, (b) die bisherigen Publikationen zwar nicht die Qualitätskriterien erfüllten (z.B. zu kleine Patientenzahlen), aber dennoch für einen möglichen Nutzen sprachen und/oder (c) in absehbarer Zukunft weitere Publikationen zu erwarten waren (eingereichte, jedoch noch nicht akzeptierte Veröffentlichungen). 65 FDG-PET (Knochen- und Weichteiltumore) Grading Schon Ende der 80er Jahre war bekannt, daß zwischen der Glukoseaufnahme und dem Malignitätsgrad muskuloskelettaler Tumore eine enge Beziehung besteht (17). Diese Korrelation wurde später von mehreren Autoren - Ausnahme ist die Arbeit von Kole et al. (18) - bestätigt (1, 20), wobei einige Autoren angeben, mit der FDG-PET sei eine sichere Differenzierung zwischen malignen und benignen Tumoren möglich (2, 12). Die meisten Autoren berichten jedoch über eine Überschneidung der Bereiche, so daß nur eine Differenzierung hochgradig maligner Prozesse von niedriggradig malignen / benignen möglich ist, nicht jedoch die Differenzierung zwischen niedriggradig malignen und benignen Prozessen (3, 22, 23, 26, 34, 35). Da die meisten der genannten Publikationen nur geringe Patientenzahlen aufweisen (n < 35) wurden sie nicht bei der Evaluation berücksichtigt. Lediglich die Studien von Eary et al. (3) mit 70 Patienten und Schulte et al. (34, 35) mit 102 und 202 Patienten dienten als Grundlage für die Einteilung in Klasse 1b (die Studienergebnisse sprechen überwiegend für klinischen Nutzen). In diesen Studien konnte mit der FDG-PET zwischen hochgradig malignen und benignen Läsionen unterschieden werden. Schulte et al. geben eine Sensitivität von 0,97 und eine Spezifität von 0,66 für die Erkennung maligner Weichteilprozesse an (34). Für maligne ossäre Prozesse lagen Sensitivität und Spezifität bei 0,93 und 0,67 (35). Lediglich aggressive benigne Tumore zeigten zum Teil eine Stoffwechselaktivität vergleichbar mit der eines Sarkoms, wodurch die geringere Spezifität begründet ist. Es wird darauf hingewiesen, daß die FDG-PET nicht die Gewinnung einer Histologie ersetzen kann. Das therapeutische Vorgehen und die Planung einer Probenentnahme bzw. operativen Entfernung des Tumors können jedoch ganz wesentlich von den Informationen zum Malignitätsgrad des Tumors abhängen. So ist es z.B. bei heterogenen Tumoren mit unterschiedlich differenzierten Anteilen entscheidend, daß bei einer Probenentnahme die aggressivsten Anteile erfaßt werden. Hier sprechen die genannten Publikationen für einen klinischen Nutzen. Die Voraussetzung für eine FDG-PET ist ein ausreichender Malignitätsverdacht nach klinischen und apparativen Untersuchungen. Bei pädiatrischen Tumoren spielt das Grading eine untergeordnete Rolle, da es sich in dieser Altersgruppe überwiegend um high-grade Tumore handelt. Nach Expertenmeinung ist jedoch auch bei Kindern ein präbioptischer und prätherapeutischer Ausgangsbefund für eine Therapiekontrolle sinnvoll. Staging T-Stadium Wie auch für die meisten anderen Tumorentitäten sind morphologische Kriterien (Tumorgröße und Durchbrechen von Organstrukturen) für die Einteilung in das T-Stadium entscheidend, so daß hier die morphologisch orientierte Bildgebung der funktionellen überlegen ist und für die FDG-PET keine Indikation gesehen wird (Klasse 4, im allgemeinen ohne Nutzen). Nach Expertenmeinung ist eine FDG-PET des Primärtumors als Ausgangsbefund für eine Therapiekontrolle während/nach neoadjuvanter Chemotherapie sinnvoll. Eine Besonderheit des Osteosarkoms ist die intraossäre Ausbreitung mit ‚skip lesions‘. Diese werden wegen ihrer geringen Größe mit der Skelettszintigraphie häufig nicht detektiert. Mit der MRT gibt es bei pädiatrischen Patienten häufig diagnostische Schwierigkeiten in der Differenzierung zu hämatopoetischem Knochenmark, so daß hier eine mögliche Indikation für die FDG-PET gesehen wird. Da bisher zu dieser Thematik keine Studienergebnisse vorliegen, erfolgte die Klassifikation mit 3, d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Wegen der klinischen Relevanz wird die Notwendigkeit prospektiver Studien gesehen. 66 N-Stadium Da eine lymphogene Metastasierung bei den primären Knochentumoren eine Rarität darstellt, wurde diese Indikation mit 4 klassifiziert (im allgemeinen ohne Nutzen). Für die Weichteiltumore, bei denen eine lymphogene Filiarisierung etwas häufiger vorkommt, wurde wegen des Fehlens von Studien zu dieser Fragestellung mit 3 klassifiziert, d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. M-Stadium Auch für die Beurteilung der FDG-PET in der Diagnostik von Fernmetastasen wurde bei ungenügender Datenlage die Einteilung in Klasse 3 vorgenommen, d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Für spezielle Fragestellungen liegen Publikationen vor. Lucas et al. (24) zeigten an 62 Patienten, daß die FDG-PET hinsichtlich der Erkennung von Lungenmetastasen von Weichteiltumoren keine Überlegenheit gegenüber der CT bietet. In der Studie von Franzius et al. (6) (zum Zeitpunkt des Konsensustreffens noch nicht zur Publikation angenommen), ergab sich an 71 Patienten eine Überlegenheit der Spiral-CT in der Detektion von Lungenmetastasen primärer Knochentumore. So betrugen Sensitivität und Spezifität für die FDG-PET 0,50 und 0,98, für die Spiral-CT 0,75 und 1,0. Für die Detektion von Knochenmetastasen des Ewing Sarkoms zeigten Franzius et al. (10) an 70 Patienten eine deutliche Überlegenheit der FDG-PET gegenüber der Skelettszintigraphie. Hier lagen die Werte für Sensitivität und Spezifität für die FDG-PET bei 1,0 und 0,96, für die Skelettszintigraphie bei 0,68 und 0,87. Die Besonderheit der intraossären Metastasierung des Osteosarkoms (skip lesions) wurde bereits im Abschnitt T-Stadium behandelt. In allen genannten Arbeiten werden die Vorteile der FDG-PET als Ganzkörperverfahren beim Staging mit Erfassung von Knochen und Weichteilmetastasen im gesamten Körper mit einer Untersuchungsmodalität unterstrichen (6, 10, 24). Therapiekontrolle Das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie ist bei Osteo- und Ewing Sarkomen ein entscheidender prognostischer Faktor und wesentlich für das weitere Therapiemanagement. Bei der heterogenen Gruppe der Weichteilsarkome werden in bestimmten klinischen Situationen nicht-operative Therapiemodalitäten durchgeführt (systemische Chemotherapie, regionale Chemotherapie mit Extremitätenperfusion, Radiatio). Auch bei diesen Tumorentitäten ist eine Aussage über das Ansprechen für eine weitere Therapieplanung wichtig. Es liegen bisher wenige Studien zu dieser Fragestellung bei Knochen- bzw. Weichteiltumoren vor (9, 16, 20, 36, 38). In den genannten Publikationen hat sich ein positiver Zusammenhang zwischen der FDG-Aufnahme und dem Ausmaß vitalen Tumorgewebes gezeigt. Es scheint daher möglich zu sein, mit der FDG-PET den Effekt der Therapie zu beurteilen und Patienten, die gut bzw. schlecht auf eine Therapie ansprechen, voneinander zu unterscheiden. Da die genannten Studien jedoch alle mit Patientenzahlen n < 35 durchgeführt wurden, wurden sie bei der Evaluation nicht berücksichtigt. Es wurde die Einteilung in Klasse 3 vorgenommen, d. h. (noch) keine Bewertung wegen fehlender Daten möglich. Wegen der klinischen Relevanz und des zu erwartenden Nutzens sind prospektive (multizentrische) Studien mit größeren Patientenzahlen dringend erforderlich. Nach der Konsensuskonferenz sind zwei weitere Publikationen zum Therapiemonitoring erschienen, jedoch ebenfalls mit Patientenzahlen < 35 (14, 25). Beide Arbeiten unterstreichen die Ergebnisse der älteren Publikationen. Rezidivdiagnostik Hinsichtlich der Differenzierung zwischen Rezidiv und posttherapeutischen Veränderungen liegen insgesamt fünf Studien vor, die bisher - bis auf eine Publikation über ein gemischtes Kollektiv von Patienten mit Knochen- und Weichteiltumoren (11) - an Patienten mit Weichteilläsionen durchgeführt wurden (13, 19, 24, 37). In diesen Arbeiten zeigte sich, daß 67 die oben genannte Differenzierung mit der FDG-PET gelingt. Wegen kleiner Patientenzahlen (n < 35) konnten jedoch drei der fünf Arbeiten nicht weiter berücksichtigt werden. In der Arbeit von Garcia et al. (11) war eine Unterscheidung posttherapeutischer Veränderungen von aktivem Tumorgewebe möglich. Weiterhin zeigte sich für diese Fragestellung eine Überlegenheit der FDG-PET gegenüber der Tc-99m-MIBI-SPECT. In der Studie von Lucas et al. (24) wurde die Frage nach Lokalrezidiv bei einer ganz speziellen Subgruppe von Patienten untersucht, bei denen wegen eines Weichteilsarkoms eine ExtremitätenAmputation durchgeführt wurde. Hier zeigte sich an 62 Patienten eine Überlegenheit der MRT gegenüber der FDG-PET in der Erkennung eines Lokalrezidivs. Dieses Ergebnis wurde jedoch nur an dieser Subgruppe gezeigt und ist sicher nicht auf die Patienten mit malignen Knochentumoren übertragbar, bei denen nach endoprothetischer Versorgung die Aussagekraft der MRT deutlich limitiert ist (Artefakte). Die Fragestellung Rezidivdiagnostik wurde insgesamt mit 3 bewertet. d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Auch hier wurden wegen der klinischen Relevanz bei endoprothetischer Versorgung prospektive Studien gefordert, insbesondere angesichts des Fehlens eines diagnostischen Standards. In einer aktuellen, nach der Konsensuskonferenz erschienenen Arbeit wird die FDG-PET als Ganzkörpermethode mit der konventionellen Bildgebung (MRT der Primärtumorlokalisation, CT-Thorax im Spiralmodus, Skelettszintigraphie) bei der Erkennung von Lokal- und Fernrezidiven der primären Knochentumore Osteosarkom und Ewingsarkom verglichen (7). Hier zeigt sich eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit der FDG-PET verglichen mit der konventionellen Bildgebung. FDG-PET ist in der Erkennung von ossären und Weichteilrezidiven überlegen, während die konventionelle Bildgebung in der Erkennung der pulmonalen Rezidive überlegen ist. Alle Lokalrezidive wurden mit beiden Verfahren, FDG-PET und konventionelle Bildgebung diagnstiziert. Die Patientenzahl in dieser Arbeit ist jedoch auch < 35 (n = 27). Prognose Im Jahr 2002 (nach der Konsensus-Konferenz) zeigten 2 Publikationen, daß die initiale FDGAufnahme von Osteosarkomen (5) und von Sarkomen unterschiedlicher Histologie (4) eine prognostische Aussage ermöglicht. Dabei geht eine hohe FDG-Anreicherung mit einer schlechten Überlebenswahrscheinlichkeit einher. F-18-PET (primäre und sekundäre Knochentumore) Daß die F-18-PET der herkömmlichen planaren Skelettszintigraphie mit Tc-99m-markierten Phosphonaten, aber auch der SPECT hinsichtlich der Erkennung, Lokalisation und Artdiagnostik von Knochenläsionen überlegen ist, steht außer Frage und ist in der höheren räumlichen Auflösung der PET gegenüber der planaren Aufnahmetechnik und auch gegenüber der SPECT begründet. Für diese Fragestellung liegen derzeit einige wenige Publikationen vor (15, 29-33), von denen aufgrund der Qualitätskriterien zwei Publikationen von Schirrmeister et al. als relevant angesehen wurden (29, 31). Da beide Veröffentlichungen aus derselben Arbeitsgruppe stammen, wurde mit 3 bewertet, d. h. (noch) keine Bewertung möglich, unzureichende Datenlage. Ob jedoch der höhere Aufwand und die deutlich höheren Kosten für eine F-18-PET im Vergleich zur Skelettszintigraphie die Indikation rechtfertigen und sich hieraus ein Nutzen für die Patienten ergibt, kann noch nicht bewertet werden. Schlußbemerkung Die gegebene Klassifikation kann nur global den Stellenwert der PET bei einzelnen Indikationen widerspiegeln. Selbstverständlich muß im Einzelfall eine Entscheidung immer unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation getroffen werden. Sie unterliegt daher weiterhin der Freiheit und Verantwortlichkeit des/r betreuenden Arztes/Ärztin. 68 Literatur 1. Adler LP, Blair HF, Makley JT, et al. Noninvasive grading of musculoskeletal tumors using PET. J Nucl Med 1991; 32: 1508-1512. 2. Dehdashti F, Siegel BA, Griffeth LK, et al. Benign versus malignant intraosseous lesions: Discrimination by means of PET with 2-(F-18)fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology 1996; 200: 243-247. 3. Eary JF, Conrad EU, Bruckner JD, et al. Quantitative (F-18)fluorodeoxyglucose positron emission tomography in pretreatment and grading of sarcoma. Clin Cancer Res 1998; 4: 1215-1220. 4. Eary JF, O' Sullivan F, Powitan Y, et al. Sarcoma tumor FDG uptake measurement by PET and patient outcome: a retrospective analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 1149-1154. 5. Franzius C, Bielack S, Flege S, et al. Prognostic significance of F-18-FDG and Tc99m-Methylene Diphosphonate Uptake in Primary Osteosarcoma. J Nucl Med 2002; 43: 1012-1017. 6. Franzius C, Daldrup-Link HE, Sciuk J, et al. FDG-PET for detection of pulmonary metastases from malignant primary bone tumors: comparison with spiral CT. Ann Oncol 2001; 12: 479-486. 7. Franzius C, Daldrup-Link HE, Wagner-Bohn A, et al. FDG PET for detection of recurrences from malignant primary bone tumors: Comparison with conventional imaging. Ann Oncol 2002; 13: 157-160. 8. Franzius C, Schulte M, Hillmann A, et al. Klinische Wertigkeit der PositronenEmissions-Tomographie (PET) in der Diagnostik der Knochen- und Weichteiltumore. 3. Konsensuskonferenz ' PET in der Onkologie' , Ergebnisse der Arbeitsgruppe Knochen und Weichteiltumore. Chirurg 2001; 72: 1071-1077. 9. Franzius C, Sciuk J, Brinkschmidt C, et al. Evaluation of chemotherapy response in primary bone tumors with F-18-FDG-PET compared with histologically assessed tumor necrosis. Clin Nucl Med 2000; 25: 874-881. 10. Franzius C, Sciuk J, Daldrup-Link HE, et al. FDG-PET for detection of osseous metastases from malignant primary bone tumors: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1305-1311. 11. Garcia JR, Kim EE, Wong FCL, et al. Comparison of Fluorine-18-FDG PET and Technetium-99m-MIBI SPECT in evaluation of musculoskeletal sarcomas. J Nucl Med 1996; 37 (9): 1476-1479. 12. Griffeth LK, Dehdashti F, McGuire AH, et al. PET evaluation of soft-tissue masses with Fluorine-18 fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology 1992; 182: 185-194. 13. Hain SF, O' Doherty MJ, Lucas JD, et al. Fluorodeoxyglucose PET in the evaluation of amputations for soft tissue sarcoma. Nucl Med Commun 1999; 20: 845-848. 14. Hawkins DS, Rajendran JG, Conrad EU, et al. Evaluation of chemotherapy response in pediatric bone sarcomas by [F-18]-Fluorodeoxy-D-Glucose Positron Emission Tomography. Cancer 2002; 94: 3277-3284. 15. Hoh CK, Hawkins RA, Dahlbom M, et al. Whole body skeletal imaging with (F18)fluoride ion and PET. J Comput Assist Tomogr 1993; 17: 34-41. 16. Jones DN, McCowage GB, Sostman HD, et al. Monitoring of neoadjuvant therapy response of soft-tissue and musculoskeletal sarcoma using Fluorine-18-FDG PET. J Nucl Med 1996; 37: 1438-1444. 17. Kern KA, Brunetti A, Norton JA, et al. Metabolic imaging of human extremity musculoskeletal tumors by PET. J Nucl Med 1988; 29: 181-186. 18. Kole AC, Nieweg OE, Hoekstra HJ, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose assessment of glucose metabolism in bone tumors. J Nucl Med 1998; 39: 810-815. 19. Kole AC, Nieweg OE, van Ginkel RJ, et al. Detection of local recurrence of soft-tissue sarcoma with positron emission tomography using (F-18)fluorodeoxyglucose. Ann Surg Oncol 1997; 4: 57-63. 69 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. Kole AC, Plaat BEC, Hoekstra HJ, et al. FDG and L-[1-(11)C]-tyrosine imaging of softtissue tumors before and after therapy. J Nucl Med 1999; 40: 381-386. Konsensus - Onko-PET, DGN-Nachrichten. 2. interdisziplinäre Konsensus-Konferenz PET bei onkologischen Fragestellungen. Nuklearmedizin 1997; 36: 45-46. Lodge MA, Lucas JD, Marsden PK, et al. A PET study of (18)FDG uptake in soft tissue masses. Eur J Nucl Med 1999; 26: 22-30. Lucas JD, O' Doherty MJ, Cronin BF, et al. Prospective evaluation of soft tissue masses and sarcomas using fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Br J Surg 1999; 86: 550-556. Lucas JD, O' Doherty MJ, Wong JCH, et al. Evaluation of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the management of soft-tissue sarcoma. J Bone Joint Surg (Br) 1998; 80-B: 441-447. Nair N, Ali G, Green AA, et al. Response of osteosarcoma to chemotherapy. Evaluation with F-18 FDG-PET scans. Clin Positron Imaging 2000; 3: 79-83. Nieweg OE, Pruim J, van Ginkel RJ, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET imaging of soft-tissue sarcoma. J Nucl Med 1996; 37: 257-261. Reske SN, Bares R, Büll U, et al. Klinische Wertigkeit der Positronen-EmissionsTomographie (PET) bei onkologischen Fragestellungen: Ergebnisse einer interdisziplinären Konsensuskonferenz. Nuklearmedizin 1996; 35: 42-52. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinaly Consensus Conference, "Onko-PET III", 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1707-1723. Schirrmeister H, Guhlmann A, Elsner K, et al. Sensitivity in detecting osseous lesions depends on anatomic localization: planar bone scintigraphy versus 18F PET. J Nucl Med 1999; 40: 1623-1629. Schirrmeister H, Guhlmann A, Elsner K, et al. Die Positronenemissionstomographie des Skelettsystems mit 18FNa: Häufigkeit, Befundmuster und Verteilung von Skelettmetastasen. Röntgenpraxis 1999; 52: 19-25. Schirrmeister H, Guhlmann A, Kotzerke J, et al. Early detection and accurate description of extent of metastatic bone disease in breast cancer with fluoride ion and positron emission tomography. J Clin Oncol 1999; 17: 2381-2389. Schirrmeister H, Kotzerke J, Rentschler M, et al. Die Positronenenissionstomographie des Skelettsystems mit F-18-Na: Häufigkeit, Befundmuster und Verteilung benigner Veränderungen. Fortschr Röntgenstr 1998; 169: 310-314. Schirrmeister H, Rentschler M, Kotzerke J, et al. Imaging the normal skeletal system with 18F Na-PET compared with conventional skeletal scintigraphy using Tc99mMDP. Fortschr Röntgenstr 1998; 168: 451-456. Schulte M, Brecht-Krauss D, Heymer B, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography of soft tissue tumors: is a non-invasive determination of biological activity possible? Eur J Nucl Med 1999; 26: 599-605. Schulte M, Brecht-Krauss D, Heymer B, et al. Grading of tumors and tumorlike lesions of bone: evaluation by 2-(fluorine-18)-fluoro-2deoxy-D-glucose positron emission tomography. J Nucl Med 2000; 41: 1695-1701. Schulte M, Brecht-Krauss D, Werner M, et al. Evaluation of neoadjuvant therapy response of osteogenic sarcoma using FDG-PET. J Nucl Med 1999; 40: 1637-1643. Schwarzbach M, Willeke F, Dimitrakopoulou-Strauss A, et al. Functional imaging and detection of local recurrence in soft tissue sarcomas by positron emission tomography. Anticancer Res 1999; 19: 1343-1349. van Ginkel RJ, Hoekstra HJ, Pruim J, et al. FDG-PET to evaluate response to hyperthermic isolated limb perfusion for locally advanced soft-tissue sarcoma. J Nucl Med 1996; 37: 984-990. 70 Korrespondenz: Dr. Christiane Franzius Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347362 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 71 Malignes Melanom Markus Löffler Das maligne Melanom ist ein sehr häufiger Hauttumor mit steigender Tendez. Zunächst als multivarianter Hauttumor in Erscheinung tretend, erfolgt die initale Abklärung inspektorisch unter Zuhilfenahme der Auflichtmikroskopie. Die Ultrasonografie vereinfacht durch die relativ genaue Einschätzung der Tumordicke die Operationsplanung erheblich (10). Der Umfang der Operation und der Resektionsrand orientieren sich an der Tumordicke nach Breslow. Die definitive Tumordiagnostik erfolgt histologisch. Zum Staging ist neben der Sentinel-nodeSzintigrafie, dem abdominellen Ultraschall, der Thorax-CT und MRT des Schädels auch die FDG-PET gebräuchlich. Tiefeninvasion nach Clark Clark-Level I II III IV V Invasionstiefe Melanoma in situ, Befall der Epidermis (oberhalb der Basalmembran) Befall des Stratum papillare Ausfüllen des Stratum papillare Invasion des Stratum reticulare Ivasion der Subcutis TNM-Klassifikation (AJCC 2001, wird vermutlich von UICC übernommen werden) (3) Tumor pT1 pT2 pT3 pT4 1 mm > 1 - 2 mm > 2 - 4,0 mm 4 mm a: ohne Ulceration und Clark-Level II / III b: mit Ulzeration oder Clark-Level IV / V a: ohne Ulzeration, b: mit Ulceration a: ohne Ulzeration, b: mit Ulceration a: ohne Ulzeration, b: mit Ulceration Lymphknoten N1 1 Lymphknoten N2 2 - 3 Lymphknoten N3 a: Mikrometastase, b: Makrometastase a: Mikrometastase b: Makrometastase c: Intransit- / Satellitenmetastase ohne metastastische Lymphknoten 4 metastatische Lymphknoten, oder plattenartig oder Intransit- / Satellitenmetastase mit metastatischen Lymphknoten 72 Metastasen M1a Fernmetastase(n) der Haut, subcutan, nodale Metastase, LDH normal M1b Lungenmetastasen, LDH normal M1c alle anderen visceralen Metastasen, LDH normal jede Fernmetastase, LDH erhöht Stadieneinteilung mit Überlebenszeit (3) Stadium 0 IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC IV pTNM Tis pT1a pT1b / 2a pT2b / 3a pT3b / 4a pT4b jedes pTa jedes pTb jedes pTa jedes pTb jedes pT jedes pT N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1a / 2a N1a / 2a N1b / 2bc N1b / 2bc N3 jedes N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b 5-JÜR 95% ~ 90% ~ 78% ~ 65% 45% 67% 52% 54% ~ 26% 27% 19% 6,7% Mögliche Einsatzgebiete der FDG-PET im diagnostischen Setting: • • • • Dignitätsabschätzung suspekter Läsionen TNM-Staging Therapiemonitoring Rezidivdiagnostik Wichtiger Faktor: Kosten-Nutzen-Relation Dignitätsabschätzung Suspekte Läsionen werden inspektorisch und mit Auflichtmikroskopie untersucht. Bei V.a. Melanom wird reseziert, nach Schnellschnittdiagnose wird der Tumorrand abhängig von der Tumordicke ebenfalls reseziert. Ein Vorteil der FDG-PET gegenüber den genannten Methoden zeichnet sich nicht ab. T-Staging aufgrund geringer Auflösung der PET im Millimeterbereich besteht kein diagnostischer Vorteil der FDG-PET bezüglich des Tumorstadiums. Da die Vorstellung des Patienten in der Regel postoperativ erfolgt, können reaktive Veränderungen im Tumorbett nicht sicher von Restgewebe unterschieden werden. Deshalb kann Resttumorgewebe oft nicht sicher ausgeschlossen werden. Im Bereich des Primärtumors ist daher derzeit kein Nutzen der PET nachweisbar. N-Staging Die AJCC empfiehlt das Sentinel-node-Staging bei allen pT1b-pT4, da signifikante Unterschiede der Rezidivwahrscheinlichkeit zwischen N0 und N1-3 bestehen (6, 11, 14). 73 - PET Bis vor kurzem wurde die PET hier als sehr aussagekräftig eingeschätzt (12, 24). Die damals erhobenen Sensitivitäten und Spezifitäten von bis zu 100% wurden allerdings ohne Berücksichtigung der Sentinel-node-Szintigrafie erhoben und lassen sich in der neueren Literatur nicht bestätigen. (Sensitivität zwischen 0% und 16,7%, Spezifität 85 % - 95,8%(1, 4, 23)) Die FDG-PET erkennt in der Regel nur LK > 5 mm (25). - Sentinel-node-Szintigrafie zugrunde liegt das Modell der primär lymphogenen Metastasierung. Die Szintigrafie ist der reinen Färbung überlegen, Kombinationen sind sinnvoll (20). Sie zeigt zwar nur drainierene LK, aber diese mit deutlich höherer Sensitivität (94,4 - 94%) als die FDG-PET (1, 14, 16), eine Metastasierung abseits der Sentinels ist selten. Es besteht jedoch die Möglichkeit falsch negativer Szintigrafien bei massiver LK-Infiltration (5). M-Staging Summe mehrerer Arbeiten 1995 – 2000 (9, 13, 19), n insg. 181 FDG-PET konventionelle Bildgebung* SN 94,3 57,1 SP 76,2 - 81,2 67,6 In den einzelnen Publikationen wurden unterschiedliche morphologische Bildgebungen berücksichtigt. CT oder MRT war immer vorhanden, kombiniert und zusätzlich ThoraxRöntgen und/oder US. Bei visceralen Metastasen hat die FDG-PET sehr hohe Sensitivität und Spezifität. Eine Metastasendetektion ist z.T. deutlich früher möglich als mit konventionellen Verfahren (7). Dabei wird durch die FDG-PET ein up-/downstaging von bis zu 42% der Patienten erreicht (7, 22). Cave: Metastasen < 5 mm sind oft schlecht zu sehen, insb. pulmonale und cerebrale Metastasen. Metastasen im Stadium I und II werden oft nicht erkannt (2, 7, 17, 21) Daher ist die FDG-PET nur im fortgeschrittenen Tumorstadium 1,5 mm (z.Z. pT3) sowie zum Ausschluss von Fernmetastasen bei positiver Lymphknotenbiopsie vor kurativ intendierter Resektion des Lymphknotenbettes wirklich indiziert. Pulmonale und cerebrale Metastasen, insbesondere Mikrometastasen, entgehen dem Nachweis häufiger und müssen deshalb mit CT bzw. MRT ausgeschlossen werden. Therapiemonitoring Bei einer geringen Ansprechrate der Chemotherapien von ca. 20% ist das Therapiemonitoring sicherlich sinnvoll, allerdings bisher noch nicht an großen Patientenkollektiven evaluiert. Mercier et al. fanden bei drei Patienten nach ILP 28 detektierbare Residuen mit der PET, während das konventionelle Staging nur 14 darstellen konnte. Allerdings stellten sich 5 der Läsionen als falsch positiv heraus, 4/5 wurden nur in der PET gesehen (15). Dimitrakopoulou-Strauss et al. zeigten, dass einige Melanom-Metastasen aus unklaren Gründen nach Chemotherapie keine Glucose aufnehmen, sondern ihren Energiebedarf über Aminosäuren oder Fettsäuren decken. Diese sind selten (ca. 20% bei patientenbasierter Analyse, 5% bei läsionsbasierter Analyse (8)), aber im FDG-PET negativ und entgehen somit der Nachsorge. 74 Rezidivdiagnostik Hervorragende Eignung der PET (Sensitivität 100%, Spezifität 95,5%, Exaktheit 97,9%) (18). In einer Untersuchung kann der gesamte Körper abgebildet werden, was bei morbiden Patienten die Belastung durch die Diagnostik sehr reduziert. Kosten-Nutzen-Analyse Beim Staging ist ein zusätzliches PET kosteneffizient, da durch upstaging sinnlose Operationen vermieden, durch downstaging Operationen ermöglicht werden können. Hierbei liegt die Kostenersparnis bei > 2:1 (22). Bei Elimination der CT-Abdomen aus dem Staging steigt sie weiter. Zusammenfassung: Staging und Prognose • Staging des Primärtumors histologisch • Lymphknotenstaging mit Sentinel-node-Szintigrafie und Biopsie bei pT1b-pT4, Eignung der FDG-PET, befallene LK darzustellen • FDG-PET zum Fernmetastasen-Staging bei Primarius 1,5 mm oder Fernmetastasen • CT zum pulmonalen M-Staging • MRI zum cerebralen M-Staging Therapiekontrolle • Bisher keine ausreichende Datenlage Rezidivdiagnostik • FDG-PET gut geeignet Limitierung der PET • Primärtumor (Dignität, Resttumor) • niedriges Tumorstadium • Lymphknotenstaging bei Mikrometastasen • begleitende Entzündungen 75 Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Acland KM, Healy C, Calonje E, et al. Comparison of positron emission tomography scanning and sentinel node biopsy in the detection of micrometastases of primary cutaneous malignant melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 2674-8. Acland KM, O' Doherty MJ, Russell-Jones R. The value of positron emission tomography scanning in the detection of subclinical metastatic melanoma. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 606-11. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-48. Belhocine T, Pierard G, De Labrassinne M, et al. Staging of Regional Nodes in AJCC Stage I and II Melanoma: (18)FDG PET Imaging versus Sentinel Node Detection. Oncologist 2002; 7: 271-8. Blocklet D, Donckier V, Vereecken P, et al. Nondetection of sentinel lymph node with lymphoscintigraphy as a result of massive malignant invasion shown by positron emission tomography. Clin Nucl Med 2001; 26: 1013-5. Clary BM, Brady MS, Lewis JJ, et al. Sentinel lymph node biopsy in the management of patients with primary cutaneous melanoma: review of a large single-institutional experience with an emphasis on recurrence. Ann Surg 2001; 233: 250-8. Damian D, Fulham M, Thompson E, et al. PET in the detection and management of metastatic melanoma. Melanoma Res 1996; 6: 325-329. Dimitrakopoulou-Strauss A, Strauss LG, Burger C. Quantitative PET studies in pretreated melanoma patients: a comparison of 6-[18F]fluoro-L-dopa with 18F-FDG and (15)O-water using compartment and noncompartment analysis. J Nucl Med 2001; 42: 248-56. Eigtved A, Andersson AP, Dahlstrom K, et al. Use of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of silent metastases from malignant melanoma. Eur J Nucl Med 2000; 27: 70-5. Gassenmaier G, Kiesewetter F, Schell H, et al. Wertigkeit der hochauflösenden Sonographie für die Bestimmung des vertikalen Tumordurchmessers beim malignen Melanom der Haut. Hautarzt 1990; 41: 360-364. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17: 976-83. Gritters L, Francis I, Zasadny K, et al. Initial assessment of PET using FDG in the imaging of malignant melanoma. J Nucl Med 1993; 34: 1420-1427. Holder WD, Jr., White RL, Jr., Zuger JH, et al. Effectiveness of positron emission tomography for the detection of melanoma metastases. Ann Surg 1998; 227: 764-9. Leong SP, Wong JH. Future perspectives on selective sentinel lymphadenectomy. Surg Clin North Am 2000; 80: 1839-44. Mercier GA, Alavi A, Fraker DL. FDG positron emission tomography in isolated limb perfusion therapy in patients with locally advanced melanoma: preliminary results. Clin Nucl Med 2001; 26: 832-6. Morton DL, Thompson JF, Essner R, et al. Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma: a multicenter trial. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial Group. Ann Surg 1999; 230: 453-63; discussion 463-5. Paquet P, Hustinx R, Rigo P, et al. Malignant melanoma staging using whole-body positron emission tomography. Melanoma Res 1998; 8: 59-62. Rinne D, Baum RP, Hor G, et al. Primary staging and follow-up of high risk melanoma patients with whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography: results of a prospective study of 100 patients. Cancer 1998; 82: 1664-71. Steinert H, Huch-Boni R, Buck A, et al. Malignant melanoma: stating with whole-body PET and FDG. Radiology 1995 1995; 195: 705-709. 76 20. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al. Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 1995; 5: 255-60. 21. Tyler DS, Onaitis M, Kherani A, et al. Positron emission tomography scanning in malignant melanoma. Cancer 2000; 89: 1019-25. 22. Valk PE, Pounds TR, Tesar RD, et al. Cost-effectiveness of PET imaging in clinical oncology. Nucl Med Biol 1996; 23: 737-43. 23. Wagner JD, Schauwecker D, Davidson D, et al. Prospective study of fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging of lymph node basins in melanoma patients undergoing sentinel node biopsy. J Clin Oncol 1999; 17: 1508-15. 24. Wagner JD, Schauwecker D, Hutchins G, et al. Initial assessment of positron emission tomography for detection of nonpalpable regional lymphatic metastases in melanoma. J Surg Oncol 1997; 64: 181-9. 25. Wagner JD, Schauwecker DS, Davidson D, et al. FDG-PET sensitivity for melanoma lymph node metastases is dependent on tumor volume. J Surg Oncol 2001; 77: 237-42. Korrespondenz: Dr. Markus Löffler Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347362 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 77 FDG-PET bei diagnostischen Fragestellungen in der Gynäkologie und der Urologie Klaudia Lang, Otmar Schober Viele Studien bewerten derzeit die Indikation der FDG-PET bei onkologischen gynäkologischen und urologischen Fragestellungen. Erste Hinweise deuten auf einen hohen Stellenwert der FDG-PET im Rahmen des T- N- und M-Stagings sowie in der Rezidivdiagnostik und Therapiekontrolle hin, die Daten sind aber noch nicht durch multizentrische Studien gesichert. Mamma-Karzinom Bei der Primärdiagnostik des Mamma-Karzinoms ist die Erkennung noch sehr kleiner Tumoren am wichtigsten. Der Einsatz der FDG-PET konnte sich daher aufgrund der eingeschränkten räumlichen Auflösung bei der Primärdiagnostik des Mamma-Karzinoms bis heute nicht richtig durchsetzen. Der Goldstandard sind weiterhin die klinische Untersuchung, die Sonographie und die Mammographie, letztere ist bei hoher diagnostischer Wertigkeit eine kostengünstige Methode. Weitere etablierte Untersuchungsverfahren sind die MRMammographie und auch die Projektionsradiographie. Vergleicht man erste Studienergebnisse, haben aber auch die FDG-PET und die Mamma-Szintigraphie eine hohe Sensitivität und Spezifität bei der Primärdiagnostik, so dass diese Verfahren den herkömmlichen nicht unterlegen zu sein scheinen. Untersuchung Sonographie/ Mammographie MR-Mammographie Mamma-Szintigraphie FDG-PET SN (%) 32-75 93-100 83 68-94 SP (%) 95 65-100 81 83-97 Khalkhali et al., 2002, Avril et al., 1996; Dose et al., 1997; Rostom et al., 1999; Fischer et al., 1999, Schirrmeister et al., 1991; Fischer et al., 1999; Rieber et al., 2002 ; Kolb et al., 2002 Diagnostisch hilfreich ist die FDG-PET insbesondere bei der Untersuchung von dichtem oder bestrahltem Brustdrüsengewebe und bei Mamma-Implantaten. Die dadurch bedingten morphologischen Gewebeänderungen bzw. die Artefakte der Mamma-Implantate in der CT schränken die diagnostische Sicherheit der konventionellen Diagnostik ein. Da die Sensitivtät der FDG-PET hiervon im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, ist hier der Einsatz lohnend. Der Einsatz der PET bei der Lymphknotendiagnostik (N-Staging) hat inzwischen auch in der 3. Konsensuskonferenz 2001 einen hohen Stellenwert (1b). Hier kommt die Möglichkeit der differentialdiagnostischen Unterscheidung zwischen tumorbefallenenen und tumorfreien LK relativ unabhängig von ihrer Größe zum Tragen. Hier scheint sie der CT überlegen zu sein (Eubank et al., 2001; Smith et al., 1998; Bender et al.,1997; Schirrmeister et al., 2001; Greco et al., 2001). Das M-Staging, die Rezidivdiagnostik bei Patientinnen mit klinischen Auffälligkeiten oder bei ansteigendem Tumormarker sowie das Ansprechen auf die Chemotherapie sind weitere diagnostisch sinnvolle Anwendungen der PET. Bei einem guten Ansprechen auf die Chemotherapie zeigt sich meist schon nach dem 1. Zyklus eine Reduktion der FDGAufnahme als Abnahme des SUV (Standard Uptake Value). Ist der SUV konstant oder steigt er sogar an, spricht dies für ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie, so dass diese dann frühzeitig umgestellt wird. Mit den radiologischen bildgebenden Verfahren (CT. MRT) kann der Therapieeffekt erst an einer Tumorverkleinerung abgelesen werden, die sich aber im 78 Vergleich zur Abnahme des Glukosestoffwechsels erst deutlich später zeigt. Aber sowohl bei der Therapiekontrolle als auch bei dem M-Staging und der Rezidivdiagnostik, hier weisen erste Studien auf den großen Nutzen der PET hin, ist der Stellenwert der FDG-PET noch nicht gesichert (daher Grad 3 in der Onko-PET III). Die FDG-PET zeigt sich in der Prognoseabschätzung der konventionellen Bildgebung überlegen, wie die folgende Kaplan-Meier-Kurve zeigt (Vranjesevic et al., 2002). Untersuchungen mit Rezeptor-Antagonisten bzw. –Liganden und anderen Radionukliden (z.B. C11-Methionin oder C11-Thymidin) sind derzeit klinisch noch nicht etabliert, hier fehlen größere klinische Studien zur Überprüfung ihres Stellenwertes. Da der Rezptorstatus ein wichtiger prognostischer Faktor beim Mamma-Karzinom ist, sind erste Untersuchungen mit radioaktiv markierten Rezeptorliganden (z.B. F18-markiertes Östradiol oder Norprogesteron) initiiert worden, verlässliche Ergebnisse stehen aber noch aus. Ovarial-Karzinom Bislang liegen zu wenige größere Studien vor, um den Stellenwert der FDG-PET bei der Primärdiagnostik des Ovarialkarzinoms festzulegen. Erste Untersuchungen an kleinen Patientenkollektiven zeigen eine gute Sensitivität der PET bei der Primärdiagnostik, die der CT überlegen ist (Barzen et al., 1990, Method et al., 1996), so dass sich hier evtl. die PET etablieren kann. Weitere Studien untersuchen derzeit die Sensitivität der PET zur Rezidivdiagnostik eines Ovarialkarzinoms. Hierbei deutet sich an, dass die PET früher als andere Verfahren ein Rezidiv nachweisen kann, insbesondere bei Auftreten einer Peritonealkarzinose scheint hier die Sensitivität der PET anderen diagnostischen Verfahren überlegen zu sein. Ovarialabzsesse, -zysten und eine Endometriose schränken die Spezifität der PET ein. Nieren-, Harnblasenkarzinome Tumoren der Nieren und ableitenden Harnwege eignen sich nicht zur Untersuchung mittels FDG-PET, da F18-Desoxy-Glukose renal eliminiert wird. Oft beobachtet man trotz Hydrierung des Patienten (0,5 l NaCL) und forcierter Diurese (Lasix 20 mg) vor Aufnahmebeginn eine Nuklidakkumulation im Nierenbeckenkelchsystem und in der Harnblase, so dass diese Organe nur eingeschränkt beurteilt werden können. Hier ist die 79 FDG-PET anderen bildgebenden Verfahren unterlegen und hat bislang auch in der 3. Konsensus-Konferenz noch keinen Stellenwert. Prostata-Karzinom Aufgrund des geringen Glukosemetabolismus ist diese Tumorentität keine Indikation zur FDG-PET-Untersuchung. Außerdem ist die Prostata durch die Nähe zur Harnblase meist durch Überstrahlungsartefakte (Urinakkumulation in der Blase) auch nicht sicher beurteilbar. C11-Cholin wird derzeit als diagnostischer PET-Tracer zur Diagnostik des ProstataKarzinoms überprüft. Hodentumoren Bislang hat die FDG-PET nur einen geringen Stellenwert bei der Primärdiagnostik der Keimzelltumoren und zur Abklärung eines vitalen Tumorrestes insbesondere nach Therpie von lokoregionalen oder Fernmetastasen. Zu diesen Fragestellungen wird derzeit eine Multizenterstudie des UKE Hamburg (M. de Wit) durchgeführt, gesicherte Daten liegen aber noch nicht vor. Nach ersten Ergebnissen scheint die FDG-PET insbesondere bei der Frage nach der Vitatität eines Tumorrestes nach Chemotherapie oder Radiatio diagnostisch wertvoll zu sein. Die PET weist hierbei durch Darstellung des Glukosestoffwechsels vitales Tumorrestgewebe nach, in Abhängigkeit von diesem Befund wird dann das weitere Prozedere bestimmt. Im Gegensatz hierzu sind die CT oder MRT der PET unterlegen, da diese Untersuchungen primär die Morphologie des Tumors, aber nicht seine Vitalität beurteilen können. 80 Literatur Albers P, Bender H, Yilmaz H, Schoeneich G, Biersack HJ, Mueller SC. Positron emission tomography in the clinical staging of patients with Stage I and II testicular germ cell tumors. Urology. 1999 Apr;53(4):808-11 Avril N, Menzel M, Dose J, Schelling M, Weber W, Janicke F, Nathrath W, Schwaiger M. Glucose metabolism of breast cancer assessed by 18F-FDG PET: histologic and immunohistochemical tissue analysis. J Nucl Med. 2001 Jan;42(1):9-16 Avril N, Rose CA, Schelling M, Dose J, Kuhn W, Bense S, Weber W, Ziegler S, Graeff H, Schwaiger M. Breast imaging with positron emission tomography and fluorine-18 fluorodeoxyglucose: use and limitations. J Clin Oncol. 2000 Oct 15;18(20):3495-502 Baum RP, Przetak C. Evaluation of therapy response in breast and ovarian cancer patients by positron emission tomography (PET). Q J Nucl Med. 2001 Sep;45(3):257-68. Review. Barzen G, Friedmann W, Richter W, Schonegg W, Riess H, Eichstadt H, Lichtenegger W, Felix R. The place of radioimmunoscintigraphy in the diagnosis and follow-up of ovarian cancer in comparison with computed tomography and second-look surgery. Nuklearmedizin. 1992 Feb;31(1):16-23. Boerner AR, Weckesser M, Herzog H, Schmitz T, Audretsch W, Nitz U, Bender HG, MuellerGaertner HW. Optimal scan time for fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in breast cancer. Eur J Nucl Med. 1999 Mar;26(3):226-30. Burcombe RJ, Makris A, Pittam M, Lowe J, Emmott J, Wong WL. Evaluation of good clinical response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer using [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Eur J Cancer. 2002 Feb;38(3):375-9. Dose J, Bleckmann C, Bachmann S, Bohuslavizki KH, Berger J, Jenicke L, Habermann CR, Janicke F. Comparison of fluorodeoxyglucose positron emission tomography and ' conventional diagnostic procedures'for the detection of distant metastases in breast cancer patients. Nucl Med Commun. 2002 Sep;23(9):857-64. Hofer C, Kubler H, Hartung R, Breul J, Avril N. Diagnosis and monitoring of urological tumors using positron emission tomography. Eur Urol. 2001 Nov;40(5):481-7. Review. Kaiser JS, Helvie MA, Blacklaw RL, Roubidoux MA. Palpable breast thickening: role of mammography and US in cancer detection. Radiology. 2002 Jun;223(3):839-44. 81 Method MW, Serafini AN, Averette HE, Rodriguez M, Penalver MA, Sevin BU. The role of radioimmunoscintigraphy and computed tomography scan prior to reassessment laparotomy of patients with ovarian carcinoma. A preliminary report. Cancer. 1996 Jun 1;77(11):2286-93. Reinhardt MJ, Ehritt-Braun C, Vogelgesang D, Ihling C, Hogerle S, Mix M, Moser E, Krause TM. Metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: detection with MR imaging and FDG PET. Radiology. 2001 Mar;218(3):776-82. Reinhardt MJ, Matthies A, Biersack HJ. PET-imaging in tumors of the reproductive trac. Q J Nucl Med. 2002 Jun;46(2):105-12. Rieber A, Schirrmeister H, Gabelmann A, Nuessle K, Reske S, Kreienberg R, Brambs HJ, Kuehn T. Pre-operative staging of invasive breast cancer with MR mammography and/or PET: boon or bunk? Br J Radiol. 2002 Oct;75(898):789-98 Rose C, Dose J, Avril N. Positron emission tomography for the diagnosis of breast cancer. Nucl Med Commun. 2002 Jul;23(7):613-8 Schroder W, Zimny M, Rudlowski C, Bull U, Rath W. The role of 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG PET) in diagnosis of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 1999 Mar;9(2):117-122 Spanu A, Dettori G, Nuvoli S, Porcu A, Falchi A, Cottu P, Solinas ME, Scanu AM, Chessa F, Madeddu G. (99)mTc-tetrofosmin SPET in the detection of both primary breast cancer and axillary lymph node metastasis. Eur J Nucl Med. 2001 Dec;28(12):1781-94 Spermon JR, Debruyne FM, Witjes JA. Important factors in the diagnosis and primary staging of testicular tumours. Curr Opin Urol. 2002 Sep;12(5):419-25. Stafford SE, Gralow JR, Schubert EK, Rinn KJ, Dunnwald LK, Livingston RB, Mankoff DA. Use of serial FDG PET to measure the response of bone-dominant breast cancer to therapy. Acad Radiol. 2002 Aug;9(8):913-21 Tiling R, Linke R, Kessler M, Untch M, Sommer H, Brinkbaumer K, Becker I, Hahn K. Breast scintigraphy using 99mTc-sestamibi--use and limitations Nuklearmedizin. 2002 Jun;41(3):148-56. German. Torizuka T, Nobezawa S, Kanno T, Futatsubashi M, Yoshikawa E, Okada H, Takekuma M, Maeda M, Ouchi Y. Ovarian cancer recurrence: role of whole-body positron emission tomography using 2[fluorine-18]-fluoro-2-deoxy- D-glucose. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Jun;29(6):797-803. 82 CUP - Cancer of Unknown Primary Klaudia Lang, Otmar Schober Die Diagnose des Cancer of unknown primary wird gestellt, wenn nach bioptischer Sicherung eines tumorösen Geschehens (meist LK-Biospie) mit weiterer Diagnostik kein Primärtumor detektiert werden kann. Insbesondere bei Befall zervikaler Lymphknoten gibt es einige Untersuchungen an kleinen Patientenkollektiven, die den Stellenwert der FDG-PET bei der Primariussuche bei Kopf-Hals-Tumoren überprüften. Größere Studien oder Untersuchungen bei Patienten mit anderen Tumorentitäten liegen noch nicht vor. Die FDG-PET weist Tumoren mit gesteigertem Glukosestoffwechsel bzw. gesteigerter Makrophagenaktivität nach. Sie kann somit auch schon kleine Tumorherde, z.B. kleine LKMetastasen, mit erhöhtem Stoffwechsel identifizieren, die aufgrund ihrer Kleinheit dem Nachweis mit der CT oder MRT entgehen können oder bei diesen Untersuchungen noch nicht als pathologisch eingestuft werden. Der Nachteil der FDG-PET ist die geringe Sensitivität bei der Diagnostik hochdifferenzierter Tumoren, da bei diesen der Glukosestoffwechsel nicht so stark gesteigert ist, und bei Mikrometastasen. Die bisher veröffentlichten Ergebnisse zeigen erhebliche Differenzen bzgl. der Einschätzung des klinischen Nutzens der FDG-PET bei der CUP-Diagnostik. In einer Untersuchung von I. Haas 2002 haben weder die PET noch die CT oder MRT zur Verbesserung der Tumordetektion beigetragen. Andere Gruppen wiederum beschreiben eine Detektion des Primärtumors mit Hilfe der PET bei 24-50% der CUP-Patienten (Rades et al., 2001; Kole et al., 1998; Stokkel et al., 1999). Diese Unterschiede könnten auf der zuvor erfolgten Primärdiagnostik beruhen, die bei den einzelnen Gruppen nicht ganz einheitlich und vermutlich auch unterschiedlich sensitiv ist. Es hat sich aber mehrfach bestätigt, dass eine erfolgreiche Tumorlokalisation zu einer Änderung des therapeutischen Prozedere bei 10-70 % der Patienten führt, und dass die Patienten, bei denen ein Tumor detektiert werden konnte, eine deutlich bessere Prognose haben (100 % 3-Jahresüberlebensrate vs. 58 % bei Patienten mit weiterhin okkultem Primarius). Einer Studie von Manolidis et al., 1998 zeigte eine im Vergleich zur CT sehr hohe Sensitivität und Spezifität der FDG-PET bei der Tumorlokalisation und bei der Detektion von regionalen Metastasen und Fernmetastasen. FDG-PET SN (%) SP (%) CT SN (%) SP (%) Lokaler Tumor * 87 80 88 50 Regionale Metastasen 80 85 57 77 Fernmetastasen 90 94 Histologie als Goldstandard Manolidis et al., 1998 Die Nachteile der PET liegen in der relativ schlechten Ortsauflösung, so dass eine gezielte Biopsie nach der PET-Diagnostik nicht sicher möglich ist. Hier ist die Korrelation zur CT wünschenswert, so dass mittels Bildfusion durch die bessere anatomische Information eine gezieltere Biopsie erfolgen kann. Es ist zu erwähnen, dass eine Biopsie besser erst nach der FDG-PET erfolgen sollte, da die PET sonst viele falsch-positive Befunde, reaktiv durch die Biopsie bedingt, zeigen wird. Bisher gibt es in der Literatur nur Angaben über die Diagnostik bei CUP mit Hilfe der PET, vermutlich weil die CT und die MRT in der Regel nicht als Ganzkörperdiagnostik durchgeführt werden und als primär morphologische Diagnostikverfahren bei der Tumorsuche der PET unterlegen sind. Die Onko-PET III weist der FDG-PET bei der CUP-Diagnostik eine 1a Indikation zu. 83 Literatur Braams JW, Pruim J, Kole AC, Nikkels PG, Vaalburg W, Vermey A, Roodenburg JL. Detection of unknown primary head and neck tumors by positron emission tomography. Int J Oral Maxillofac Surg. 1997 Apr;26(2):112-5 Greven KM, Keyes JW Jr, Williams DW 3rd, McGuirt WF, Joyce WT 3rd. Occult primary tumors of the head and neck: lack of benefit from positron emission tomography imaging with 2-[F-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose. Cancer. 1999 Jul 1;86(1):114-8. Haas I, Hoffmann TK, Engers R, Ganzer U. Diagnostic strategies in cervical carcinoma of an unknown primary (CUP). Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002 Jul;259(6):325-33 Jungehulsing M, Scheidhauer K, Damm M, Pietrzyk U, Eckel H, Schicha H, Stennert E. 2[F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a sensitive tool for the detection of occult primary cancer (carcinoma of unknown primary syndrome) with head and neck lymph node manifestation. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000 Sep;123(3):294-301. Kole AC, Nieweg OE, Pruim J, Hoekstra HJ, Koops HS, Roodenburg JL, Vaalburg W, Vermey A. Detection of unknown occult primary tumors using positron emission tomography. Cancer. 1998 Mar 15;82(6):1160-6 Manolidis S, Donald PJ, Volk P, Pounds TR. Related Articles, Links The use of positron emission tomography scanning in occult and recurrent head and neck cancer. Acta Otolaryngol Suppl. 1998;534:1-11 Rades D, Kuhnel G, Wildfang I, Borner AR, Schmoll HJ, Knapp W. Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): the value of positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol. 2001 Nov;12(11):1605-9 Stokkel MP, Terhaard CH, Hordijk GJ, van Rijk PP. The detection of unknown primary tumors in patients with cervical metastases by dualhead positron emission tomography. Oral Oncol. 1999 Jul;35(4):390-4 84 Korrespondenz: Dr. Klaudia Lang Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347853 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Otmar Schober Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 D-48149 Münster Tel.: +49-251-83-47362 Fax.: +49-251-83-47383 Email: [email protected] 85 Schilddrüsenkarzinom Michaela Pixberg I Thyreozytäre Karzinome: Papilläres und Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (Differenziertes SD-Ca bzw. differentiated thyroid carcinoma, DTC): Papilläres SD-Ca (PTC): 50 – 80 %, Follikuläres SD-Ca (FTC). 20 – 40 % (8) Die Funktionsdiagnostik und die nuklearmedizinische Therapie des DTC beruhen auf der Anwendung von Radioisotopen. Die Tumorzellen haben die Fähigkeit zur Jodaufnahme und Thyreoglobulin-Synthese und unterliegen der Regulation durch TSH. Eine spezielle Variante des papillären oder des follikulären Karzinoms stellt das Hürthle-Zell-Karzinom dar, Synonym: onkozytäre bzw. oxyphile Variante. Häufig speichert dieser Tumor kein Radiojod, sezerniert jedoch Thyreoglobulin als reliablen Tumormarker. Therapie und Prognose: Die Standardtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Differentiated thyroid cancer, DTC) ruht auf drei Säulen. 1. Chirurgie, 2. I-131-Therapie, die dazu dient, möglicherweise verbliebene Tumorzellen im Schilddrüsenrestgewebe auszuschalten, und 3.Suppressionstherapie mit L-Thyroxin, die die Unterdrückung der hypothalamischen Produktion von TSH als wichtigen Wachstumsfaktor für das DTC zum Ziel hat. In bestimmten Fällen kommen therapeutisch auch die perkutane Radiatio und die Redifferenzierungstherapie mit Retinsäure zum Einsatz. Die drei hervorragenden Standard-Therapieoptionen bedingen die sehr gute Prognose. 10-Jahres-Überlebensraten betragen nach (8) für das papilläre Karzinom: 85 – 90%, für das follikuläre Karzinom: 60 – 70%. Ungünstiger ist die 10-Jahres-Überlebensrate bei primär nicht jodspeichernden Tumoren, z.B. dem Hürthle-Zell-Karzinom: 50 – 60%. . Radiojod (I-131)-Therapie und –Diagnostik (3): Durch die Ablation des Schilddrüsenrestes entsteht ein „leeres“ Schilddrüsenbett, wodurch ein Lokalrezidiv szintigraphisch oder sonographisch leichter erkannt werden kann. Elimination der Thyreoglobulin (Tg)-Produktion durch den Schilddrüsenrest, wodurch Tg als hochempfindlicher Tumormarker im weiteren Verlauf eingesetzt werden kann. Nachweis von differenzierten, jodspeichernden regionalen Metastasen oder Fernmetastasen durch fokale I-131 Anreicherung. Falsch positive Befunde im Jodscan: Eine Jodspeicherung im Schilddrüsenbett oder in anderen Körperregionen ist in hohem Grade spezifisch für das Vorliegen von DTC, ausgenommen: physiologische Speicherung z.B. in Speicheldrüsen und Thymus, Retention im Magen-Darm-Trakt und in den ableitenden Harnwegen fokale Jodkontamination Die FDG-PET kommt v.a. bei I-131-negativen Befunden zum Einsatz. 86 Ursachen für falsch negative Befunde im I-131-Scan können sein: Als wichtigste Ursache ist zu nennen: Geringe oder fehlende Jodspeicherung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms wie z.B. beim Hürthle-Zell-Tumor oder bei Vorliegen von entdifferenzierten Tumoranteilen. Auch primär jodspeichernde Tumoren können im Verlauf die Fähigkeit zur Jodspeicherung verlieren und zunehmend entdifferenzieren. Daneben kommen noch technisch bedingte Ursachen bzw. ungünstige Untersuchungsbedingungen in Betracht: Unzureichende TSH-Stimulation: TSH < 30 µU/ml Jodkontamination z.B. durch jodhaltige Röntgenkontrastmittel: Jodausscheidung im Urin: > 100 – 150 µg/g Kreatinin zu geringe Aktivitätsmenge: für den Nachweis mancher Metastasen können bis zu 3000 MBq I-131 diagnostisch erforderlich sein. zu geringer zeitlicher Abstand zwischen I-131-Applikation und Jod-Scan: mindestens 48 bis 72 h Jodspeicherfähigkeit und Glukosemetabolismus: Bereits in den ersten Untersuchungen (7) zeigte sich die negative Korrelation zwischen Jodspeicherfähigkeit und Steigerung des Glukosemetabolismus, das sogenannte Flip-FlopPhänomen (6). Eine Tumormanifestation hat entweder vorwiegend einen hohen Jod-Uptake bei schwachem bis fehlendem Glukosemetabolismus, oder umgekehrt. Im Laufe der Zeit zeigen Herde mit vorwiegendem Glukosemetabolismus auch aufgrund der mangelnden Therapierbarkeit mit I-131 eine stärkere Progredienz. Sensitivität / Spezifität der PET: Die Angaben sind unterschiedlich, je nach Zahl der Patienten mit jod-negativen Metastasen. Aufgrund der im Vegleich zu anderen Publikationen deutlich höheren Patientenzahl sollen an dieser Stelle die von Grünwald et al (7) in einer deutschen Multicenterstudie erhobenen Zahlen genannt werden: Bei 222 Patienten mit DTC wurde postoperativ und nach durchschnittlich 3maliger I-131Therapie (jeweils 3 GBq) eine Ganzkörper-FDG-PET durchgeführt. Von den 222 Patienten waren 166 jod-negativ. Die Sensitivität der PET betrug für das Gesamtkollektiv 75 %, für die Gruppe der jodnegativen Patienten 85 %. Die Spezifität lag für die gesamte Patientengruppe bei 90 %. Die Sensitivität bzw. Spezifität für den I-131-Scan lag für das gesamte Kollektiv bei 50% bzw. 99%. (s.u.) Pitfalls der PET: Falsch positive Befunde durch: • postoperative Veränderungen, • entzündliche Prozesse, z.B. auch die radiogene Thyreoiditis nach hochdosierter I131-Therapie, • Z.n. perkutaner Radiatio des Schilddrüsenbettes (randständiges Granulationsgewebe) Falsch negtive Befunde: • v.a. beim Nachweis von mikronodulären disseminierten Lungenmetastasen. Die Kombination von Thorax-CT und FDG-PET erreicht bei negativem Jodscan und erhöhtem Tg eine Sensitivität beim Nachweis der mikronodulären pulmonalen Metastasierung von mehr als 90% (5) 87 Thyreoglobulin: Tg stellt einen hochsensitiven und –spezifischen Tumormarker dar, da es ausschließlich von epithelialen Schilddrüsenzellen synthetisiert wird. Die Tg-Bestimmung im Serum kann allerdings aus bestimmten Gründen trotz Vorhandenseins von Tumor negativ sein: • Nicht ausreichende TSH-Stimulation • das Vorhandensein von Serum Anti-Tg Antikörpern, die mit dem Immunoassay interferieren, • Produktion von abnormem Tg durch den Tumor • Fehlende bzw. geringe Tg Produktion durch den Tumor (beim entdifferenzierten oder gering differenzierten Schilddrüsenkarzinom). Mehrere Arbeiten belegen, daß die Sensitivität der FDG-PET mit zunehmendem Tg-Spiegel ansteigt: Als Cut-off-Wert für die Sensitivität geben Dietlein et al 4 ng/ml unter TSHSuppression und 10 ng/ml unter Stimulation an (5), Altenvoerde et al 20 ng/ml unter Stimulation sowie xxx ng/ml unter Suppression (2). TSH: Der Einfluß der Stoffwechsellage – stimuliertes oder supprimiertes TSH – auf die Sensitivität der PET ist bislang nicht eindeutig geklärt. Die Publikationen konnten bisher weder einen positiven Effekt der TSH-Stimulation noch der TSH-Suppression auf die FDG-Aufnahme des DTC eindeutig belegen. Prognostischer Wert der FDG-PET: Es konnte gezeigt werden, daß bei high-risk-Patienten, hohem Thyreoglobulin oder bereits vorhandenen Fernmetastasen das Volumen des FDG-positiven Tumorgewebes den stärksten prognostischen Wert im Hinblick auf das Überleben hat (13). Studien Mehrere Studien befaßten sich mit dem Einsatz der FDG-PET beim DTC. Im folgenden sind einige der Publikationen kurz zusammengefaßt (3): Deutsche multizentrische Studie (Grünwald et al.): 222 Patienten mit DTC, bei denen postoperativ und nach durchschnittlich 3maliger I-131Therapie (jeweils 3 GBq) eine Ganzkörper-FDG-PET durchgeführt wurde. Bei 112 Patienten wurde zusätzlich eine MIBI-Szintigraphie, bei 5 zusätzlich eine Tl-Szintigraphie durchgeführt. Von den 222 Patienten waren 166 jodnegativ. Die Sensitivität der PET war für das Gesamtkollektiv von 222 Pat. 75 %, bei den jodnegativen Patienten 85 %. Die Spezifität lag für die gesamte Patientengruppe bei 90 %. Die Sensitivität bzw. Spezifität für den I-131-Scan lag bei 50% bzw. 99%. MIBI/Tl erreichten eine Sensitivität von 53 % und eine Spezifität von 92%. (Selection Bias in beiden Fällen, da vorwiegend Problemfälle mit negativer I-131 und MIBI-Szintigraphie eine PET erhielten!) Die FDG-PET konnte bei 28 % von 166 Patienten mit negativen Jod-Scans (3 GBq I-131) Tumormanifestationen nachweisen. Die Methode war besonders sensitiv bei Hürthle-ZellKarzinomen, bei denen in 12 von 18 Fällen mit negativen I-131-Scans bislang nicht bekannte Tumorläsionen erkannt wurden. Im Vergleich zu anderen nicht tumorspezifischen Tracern wie 201-Thallium und 99m-Tc-methoxyisobutylisonitrile (MIBI) war die FDG-PET überlegen. (7) 88 Feine et al. werteten prospektiv 41 Patienten mit DTC aus, die entweder ein hTg > 1 ng/ml oder malignitätsverdächtige Raumforderungen im Ultraschall des Halsbereiches aufwiesen. Bei Patienten mit erhöhtem Tg wurden FDG-positive Metastasen mit einer Sensitivität von 94 % nachgewiesen. Als wichtiger Faktor wird von den Autoren das sogenannte ‘Flip-flop Phänomen“ genannt. Das bedeutet, dass bei mehr als 90% aller nachgewiesenen malignen Läsionen entweder ein überwiegender I-131-Uptake bei geringem oder keinem FDG-Uptake oder eine überwiegende FDG-Anreicherung bei geringer oder nicht vorhandener I-131Speicherung vorliegt. Vermutlich besteht dabei ein Zusammenhang mit dem Grad der zellulärem (De-)differenzierung (6). In einer kleineren Studie an unserer eigenen Klinik (Altenvoerde et al.) konnten durch die PET bislang unbekannte Läsionen bei 6 von 12 Patienten mit erhöhtem hTG (Mittelwert 20 ng/ml, Range 1.5 –277 ng/ml) und negativen I-131-Szintigraphien, entdeckt werden. Alle 6 FDG-positiven Patienten hatten Serum hTG Werte von über 20 ng/ml unter TSH-Stimulation (2). Chung et al. überprüften 54 Patienten mit vermutetem metastatiertem DTC und negativen I131 Ganzkörperszintigraphien (48 h; 74 – 111 MBq) mit FDG-PET. Die PET deckte Metastasen bei 31 Patienten auf und war bei nur 2 Patienten falsch negativ. Von den 31 PET-positiven Patienten hatten 14 hTG Level von < 10 ng/ml unter Stimulation bzw. < 1 ng/ml unter TSH-Suppression. Nur in einem Fall von aktiver Tuberkulose war ein mediastinaler Lymphknoten in der FDG-PET falsch positiv (3). Alnafisi et al. analysierten 11 asymptomatische Schilddrüsen-Ca-Patienten mit positivem hTG (Mittelwert 61 ng/dl; Range 25 – 12000 unter TSH-Stimulation), negativem GanzkörperI-131-Scan nach Applikation von therapeutischen Aktivitäten (3.7 – 7.4 GBq) und negativer morphologischer Bildgebung (zervikaler Ultraschall und Hals-Thorax-CT). In der PET wurde bei allen 11 Patienten eine fokale Glukosemehranreicherung im Hals oder im oberen Mediastinum gesehen. Morphologische Korrelate konnten durch Ultraschall oder CT bei 9 Patienten nachgewiesen werden. Punktionszytologisch konnte bei 6 Patienten maligner Tumor nachgewiesen werden. Von den 11 Patienten wurden 6 operiert und/oder unterzogen sich einer perkutanen Strahlentherapie, 1 Patient lehnte den chirurgischen Eingriff ab und die restlichen 4 Patienten wurden verlaufskontrolliert. Interessanterweise handelte es sich bei den histopathologischen Präparaten, die bei 7 Patienten operativ und durch Feinnadelpunktion gewonnen wurden, bei fast allen - mit Ausnahme eines einzigen - um Absiedlungen eines differenzierten papillären Schilddrüsenkarzinoms. (1) In einer ähnlichen Analyse von Wang et al bei 37 Patienten mit negativem diagnostischen I131-Scan (74 – 205 MBq), führte die FDG-PET bei 19 von 37 Patienten zu einer Therapieänderung im Sinne von chirurgischer Resektion, Biopsie, Radiojod-Therapie oder Redifferenzierungstherapie (14). In einer anderen Studie der gleichen Gruppe (s.o.) zeigte sich, dass bei 125 Patienten mit high-risk- DTC, erhöhtem hTg oder bekannten Metastasen das Volumen des FDGstoffwechselaktiven Tumorgewebes (Cut off: 125ml) in einer Multivarianz-Analyse der stärkste prognostische Faktor im Hinblick auf das Überleben war (13). Schlüter et al. führten FDG-PET Studien bei 64 Patienten durch, von denen 48 Patienten hTg-Spiegel von > 2 ng/dl und negative I-131-Ganzkörperszintigraphien hatten. 44 von diesen Patienten waren in der FDG-PET positiv. 34 Patienten hatten richtig positive Befunde, was bei 19 von ihnen eine Therapieänderung zur Folge hatte (Chirurgische Sanierung bei 18, perkutane Strahlentherapie bei 4 Pat.) (11). Shiga et al. identifizierten 47 bösartige Läsionen bei 32 Patienten mit DTC durch Kombination von morphologischen und funktionsorientierten bildgebenden Verfahren. 23 89 Läsionen wurden durch I-131-Scans alleine erkannt, während 24 zusätzliche jodnegative Tumormanifestationen durch die FDG-PET nachgewiesen wurden (12). Klinische Relevanz: Die in der PET in vielen Fällen zusätzlich erkannten Läsionen sind bei diesem schwierig zu therapierenden Patientenkollektiv durchaus von klinischer Relevanz: Bei fehlender therapeutisch nutzbarer I-131-Speicherung sind die einzigen therapeutischen Optionen die Chirurgie – welche einen kurativen Ansatz darstellt - oder die Redifferenzierungs-Therapie, die perkutane Strahlentherapie oder die Chemotherapie, die allesamt palliativ sind. Zum einen ist es wesentlich, keine kurative Option zu versäumen, zum anderen ist es ebenso wichtig, Patienten nicht mit kurativer Intention zu operieren, wenn nur noch ein palliativer Effekt erzielt werden kann (3). Zusammenfassung: In der präoperativen Primärdiagnostik des Differenzierten Schilddrüsenkarzinoms hat die F18-FDG-PET keinen Platz. Die PET kann das I-131-Szintigramm in der Nachsorge des Patienten mit thyreozytärem Schilddrüsenkarzinom nicht ersetzen. Sie ist in der Nachsorge bei der Frage nach Resttumor/Lokalrezidiv und nach Metastasen unter bestimmten Voraussetzungen indiziert: (entsprechend den Ergebnissen der Konsensus-Konferenz ONKO-PET III (10)): 90 Konsensus-Konferenz ONKO-PET III 1a: (Nachgewiesener klinischer Nutzen) bei Patienten mit negativem I-131-Scan (Gruppe 1) für den Nachweis I-131-negativer Metastasen 1b: (Wahrscheinlicher klinischer Nutzen) bei Patienten mit I-131-Speicherung in manchen Metastasen (Gruppe 2) für den Nachweis zusätzlicher I-131-negativer Metastasen, die relevant für das weitere therapeutische Vorgehen sind In beiden Gruppen führt die FDG-PET sowohl bei erhöhten als auch bei nicht erhöhten Serum-Tg-Spiegeln zu einer korrekteren Einschätzung des Tumors. 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference „ONKO-PET III“ (10) Differentiated thyroid carcinoma: Differential diagnosis (benign/malignant) of the primary tumour: 4 Therapy control 3 Restaging in radioiodine-negative lesions 1a Radioiodine-positive lesions 1b . Grade Description 1a Established clinical use 1b Clinical use probable Useful in individual cases Not yet assessale owing to missing or incomplete data Clinical use rare (as inferred from theoretical considerations or as demonstrated by published data 91 Literatur: Alnafisi NS, Driedger AA, Coates G, Moote DJ, Raphael SJ. FDG PET of recurrent or metastatic 131Inegative papillary thyroid carcinoma. J Nucl Med 2000; 41:1010-5. Altenvoerde G, Lerch H, Kuwert T, Matheja P, Schafers M, Schober O. Positron emission tomography with F-18-deoxyglucose in patients with differentiated thyroid carcinoma, elevated thyroglobulin levels, and negative iodine scans. Langenbecks Arch Surg 1998; 383:160-3. Biermann M, Schober O. Is there a diagnostic gain with FDG-PET in thyroid cancer? FDGPET and Tumor Markers in the Diagnosis and Follow-up of Neoplasia EANM 2001 Congress Naples, 29 Aug 2001 Chung JK, So Y, Lee JS, et al. Value of FDG PET in papillary thyroid carcinoma with negative 131I whole-body scan. J Nucl Med 1999; 40:986-92. Dietlein M, Scheidhauer K, Voth E, Theissen P, Schicha H. Follow-up of differenriated thyroid cancer: what is the value of FDG and Sestamibi in the diagnostic algorithm? Nuklearmedizin 1998, 37:6-11 Feine U, Lietzenmayer R, Hanke JP, Held J, Wohrle H, Muller Schauenburg W. Fluorine-18FDG and iodine-131-iodide uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1996; 37:1468-72. Grünwald F, Kalicke T, Feine U, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in thyroid cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med 1999; 26:154752. Joensuu H, Ahonen A. Imaging of metastases of thyroid carcinoma with Fluorine-18fluorodeoxyglucose. J Nucl Med 1987,28:910-914 Pfannenstiel P, Hotze LA, Saller B. Schilddrüsenkrankheiten. Berliner Medizinische Verlagsanstalt, 4. Aufl, 1999 Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference “Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Mec 2001 Nov;28(11):1707-23 Schlüter B, Bohuslavitzki KH, Beyer W, Plotkin M, Buchert R, Clausen M. Impact of FDGPET on patients with differentiated thyroid cancer who present with elevated thyroglobulin and negative I-131 scan. J Nucl Med 2001; 42:71-76. Shiga T, Tsukamoto E, Nakada K, et al. Comparison of F-18-FDG, I-131-Na, and Tl-201 in diagnosis of recurrent or metastatic thyroid carcinoma. J Nucl Med 2001; 42:414-419. Wang W, Larson SM, Fazzari M, et al. Prognostic value of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomographic scanning in patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1107-13. Wang W, Macapinlac H, Larson SM, et al. [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography localizes residual thyroid cancer in patients with negative diagnostic (131)I whole body scans and elevated serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2291-302. 92 II Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Medullary thyroid carcinoma, MTC) Das MTC macht 4- 10% aller Schilddrüsenkarzinome aus (4). Es handelt sich dabei um einen neuroendokrinen, Calcitonin-produzierenden Tumor der parafollikulären C-Zellen. Diese Zellen haben naturgemäß keine Fähigkeit zur Jodspeicherung. Als Vorläuferläsion gilt die multifokale C-Zell-Hyperplasie. Das MTC kommt entweder sporadisch oder familiär gehäuft vor. Die familiäre Form (FMTC) tritt entweder im Rahmen einer MEN (multiple endokrine Neoplasie) oder als einzige Manifestation (FMTC-only) auf. Die möglichst frühzeitige und stadienangepaßte radikale Operation sämtlicher Tumorabsiedlungen ist die einzige Heilungschance (5). Calcitonin im Serum, ggf. nach Stimulation mit Pentagastrin, und das Serum-CEA dienen als Tumormaker in der Verlaufskontrolle (3) Diagnostische Verfahren beim MTC: Nuklearmedizinische, funktionsorientierte Verfahren: Z.B.: Indium-111-Octreotide (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie, SRS) 99m Tc DMSA F18 DOPA PET F18 FDG PET 99m Tc MIBI Radiologische, morphologisch orientierte Verfahren: Sonographie CT / MRT Invasive Verfahren: Selektive Venenkatheterisierung Laparotomie (Ausschluß hepatischer Mikrometastasierung) PET beim MTC: Zur Rolle der FDG-PET beim MTC gibt es nur wenige Daten. Die meisten Studien, die sich mit PET beim MTC beschäftigen, weisen mit zwei Ausnahmen nur geringe Patientenanzahlen auf. (2, 3) Wie beim DTC findet sich auch beim MTC eine negative Korrelation zwischen In-111Octreotide-Uptake und Glukosemetabolismus, mutmaßlich in Abhängigkeit von der zellulären (De)differenierung. Der Tumor hat entweder einen hohen Uptake in der SRS bei geringem bzw. fehlendem Uptake in der F-18-FDG-PET oder vice versa. Generell finden sich in den publizierten Arbeiten richtig positive Befunde der FDG-PET in 70 – 100% aller Fälle. Die Sensitivität ist allerdings stark abhängig von der Tumorlokalisation. Die FDG PET bietet im Vergleich zu planaren nukl.med. Verfahren und SPECT den Vorteil der wesentlich höheren örtlichen Auflösung (4-10 mm verglichen mit 10 – 15 mm bei SPECT). Die Stärke der PET liegt im Nachweis kleiner Lymphknotenfiliae cervikal und im Mediastinum, insbesondere nicht nur mit F-18-FDG, sondern insbesondere auch mit F-18DOPA (4). Organmetastasen wurden mit der PET mit geringerer Sensitivität nachgewiesen, hier zeigte sich die CT / MRT überlegen (4, 6). Insbesondere bei diffuser Leberfilialisierung ist die Lokalisationsdiagnostik häufig mit allen bildgebenden Verfahren schwierig. Es konnte allerdings gezeigt werden, daß teilweise signifikant vergrößerte, morphologisch auffällige cervikale und mediastinale Lymphknotenmetastasen FDG-negativ waren, andererseits aber morphologisch unauffällige Metastasen in Lympknoten und Leber in der PET erkannt werden konnten, ohne daß das unterschiedliche Speicherverhalten durch 93 histologische Aufarbeitung und Analyse der tumoralen Glucosetransportproteine erklärt werden konnte (7). Folgende Studien befaßten sich u.a. mit dem Thema: Diehl et al. werteten retrospektiv 100 FDG-PET-Studien von 85 Patienten mit erhöhtem Calcitonin und CEA und/oder pathologischen Befunden in anderen bildgebenden Verfahren aus. 82 Patienten wurden postoperativ, 3 präoperativ untersucht. Die FDG-PET wurde mit folgenden anderen Verfahren verglichen: Indium-111-Pentetreotide (SMS), Tc-99m-DMSA, Tc-99m-MIBI, CT und MRT. Insgesamt wurden 181 Läsionen mit allen bildgebenden Methoden detektiert, 55 davon histologisch bestätigt. Für die FDG-PET ergab sich die höchste Gesamtgenauigkeit bei einer Sensitivität von 78 % und einer Spezifität von 79 %. Die MRT erreichte eine Sensitivität von 82% bei einer Spezifität von 67 % und lag damit in der Gesamtgenauigkeit etwas hinter der PET. MIBI und SMS waren hochspezifisch bei geringer Sensitivität, die CT mäßig sensitiv und wenig spezifisch (3). Brandt-Mainz et al. untersuchten prospektiv 20 MTC-Patienten mit erhöhten Calcitoninspiegeln oder sonographisch auffälligen Läsionen im Halsbereich. Positive FDGPET-Befunde wurden durch Histologie, CT oder selektive Venenkatheterisierung validiert. Bezogen auf alle detektierten Läsionen, lag die Sensitivität der FDG-PET bei 76% (2). Hoegerle et al. verglichen bei 11 Patienten mit MTC F-18-DOPA-PET mit F-18-FDG-PET, SRS und CT / MRT. Die Auswertung erfolgte ohne Kenntnis vorangegangener Untersuchungsbefunde. Es wurden 27 Läsionen entdeckt, davon 3 im Bereich des Primärtumors/Lokalrezidivs, 16 Lymphknoten- und 8 Organmetastasen. Insgesamt schnitt die F-18-DOPA-PET im Vergleich zur F-18-FDG-PET mit richtig positiven Befunden von 17/27 im Vgl. zu 12/27 und einer Sensitivität von 63% im Vgl. zu 44% deutlich besser ab, war jedoch der morphologischen Bildgebung mit 22 richtig positiven Befunden und einer Sensitivität von 81 % unterlegen. Aufgeschlüsselt nach Tumorlokalisationen war bei der Detektion von Lymphknotenfiliae die F-18-DOPA-PET überlegen, beim Nachweis von Lokalrezidiv und Organmetastasen die CT / MRT (6). Adams et al. schlossen in einer Studie über PET bei neuroendokrinen Tumoren 8 Patienten mit MTC mit ein. Die F-18-FDG-PET wurde mit 99mTc-DMSA in Kombination mit SRS verglichen (DNS). Bei recurrenten und rasch wachsenden MTCs mit steigenden Tumormarkern zeigte sich die PET der DNS eindeutig überlegen: Mittels PET wurden bei 7 Patienten 98 Tumormanifestationen entdeckt, mittels DNS bei nur 2 Patienten 3 Läsionen (1). Zusammenfassung und klinische Relevanz: Die Lokalisationsdiagnostik ist beim metastasierenden medullären Schilddrüsenkarzinom stets aufwendig, sie erfordert den Einsatz multipler bildgebender Verfahren. Die PET stellt eine sinnvolle Ergänzung des Repertoires dar. Von klinischer Relevanz sind vor allem zusätzlich detektierte Lymphknotenmetastasen im Halsbereich, da diese Läsionen noch einer kurativen Therapie (Operation) zugänglich sind. Organmetastasen sind in der Regel nicht mehr kurativ therapierbar. 94 Empfehlung der Konsensus-Konferenz Onko-PET III (8): Medullary thyroid carcinoma, phaeochromocytoma, carcinoid, Merkel cell tumour: all questions. 3 (missing data) Literatur: Adams S, Baum R, Rink T, Schumm-Dräger PM, Usadel KH, Hör G. Limited value of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the imaging of neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med; 25, 1, Jan 1998 Brandt-Mainz K, Muller SP, Gorges R, Saller B, Bockisch A. The value of fluorine-18fluorodeoxyglucose PET in patients with medullary thyroid cancer. Eur J Nucl Med 2000 May;27(5):490-6 Diehl M, Risse JH, Brandt-Mainz K, Dietlein M, Bohuslavizki K, Matheja P, Lange H, Bredow J, Körber C, Grünwald F. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in medullary thyroid cancer: results of a multicentre study. Springer Verlag 2001 Feldkamp J, Scherbaum WA, Schott M (Hrsg.). Medulläres Schilddrüsenkarzinom. De Gruyter, 2002-11-11 Frank-Raue K. Das medulläre Schilddrüsencarcinom. Endokrinologie und Diabetologie (Hrsg.: Voigt K, Schatz H) Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg, Leipzig, 1998 Hoegerle S, Altenhoefer C, Ghanem N, Brink I, Moser E, Nitzsche E. 18-F-DOPA positron emission tomography for tumour detection in patients with medullary thyroid carcinoma and elevated calcitonin levels. Eur J Nucl Med 28;1, Jan 2001 Musholt TJ, Musholt PB, Dehdashti F, Moley JF. Evaluation of fluorodeoxyglucose-positron emission tomographic scanning and ist association with glucose transporter expression in medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma: a clinical and molecular study. Surgery 1997 Dec;122(6):1049-60 Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference “Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Mec 2001 Nov;28(11):1707-23 95 Korrespondenz: Dr. Michaela Pixberg Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347362 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 96 Hirntumoren Burkard Riemann Die häufigsten intrakraniellen Tumoren sind die Gliome mit 51%, gefolgt von den Meningeomen mit 21% und den Metastasen mit 11%. In der Diagnostik intrakranieller Raumforderungen wird in der Regel zuerst die morphologische Bildgebung der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Die CT und MRT weisen allerdings häufig Schwierigkeiten in der Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Prozesse auf. So ist zum Beispiel eine Differenzierung zwischen einem Toxoplasmoseherd und einem Lymphom oder zwischen einer Entzündung und einem höhergradigen Gliom nicht immer sicher mittels CT/MRT zu treffen. Auch die genaue Tumorausdehnung kann mittels MRT oft nicht korrekt angegeben werden. Daher ist es bei vielen Fragestellungen sinnvoll, die Diagnostik um funktionelle Verfahren der Nuklearmedizin, insbesondere die SPECT und die PET zu erweitern. Im Rahmen der 3. Interdisziplinären Konsensuskonferenz Onko-PET III von 9/2000 wurden alle zur Verfügung stehenden Daten zum Einsatz der PET bei onkologischen Fragestellungen gesammelt und ausgewertet. Auf diese Weise konnten für Hirntumoren gesicherte Indikationen und Fragestellungen für den Einsatz der 18F-FDG PET definiert werden (Reske 2001). Für andere PET-Tracer, besonders für Aminosäuren liegen weit weniger Daten vor, und offizielle Empfehlungen zum Einsatz der Aminosäure-PET in der Hirntumordiagnostik liegen bisher noch nicht vor. Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik Im Folgenden soll die Bedeutung der PET in der Hirntumordiagnostik in Bezug auf die unten stehenden fünf Fragestellungen erläutert werden: 1) Artdiagnostik, Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen 6) Grading von Gliomen 7) Lokalisation des geeigneten Biopsieortes 8) Tumorausdehnung 9) Rezidivdiagnostik nach Therapie 1) Artdiagnostik, Differentialdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen Kontrastmittelanreichernde Prozesse der MRT stellen häufig ein differentialdiagnostisches Problem dar. Man muß zum einen an entzündliche Prozesse wie z.B. Abszesse oder die intrakranielle Toxoplasmose denken, zum anderen kommen benigne und maligne Hirntumoren, wie z.B. Meningeome, Astrozytome, Lymphome oder Metastasen anderer Primärtumoren in Frage. Die 18F-FDG PET zeigt in der Artdiagnostik kontrastmittelanreichernder Läsionen im ZNS eine relativ gute Sensitivität von 81% bei einer Spezifität von 89%. Als Kriterium wird das Verhältnis zwischen dem Glukosemetabolismus der Raumforderung und derjenigen des kontralalateralen Cortex verwendet (Olivero 1995). Nach der Konsensuskonferenz wird die 18 F-FDG PET in der Frage der Differenzierung zwischen zerebralem Lymophom und Toxoplasmose als 1b-Indikation klassifiziert, d.h. der klinische Nutzen der 18F-FDG PET wird als wahrscheinlich eingestuft. 2) Grading von Gliomen Auch beim präoperativen Grading von Hirntumoren weisen CT und MRT häufig Schwierigkeiten auf, da etwa 30% der niedriggradigen Gliome (WHO II) wider Erwarten eine Kontrastmittelanreicherung zeigen. Die Spezifität der MRT beträgt damit nur etwa 80%. Ein exaktes Grading ist jedoch für die Operationsplanung entscheidend. Nach den Daten in der Literatur liegen die entsprechenden Sensitivitäten und Spezifitäten bei der 18F-FDG PET mit 95% bzw. 78% deutlich höher als die der CT/MRT. Neben einer Schwellenwertberechnung 97 der Tumoranreicherung im Verhältnis zu derjenigen des Cortex oder der weißen Substanz wurde in der Literatur teilweise auch ein einfaches visuelles Grading beschrieben (Delbeke 1995, Di Chiro 1986, Olivero 1995, Woesler 1997). Die Konsensus-Konferenz hat für die 18FFDG PET in der Frage des Grading den klinischen Nutzen als wahrscheinlich eingestuft, da in Einzelfällen auch benigne Tumoren wie z.B. pilozytische Astrozytome ähnlich hohe Stoffwechselaktivitäten aufweisen wie hochmaligne Gliome und sogar akute Entzündungen (Fulham 1993). 3) Lokalisation des geeigneten Biopsieortes Für die stereotaktische Biopsie von Hirntumoren ist die vorhergehende exakte Festlegung des Biopsieortes erforderlich. Geschieht dies ausschließlich mittels CT/MRT, ist mit einer Fehlbiopsierate von 5-10% zu rechnen, wobei aufgrund der Tumorheterogenität insbesondere das Problem des sogenannten Undergrading von Bedeutung ist. Die Biopsie an einer metabolisch aktiven Stelle führt zu einer signifikant besseren Ausbeute an aussagefähigem Gewebe als die Orientierung nach rein morphologischen Kriterien, da sowohl Zellreichtum als auch Grad der Anaplasie mit der FDG-Aufnahme korrelieren (Goldman 1996, Herholz 1993). So fand sich bei 103 Biopsien nach vorhergehender Diagnostik mittels 18F-FDG PET eine diagnostische Ausbeute von 100% (Hanson 1991, Levivier 1995, Maciunas 1992). Für die Lokalisation eines geeigneten Biopsieortes wird die 18 F-FDG PET als 1a-Indikation (klinischer Nutzen gesichert) eingestuft. 4) Tumorausdehnung Für die Operationsplanung von Hirntumoren sind darüber hinaus die genaue Bestimmung der Tumorausdehnung und die Abgrenzung zum Randödem entscheidend. Auch in diesem Punkt weisen CT und MRT erhebliche Schwächen auf. Die PET mit Aminosäuren scheint hier einen deutlichen diagnostischen Zugewinn zu liefern (Ericson 1985, Ogawa 1996). Die 18 F-FDG PET ist zur Beurteilung der Tumorausdehnung hingegen nicht geeignet. Ein weiterer wichtiger Punkt in der Operationsplanung von Hirntumoren ist die Lokalisation wichtiger Funktionszentren wie z.B. der Sprachregion. Mit dem funktionellen MRT ist dies in begrenztem Ausmaß möglich (Formisano 2002). Analog können durch die Darstellung der Blutflußänderung in der 15O-H2O PET eloquente Areale präoperativ erfaßt und während der Operation geschont werden (Herholz 1997, Nariai 1997, Seitz 1995). 5) Rezidivdiagnostik nach Therapie Beim Follow-up von Hirntumorpatienten spielen das Therapiemonitoring und die Rezidivdiagnostik eine zentrale Rolle. Mittels CT/MRT sind Frühfolgen der Therapie nicht erfaßbar. Dies wäre jedoch z.B. für die Identifikation eines Resttumors nach einer Operation wünschenswert. Es konnte gezeigt werden, daß sich der gesteigerte Glukosemetabolismus zum Nachweis eines stoffwechselaktiven Resttumors nach einer Operation eignet (im Sinne einer 1b-Indikation) (Hölzer 1993, Langen 1989, Mineura 1987, Rozental 1993). Auch für die Identifikation der Entdifferenzierung eines Tumorrezidivs ist der Einsatz der 18FFDG PET als 1a klassifiziert worden. Vom Ergebnis der 18F-FDG PET hängt oft die Entscheidung zu einem aggressiveren therapeutischen Vorgehen, ggf. unter Einbeziehung der Strahlen- und Chemotherapie ab (Barker 1997, Francavilla 1989, Di Chiro 1987). Die Differenzierung zwischen einem Rezidiv des Tumors und einer Radionekrose ist mittels CT/MRT nicht immer zuverlässig möglich. Für die 18F-FDG PET werden dagegen in der Literatur für die Diagnostik eines Lokalrezidivs eine sehr gute Sensitivität von 96% und eine Spezifität von 86% angegeben (Di Chiro 1988, Doyle 1987, Kahn 1994, Mogard 1994, Ogawa 1991). Für hochgradige Gliome gilt der Nutzen der 18F-FDG PET in der Frage der Differenzierung eines Lokalrezidivs von einer Nekrose als gesichert im Sinne einer 1aKlassifikation. An großen Patientenkollektiven konnte zudem für die 18F-FDG PET eine hochsignifikante Korrelation des Glukosemetabolismus nach der Operation der Hirntumoren mit der Überlebenszeit der Patienten nachgewiesen werden (Alavi 1988, Barker 1997, Di Chiro 1986, Mineura 1994, Patronas 1985, Schifter 1993). 98 Zusammenfassend kann man sagen, daß die PET mit 18F-FDG ihren festen Stellenwert in der Primär- und Rezidivdiagnostik von Hirntumoren hat und in vielen Fragestellungen den morphologischen Verfahren CT/MRT überlegen ist. Nach den Ergebnissen der 3. Interdisziplinären Konsensuskonferenz Onko-PET III gilt der Einsatz der 18F-FDG PET in der Frage der Differenzierung des Rezidivs von einer Nekrose bei hochgradigen Gliomen, in der Frage der Diagnostik einer Tumorentdifferenzierung bei einem Rezidiv und in der Identifikation geeigneter Biopsieorte als gesichert im Sinne einer 1a-Klassifikation. Auch im Grading, in der Abschätzung residualer Tumormassen nach der Operation und in der Differenzierung zwischen cerebralem Lymphom und der Toxoplasmose ist der klinische Nutzen wahrscheinlich (1b-Klassifikation). Weitere Radiopharmaka, besonders Aminosäuren stehen für die PET zur Verfügung, ihr Nutzen für die Praxis muß allerdings an Studien noch weiter validiert werden. 99 Literatur 3)Alavi JB, Alavi A, Chawluk J, Kushner M, Powe J, Hickey W, Reivich M. Positron emission tomography in patients with glioma. A predictor of prognosis. Cancer 1988;62:1074-1078. 4)Barker FG, Chang SM, Valk PE, Pounds TR, Prados MD. 18-Fluorodeoxy-glucose uptake and survival of patients with suspected recurrent malignant glioma. Cancer 1997;79:115126. 5)Delbeke D, Meyerowitz C, Lapidus RL, Maciunas RJ, Jennings MT, Moots PL, Kessler RM. Optimal cutoff levels of F-18-fluorodeoxyglucose uptake in the differentiation of low-grade from high-grade brain tumors with PET. Radiology 1995;195:47-52. 6)Di Chiro G. Positron emission tomography using [18F]fluorodeoxyglucose in brain tumors: a powerful diagnostic and prognostic tool. Invest Radiol 1986;22:360-371. 7)Di Chiro G. Positron emission tomography using [F-18]-fluorodeoxyglucose in brain tumors - a powerful diagnostic and prognostic tool. Invest Radiol 1987;22:360-371. 8)Di Chiro G, Oldfield E, Wright DC, De Michele D, Katz DA, Patronas NJ, Doppman JL, Larson SM, Ito M, Kufta CV. Cererbral necrosis after radiotherapy and/or intraarterial chemotherapy for brain tumors: PET and neuropathologic studies. AJR 1988;150:189197. 9)Doyle WK, Budinger TF, Valk PE, Levin VA, Gutin PH. Differentiation of cerebral radiation necrosis from tumor recurrence by [18F]FDG and [82Rb] positron emission tomography. J Comput Assist Tomogr 1987;11:563-570. 10)Ericson K, Lilja A, Bergström M, Collins VP, Eriksson L, Ehrin E, von Holst H, Lundqvist H, Langström BB, Mosskin M. Positron emission tomography with ([11C]methyl)-Lmethionine, [11C]D-glucose and [68Ga]EDTA in supratentorial tumors. J Comput Assist Tomogr 1985;9:683-689. 11)Formisano E, Linden DEJ, Di Salle F, Trojano L, Esposito F, Sack AT, Grossi D, Zanella FE, Goebel R. Tracking the mind´s image in the brain I: time-resolved fMRI during visuospatial mental imagery. Neuron 2002;35:185-194. 12)Francavilla TL, Miletich RS, Di Chiro G, Patronas NU, Rizzoli HV, Wright DC. Positron emission tomography in the detection of malignant degeneration of low-grade gliomas. Neurosurgery 1989;24:1-5. 13)Fulham MJ, Melisi JW, Nishimiya J, Dwyer AJ, Di Chiro G. Neuroimaging of juvenile pilocytic astrocytomas: an enigma. Radiology 1993;189:221-225. 14)Golman S, Levivier M, Pirotte B, Brucher JM, Wikler D, Darmhaut P, Stanus E, Brochti J, Hildebrand J. Cancer 1996;78:1098-1106. 15)Hanson MW, Glantz MJ, Hoffman JM, Friedman AH, Burger PC, Schold SC, Coleman RE. FDG PET in the selection of brain lesions for biopsy. J Comput Assist Tomogr 1991;15:796-801. 16)Herholz K, Pietrzyk U, Voges J, Schröder R, Halber M, Treuer H, Sturm V, Heiss WD. Correlation of glucose consumption and tumor cell density in astrocytomas. A stereotactic PET study. J Neurosurg 1993;79:853-858. 17)Herholz K, Reulen HJ, von Stockhausen HM, Thiel A, Ilmberger J, Kessler J, Eisner W, Yousry TA, Heiss WD. Preoperative activation and intraoperative stimulation of languagerelated areas in glioma patients. Neurosurgery 1997;41:1253-1262. 18)Hölzer T, Herholz K, Jeske J, Heiss WD. FDG-PET as a prognostic indicator in radiochemotherapy of glioblastoma. J Comput Assist Tomogr 1993;17:681-687. 19)Kahn D, Follett KA, Bushnell DL, Nathan MA, Piper JG, Madsen M, Kirchner PT. Diagnosis of recurrent brain tumor: value of 201Tl SPECT versus 18F-fluorodeoxyglucose PET. AJR 1994;163:1459-1465. 20)Langen KJ, Roosen N, Kuwert T, Herzog H, Kiwitt JC, Rota-Kos E, Muzik O, Bock WJ, Feinendegen LE. Early effects of intracranial chemotherapy in patients with brain tumors studied with PET: preliminary results. Nucl Med Commun 1989;10:779-790. 21)Levivier M, Goldman S, Pirotte B, Brucher JM, Balderiaux D, Luxen A, Hildebrand J, Brochti J. Diagnostic yield of stereotactic brain biopsy guided by positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose. J Neurosurg 1995;82:445-452. 100 22)Maciunas RJ, Kessler RM, Maurer C, Mandava V, Watt G, Smith G. Positron emission tomography imaging-directed stereotactic neurosurgery. Stereotact Funct Neurosurg 1992;58:134-140. 23)Mineura K, Yasuda T, Kowada M, Ogawa T, Shishido F, Uemura K. Positron emission tomography evaluation of radiochemotherapeutic effect on regional cerebral hemocirculation and metabolism in patients with gliomas. J Neurooncol 1987;5:227-285. 24)Mineura K, Sasajima T, Kowada M, Ogawa T, Hatazawa J, Shishido F, Uemura K. Perfusion and metabolism in predicting the survival of patients with cerebral gliomas. Cancer 1994;73:2386-2394. 25)Mogard J, Kihlström L, Ericson K, Karlsson B, Guo WY, Stone-Elander S. Recurrent tumor vs radiation effects after gamma knife radiosurgery of intracerebral metastases: diagnosis with FDG-PET. J Comput Assist Tomogr 1994;18:177-181. 26)Nariai T, Senda M, Ishii K, Maehara T, Wakabayashi S, Toyama H, Ishiwata K, Hirakawa K. Three-dimensional imaging of cortical structure, function and glioma for tumor resection. J Nucl Med 1997;38:1563-1568. 27)Ogawa T, Kanno I, Shishido F, Inugami A, Higano S, Fujita H, Murakami M, Mineura K, Uemura K, Yasui N, Mineura K et al. Clinical value of PET with 18F-fluorodeoxyglucose and L-methyl-11C-methionie for diagnosis of recurrent brain tumor and radiation injury. Acta Radiol 1991:32:197-202. 28)Ogawa T, Inugami A, Hatazawa J, Kanno I, Murakami M, Yasui N, Mineura K, Uemura K. Clinical positron emission tomography for brain tumors: comparison of fluorodeoxyglucose F 18 and L-methyl-11C-methionine. AJNR 1996;17:345-353. 29)Olivero WC, Dulebohn SC, Lister JR. The use of PET in evaluating patients with primary brain tumours: is it useful? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995:58:250-252. 30)Patronas NJ, Di Chiro G, Kufta C, Bairamian D, Kornblith PL, Simon R, Larson SM. Prediction of survival in glioma patients by means of positron emission tomography. J Neurosurg 1985;62:816-822. 31)Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German interdisciplinary consensus conference, "Onko-PET III", 21 july and 19 september 2000. Eur J Nucl Med 2001;28:1707-1723. 32)Rozental JM, Cohen JD, Mehta MP, Levine RL, Hanson JM, Nickles RJ. Acute changes in glucose uptake after treatment: the effect of carmustine (BCNU) on human glioblastoma multiforme. J Neurooncol 1993;15:57-66. 33)Schifter T, Hoffman JM, Hanson MW, Boyko OB, Beam C, Paine S, Schold SC, Burger PC, Coleman RE. Serial FDG-PET studies in the prediction of survival in patients with primary brain tumors. J Comput Assist Tomogr 1993;17:509-561. 34)Seitz RJ, Huang Y, Knorr U, Tellmann L, Herzog H, Freund HJ. Large-scale plasticity of the human cortex. Neuroreport 1995;6:742-744. 35)Woesler B, Kuwert T, Morgenroth C, Matheja P, Schäfers M, Vollet B, Brandau W, Palkovic S, Wassmann H, Schober O. Non-invasive grading of primary brain tumors: results of a comparative study between SPET with 123I- -methyl tyrosine and PET with 18 F-deoxyglucose. Eur J Nucl Med 1997;24:428-434. 101 Korrespondenz: Dr. Burkard Riemann Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Westfälische Wilhelms-Universität Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Germany Tel ++ 49 (0)251 8347376 Fax ++ 49 (0)251 8347383 e-mail [email protected] 102 Index A Abklingzeit · 29 Absorption · 29 Absorptionskorrektur · 29 Absorptionsverlust · 30 Acipimox · 40 Acquisitionszeitpunkt · 44 Adipositas · 33 Akquisitionsprotokoll · 33 ALARA Prinzip · 34 Aminosäuremetabolismus · 17 Aminosäuren · 19 anaerobe Glykolyse · 36 Ann-Arbor-Klassifikation · 54 Annihilation · 22 Annihilationsverteilung · 27 Anreicherungsmuster · 44 Anti-Tg Antikörper · 88 Artdiagnostik · 97 Astrozytom · 97 Auflichtmikroskopie · 72 B Beschleunigung · 11 Bettposition · 34 biochemische Quantifizierung · 37 Biopsie · 83 Biopsieort · 98 Blankscan · 30 Blutflußänderung · 98 Blutzuckerspiegel · 33 Bronchialkarzinom · 50 bulk · 56 Butterworth-Filter · 27 C Calcitonin · 93 Cancer of Unknown Primary · 83 cerebrale Metastasen · 51 Clark-Level · 72 Claustrophobie · 33 Convolution Subtraction · 30 Cost-Effectiveness · 57 CUP · 83 Cut-off-Wert · 88 C-Zellen · 93 D D-Elektrode · 11 Desoxyglukose · 36 Detektoreinheit · 23 Detektorsensitivität · 27 Detektorunschärfe · 27 Deuteronen · 11 Differenzierung · 66 Dignitätsabschätzung · 73 Direct Calculation · 30 Dual Window · 30 Dynodenstufen · 22 E elektronische Kollimierung · 24 embryonales Rhabdomyosarkom · 65 endoprothetische Versorgung · 68 Entdifferenzierung · 98 Entzündungen · 44 Entzündungsherde · 40 Entzündungszeichen · 50 erleichterte Diffusion · 40 euglycaemischer hyperinsulinaemischer Clamp · 40 extranodal · 54 Extravasation · 39 F Fehlinterpretationen · 44 Fettzellen · 40 Field of View · 34 filtered back projection, FBP · 27 Flip-Flop-Phänomen · 87 Fluorierungsreaktion · 20 Fluormisonidazol · 18 Follikuläres SD-Ca · 86 Funktionszentren · 98 G Gammaquanten · 22 gefilterte Rückprojektion · 27 geometrische Verknüpfungen · 27 Gliome · 97 Glukose-6-Phosphatase · 44 Glukosephosphat · 36 Glukosesverbrauchsberechnung · 38 Glukosetransporter · 36 Glukoseverbrauch · 36 good manufacturing pratice · 20 Grading · 97 H Hanning-Filter · 27 Hauttumor · 72 Hexokinase · 36, 44 Hexokinase-Reaktion · 16, 17 Hirntumoren · 97 Histologie · 66 Hodgkin Lymphome · 54 Hürthle-Zell-Karzinom · 86 Hydratation · 34 Hypoxie · 18 I I-131-Therapie · 86 103 Immunoassay · 88 Inkontinenz · 33 Insulin · 40 intrazelluläre Aufnahme · 40 Ionenquelle · 11 Iterative Rekonstruktionsverfahren · 27 J Jodaufnahme · 86 Jodkontamination · 87 Jodspeicherfähigkeit · 87 Johann Radon · 25 K Kalibrierung · 31 Kapillarpermeabilität · 39 Kardiomyozyten · 40 Kationaustauscherharze · 20 Kernreaktion · 11 Kiel-Klassifikation · 54 Knochenmark · 66 Knochenmarkbefall · 56 Koinzidenzdetektion · 23 Konsensuskonferenz · 51, 65, 91... Kooperation · 33 Korrekturfaktor · 31 Korrekturmatrix · 30 Kosteneffezienz · 51 kovalent · 18 Kristall · 22 L Leer-Messung · 30 Lichtimpulse · 29 Lieferzeitpunkt · 14 line of response · 23 Linker · 17 Lokalrezidiv · 68 Lumped constant · 38 Lungenmetastasen · 67, 87 Lymphknotenbiopsie · 74 Lymphomkonglomerate · 56 Lymphomvitalität · 56 lymphozytenarm · 54 lymphozytenreich · 54 M Makrophagenaktivität · 83 maligne Lymphomen · 54 Malignitätsgrad · 66 Mamma-Karzinom · 78 Mannosetriflat · 20 Markierungsreaktionen · 17 Medulläres Schilddrüsenkarzinom · 93 MEN · 93 Meningeome · 97 Messprinzip · 22 metabolic trapping · 16 metabolisches Trapping · 44 Mischzell · 54 Monozyten · 40 Multiorganerkrankungen · 44 multiple endokrine Neoplasie · 93 Myozyten · 40 N neoadjuvante Chemotherapie · 67 neoadjuvanter Chemotherapie · 66 NHL · 54 Nodulär sklerosierend · 54 Non-Hodgkin-Lymphome · 54 non-small cell lung carcinoma, NSCLC · 50 Normalisierung · 28 Nuklidauswahl · 9 O onkozytäre Variante · 86 Operationsplanung · 98 Organperfusion · 39 OSEM · 33 Osteosarkom · 66 Östrogen- und Progesteronrezeptoren · 19 Otto Warburg · 36 oxyphile Variante · 86 P Papilläres SD-Ca · 86 Pentagastrin · 93 perivesikale Bildverschlechterung · 40 perkutane Radiatio · 86 PET-Radioisotopenproduktion · 11 PET-Zentrum · 13 Phantommessungen · 28 Pharmakodynamik · 17 Pharmakokinetik · 17 Phosphataseaktivität · 44 Photokathode · 22 Photonen · 29 Photonenschwächung · 27 physikalische Quantifizierung · 37 pilozytische Astrozytome · 98 Pilzinfektionen · 50 Pitfalls · 44 Plasmabedingungen · 11 Poisson-Verteilung · 27 Positron-Elektron-Annihilation · 22 Positronenemitter · 9 Positronenstrahler · 16 Precursor · 17 Precursorverbindung · 20 Primariussuche · 83 Projektionslinien · 25 Proliferation · 19 Protonen · 11 pulmonale Rundherde · 50 Pyrimidin 5-Fluoruracil · 18 pyrogene Inhaltsstoffe · 20 104 Q Syntheseeinheit · 20 Qualitätskontrolle · 20 Qualitätskontrolllaboratorium · 13 Quantifizierung · 37 Quantitative Bildgebung · 28 T R R.E.A.L. · 54 Radiochemie · 16 radiolabelling · 16 Radionekrose · 98 radiopharmaceuticals · 16 Radiopharmaka · 16 Radiotracer · 16 Radon-Transformation · 26 Rampenfilter · 27 Randödem · 98 Ratenkonstante · 37 Redifferenzierungstherapie · 86 Retinsäure · 86 Revised-European-American-Lymphoma · 54 Rezidiv · 98 Rezidivdiagnostik · 51, 67, 75, 98 Risikoprofil · 50 Rohdatenmatrix · 25 Rückprojektion · 26 Ruheraum · 33 TBC · 50 Therapeutika · 17 Therapiekontrolle · 51, 67 Therapiemanagement · 67 Therapiemonitoring · 98 Therapieplanung · 67 Thymidylatsynthetase · 18 Thyreoglobulin-Synthese · 86 Tiefeninvasion nach Clark · 72 Totzeitkorrektur · 29 Totzeitverhalten · 29 Toxoplasmoseherd · 97 Tracer · 16 Trapping · 36 tubuläre Rückresorption · 40 Tumorausdehnung · 97 Tumordicke nach Breslow · 72 Tumorhypoxie · 18 Ü Überlebenszeit · 98 Undergrading · 98 Untergrundrauschen · 30 S V Sarkoidose · 50 Sarkom · 66 Satellitenkonzept · 13 Scannerelektronik · 25 Schilddrüsenkarzinom · 86 Selbstabschirmung · 12 Sentinel-node-Szintigrafie · 74 Sinogramm · 25 Skelettdiagnostik · 65 skip lesions · 66 Spacer · 17 Sprachregion · 98 Stabquelle · 29 Staging · 66 statistische Rekonstruktionsverfahren · 27 stereotaktische Biopsie · 98 Strahlenreduktion · 24 Streuung · 30 Suppressionstherapie · 86 Vollring-PET · 23 W Weichteilsarkom · 67 Weichteiltumoren · 67 Wismuthgermanat · 22 Wolfram-Septen · 24 Z Zeitfenster · 22 Zellproliferation · 19 Zuckerstoffwechsel · 36 Zyklotron · 9 Zyklotrontypen · 12 105
