II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie 2014 / 2015 Roland M. Schmid, II. Med. Klinik & Poliklinik, Klinikum rechts der Isar TU München Bayerischer Internisten Kongress 18.10.2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie GERD Hepatitis C Pankreaskarzinom Checkpoint Inhibition II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie GERD Hepatitis C Pankreaskarzinom Checkpoint Inhibition II. Medizinische Klinik und Poliklinik Therapie der GERD Wie häufig ist Therapieversagen ? guter PPI-Effekt Therapeutische Lücke Antireflux-OP 65 – 70 % 25 – 30 % 5% II. Medizinische Klinik und Poliklinik Definition Therapierefraktäre Refluxbeschwerden PPI-Therapie (4)-8 Wo Beschwerdefreiheit Symptomdurchbrüche kein Ansprechen (Symptome u./od. Endoskopie) PPI-refraktäre GERD II. Medizinische Klinik und Poliklinik Effektivität der PPI-Therapie in kontrollierten Studien 30 % 40 % Kahrilas PJ et al Neurogastroenterol Motil 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Modifikation der PPI-Therapie Verlängerung der Therapiedauer Dosissteigerung des PPI Wechsel des PPI Verbesserung des Einnahmemodus/Compliance Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Weiterführende Diagnostik bei therapierefraktären Refluxbeschwerden Anamnese Stufenbiopsie Ösophagus Manometrie Langzeit-pH-Metrie (24 oder 48 h) pH-Impedanz-Messung Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus Komorbidität? (Psyche, RDS) persistierendes Sodbrennen nach 4-8 Wo. PPI 1x tgl. GERD gesichert anderer PPI 8 Wo. weitere Diagnostik GERD nicht gesichert Verbesserung Compliance Optimierte Einnahme Versagen Doppeldosis PPI (1-0-1) 8 Wo. Versagen Impedanz-pH Monitoring empirische Therapie II. Medizinische Klinik und Poliklinik Nicht saurer Reflux pH-Impedanzmessung bei PPI-refraktären NERD-Patienten (n=60) Khan et al J Neurogastroenterol Motil 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus Impedanz-pH Monitoring negativ Säurereflux TAD SSRI schwach Saurer Reflux Optimierung PPI-Therapie Empirische Therapie Regurgitation Antireflux-OP + H2-Blocker zur Nacht TAD: trizyklische Antidepressiva SSRI: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer dominates Symptom Sodbrennen Optimierung PPI-Therapie + H2-Blocker zur Nacht TAD SSRI II. Medizinische Klinik und Poliklinik Postprandialer Reflux “Acid Pocket” Reflux bei axialer Hiatushernie Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Postprandialer Reflux “Acid Pocket” Ösophagus Magen Ösophagus pH 2 Acid Pocket pH 4 Magen pH 6 pH 8 Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Antacida versus Alginat bei postprandialem Reflux doppelblind, cross-over, n=14 De Ruigh A et al Aliment Pharmacol Ther 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Fazit – GERD 25 bis 30 % der Patienten mit GERD sprechen nur unzureichend auf PPIs an. Zunächst sollte die PPI Therapie optimiert werden. Die Mehrzahl der PPI-refraktären NERD-Patienten haben einen nicht sauren Reflux. Bei nicht saurem Reflux kann eine empirische Therapie erfolgen. Der postprandiale Reflux wird durch das “Acid Pocket” vermittelt und kann mit Alginat behandelt werden. II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie GERD Hepatitis C Pankreaskarzinom Checkpoint Inhibition II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C – Inzidenz in Europa Esteban JI et al 2008 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C – Indikation zur antiviralen Therapie alle Patienten mit Hepatitis C alle Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen alle Patienten mit Leberzirrhose (dringlich!) auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose Genotyp ? Fibrose-/Zirrhose-Stadium ? Viral load ? II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 oder 24 Wo. bei nicht vorbehandelter Hepatitis C (ION-1) 12 Wo 12 Wo 99 % 97 % 24 Wo 24 Wo 98 % 99 % hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo. kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo. Afdhal N et al NEJM 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 oder 24 Wo. bei vorbehandelter Hepatitis C (ION-2) 12 Wo 12 Wo 94 % 96 % 24 Wo 24 Wo 99 % 99 % hohe SVR Raten bei G1 bei vorbehandelten Patienten (PegIFN+RBV vs. PI+PegIFN+RBV) Afdhal N et al NEJM 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für 8 oder 12 Wo. bei Hepatitis C ohne Zirrhose (ION-3) 8 Wo 94 % 8 Wo 93 % 12 Wo 95 % hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo. kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo. Therapiedauer Kowdley KV et al NEJM 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Hepatitis C Genotyp 3 12 Wochen Kombination Daclatasvir + Sofosbovir DCV + SOF für 12 Wo in G3 ist Therapie der Wahl ohne Zirrhose 63 % SVR bei Zirrhose ist unzureichend Nelson DR et al Hepatology 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Fazit – Hepatitis C Bei allen Patienten mit Hepatitis C sollte eine antivirale Therapie erwogen werden. Die SVR Raten liegen bis auf Genotyp 3 mit Zirrhose bei weit über 90%. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 werden nicht beobachtet. Die Wahl der Kombinationstherapie richtet sich nach dem Genotyp. Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Fibrose/Zirrhosegrad (24 Wo). II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie GERD Hepatitis C Pankreaskarzinom Checkpoint Inhibition II. Medizinische Klinik und Poliklinik II. Medizinische Klinik und Poliklinik Krebs-bedingte Todesfälle im Jahr 2030 #2 Pancreatic Cancer Action Network Report 2012 & Rahib et al. 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Resektabiliät beim Pankreaskarzinom SMV > 180o SMA < 180o CHA circumferential interface Katz et al Ann Surg Oncol 2013 II. Medizinische KlinikKlinik und Poliklinik II. Medizinische und Poliklinik Ansprechen auf Chemotherapie Gemcitabine RR PFS OS 5-10% 2-3 months 6 months 30% 6 months 11 months 23% 5.5 months 8.5 months Burris et al., 1997 FOLFIRINOX Conroy et al., 2011 Gemcitabine + nab-paclitaxel von Hoff et al., 2013 II. Medizinische Klinik und Poliklinik FOLFIRINOX neoadjuvant – Meta-Analyse n=253, 43 % reseziert und davon 85% R0; grenzwertig resektabel: 63,5 % RO; local irresektabel: 22,5 % R0 Petrelli et al Pancreas 44: 515-521, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Komplettes Ansprechen auf FOLFIRINOX Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Globale Genveränderungen beim Pankeaskarzinom Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik BRCA-1/2 Mutationen in instabilem Genom beim Pankreaskarzinom Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Biomarker für Defekte für DNA Instabilität instabiles Genom Mutations-Signatur für BRCA-1/2 biallelische BRCA-1/2 Inaktivierung Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik ”informativer Patient” Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Präklinische Testung genomisch instabil genomisch stabil Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Keine dominanten Zielstrukturen für “targeted Therapie” beim Pankreaskarzinom (KRAS, p16, p53, SMAD4 sind nicht druggable) Cowley MJ et al J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013 May 10. [Epub ahead of print] II. Medizinische Klinik und Poliklinik Fazit – Pankreaskarzinom Durch Mutationsanalysen wurden keine singulären therapeutischen Zielstrukturen beim Pankreaskarzinom identifiziert. Unter FOLFIRINOX gibt es „komplette Responder“. Ansprechen auf Platin-haltige Therapie ist assoziiert mit instabilem Genom, einer BRACA1/2 Mutations-Signatur und BRACA1/2 Mutationen. Präklinische Modelle (PDX) korrelieren mit klinischen Ansprechen auf Platin-haltige Therapie . II. Medizinische Klinik und Poliklinik Gastroenterologie GERD Hepatitis C Pankreaskarzinom Checkpoint Inhibition II. Medizinische Klinik und Poliklinik Lynch Syndrom (HNPCC) – erblicher Darmkrebs ohne Polyposis Aldred Warthin 1895 Henry Lynch 1962 Family G, Archives of Internal Medicine in 1966 autosomal-dominant deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene Tumoren (Kolon- und Endometriumkarzinome) jeder 500. Bürger trägt eine pathogene Mutation etwa 2 bis 3 Prozent aller Kolonkarzinome II. Medizinische Klinik und Poliklinik Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI) hypermethyliert bei sporadischem Mismatch Reparatur Defekt Boland, C.R. and Goel, A. Gastroenterology 138:2073-2087, 2010; Kinzler, K.W. and Vogelstein, B. Cell 87: 159-170, 1996 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI) Mikrosatellitenstabilität in ca. 15 % der Fälle der KRK-Fälle Sporadisches Kolonkarzinom 70-80% FAP <1% HNPCC 2% - 3% Hamartöse Polyposis Syndrome <0,1% erhöhtes familiäres Risiko 10 – 30% II. Medizinische Klinik und Poliklinik Kolonkarzinom – MSI II. Medizinische Klinik und Poliklinik Immune-Checkpoint-Inhibitor Therapie (CTLA-4 Blockade) bei hypermutierten Tumoren mit Neoantigenen (Melanom) anti-CTLA-4 anti-PD-1 ﹥100 Mutationen 100 Mutationen Snyder, A. New Engl. J. Med. 371: 2189-2199, 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Genomische Instabilität – MSI Le et al, NEJM, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz Le et al, NEJM, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz Le et al, NEJM, 2015 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Subtypen des Magenkarzinoms nach Lokalisation The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik EBV-CIMP(hypermethyliert) – MSI(hypermutiert) – GS(stabil) – CIN (chromosomale Instabilität) The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Subtypisierung des Magenkarzinoms Lauren-Klassifikation – Lokalisation – Geschlecht – Alter The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Genomische Instabilität und Mutationen in Malignomen häufig Pankreas Magen Kolon/Rektum Leber Ösophagus Neoantigene The Cancer Genome Atlas Network, Nature 2012 II. Medizinische Klinik und Poliklinik Fazit – Checkpoint Inhibition Mikrosatelliteninstabilität ist Ausdruck eines MMR-Defekts. MMR-Defekt führt zur Expressionen von Neoantigenen. Mikrosatelliteninstabilität in Kolonkarzinomen erhöht die Immunogenität im Tumor. Checkpoint Inhibitoren steigern sehr wahrscheinlich die tumorspezifische Immunantwort. Mikrosatelliten-instabile Tumoren sind im besonderen Maße geeignet für Checkpoint-Inhibitoren. Möglicherweise sind Subtypen des Magenkarzinoms geeignet für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Künftige Studien müssen die Heterogenität des Malignome prospektiv evaluieren. II. Medizinische Klinik und Poliklinik Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!