Gastroenterologie 2014 / 2015 - 55. Bayerischen Internistenkongress

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II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie 2014 / 2015
Roland M. Schmid, II. Med. Klinik & Poliklinik, Klinikum rechts der Isar
TU München
Bayerischer Internisten Kongress 18.10.2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie
 GERD
 Hepatitis C
 Pankreaskarzinom
 Checkpoint Inhibition
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie
 GERD
 Hepatitis C
 Pankreaskarzinom
 Checkpoint Inhibition
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Therapie der GERD
Wie häufig ist Therapieversagen ?
guter PPI-Effekt
Therapeutische Lücke
Antireflux-OP
65 – 70 %
25 – 30 %
5%
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Definition
Therapierefraktäre Refluxbeschwerden
PPI-Therapie
(4)-8 Wo
Beschwerdefreiheit
Symptomdurchbrüche
kein Ansprechen
(Symptome u./od.
Endoskopie)
PPI-refraktäre GERD
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Effektivität der PPI-Therapie in kontrollierten Studien
30 %
40 %
Kahrilas PJ et al Neurogastroenterol Motil 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Modifikation der PPI-Therapie
 Verlängerung der Therapiedauer
 Dosissteigerung des PPI
 Wechsel des PPI
 Verbesserung des Einnahmemodus/Compliance
Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Weiterführende Diagnostik bei therapierefraktären
Refluxbeschwerden
 Anamnese
 Stufenbiopsie Ösophagus
 Manometrie
 Langzeit-pH-Metrie (24 oder 48 h)
 pH-Impedanz-Messung
Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus
Komorbidität?
(Psyche, RDS)
persistierendes Sodbrennen
nach 4-8 Wo. PPI 1x tgl.
GERD gesichert
anderer PPI
8 Wo.
weitere
Diagnostik
GERD
nicht gesichert
Verbesserung Compliance
Optimierte Einnahme
Versagen
Doppeldosis PPI (1-0-1)
8 Wo.
Versagen
Impedanz-pH
Monitoring
empirische
Therapie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Nicht saurer Reflux
pH-Impedanzmessung bei PPI-refraktären NERD-Patienten
(n=60)
Khan et al J Neurogastroenterol Motil 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus
Impedanz-pH
Monitoring
negativ
Säurereflux
TAD
SSRI
schwach
Saurer
Reflux
Optimierung
PPI-Therapie
Empirische
Therapie
Regurgitation
Antireflux-OP
+ H2-Blocker
zur Nacht
TAD: trizyklische Antidepressiva
SSRI: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
dominates
Symptom
Sodbrennen
Optimierung
PPI-Therapie
+ H2-Blocker
zur Nacht
TAD
SSRI
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Postprandialer Reflux “Acid Pocket”
Reflux bei axialer
Hiatushernie
Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Postprandialer Reflux “Acid Pocket”
Ösophagus
Magen
Ösophagus
pH 2
Acid Pocket
pH 4
Magen
pH 6
pH 8
Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Antacida versus Alginat bei postprandialem Reflux
 doppelblind, cross-over, n=14
De Ruigh A et al Aliment Pharmacol Ther 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Fazit – GERD
 25 bis 30 % der Patienten mit GERD sprechen nur unzureichend
auf PPIs an.
 Zunächst sollte die PPI Therapie optimiert werden.
 Die Mehrzahl der PPI-refraktären NERD-Patienten haben einen
nicht sauren Reflux.
 Bei nicht saurem Reflux kann eine empirische Therapie erfolgen.
 Der postprandiale Reflux wird durch das “Acid Pocket”
vermittelt und kann mit Alginat behandelt werden.
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie
 GERD
 Hepatitis C
 Pankreaskarzinom
 Checkpoint Inhibition
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C – Inzidenz in Europa
Esteban JI et al 2008
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C – Indikation zur antiviralen Therapie
 alle Patienten mit Hepatitis C
 alle Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen
 alle Patienten mit Leberzirrhose (dringlich!)
 auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose
 Genotyp ?
 Fibrose-/Zirrhose-Stadium ?
 Viral load ?
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
12 oder 24 Wo. bei nicht vorbehandelter Hepatitis C (ION-1)
12 Wo 12 Wo
99 %
97 %
24 Wo
24 Wo
98 %
99 %
 hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.
 kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo.
Afdhal N et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
12 oder 24 Wo. bei vorbehandelter Hepatitis C (ION-2)
12 Wo 12 Wo
94 %
96 %
24 Wo
24 Wo
99 %
99 %
 hohe SVR Raten bei G1 bei vorbehandelten Patienten
(PegIFN+RBV vs. PI+PegIFN+RBV)
Afdhal N et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
8 oder 12 Wo. bei Hepatitis C ohne Zirrhose (ION-3)
8 Wo
94 %
8 Wo
93 %
12 Wo
95 %
 hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.
 kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo. Therapiedauer
Kowdley KV et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 3
12 Wochen Kombination Daclatasvir + Sofosbovir
 DCV + SOF für 12 Wo in G3 ist Therapie der Wahl ohne Zirrhose
 63 % SVR bei Zirrhose ist unzureichend
Nelson DR et al Hepatology 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Fazit – Hepatitis C
 Bei allen Patienten mit Hepatitis C sollte eine antivirale Therapie
erwogen werden.
 Die SVR Raten liegen bis auf Genotyp 3 mit Zirrhose bei weit
über 90%.
 Nebenwirkungen Grad 3 und 4 werden nicht beobachtet.
 Die Wahl der Kombinationstherapie richtet sich nach dem
Genotyp.
 Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Fibrose/Zirrhosegrad (24 Wo).
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie
 GERD
 Hepatitis C
 Pankreaskarzinom
 Checkpoint Inhibition
II. Medizinische
Klinik und
Poliklinik
II. Medizinische
Klinik
und Poliklinik
Krebs-bedingte Todesfälle im Jahr 2030
#2
Pancreatic Cancer Action Network Report 2012 & Rahib et al. 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Resektabiliät beim Pankreaskarzinom
SMV > 180o
SMA < 180o
CHA
circumferential
interface
Katz et al Ann Surg Oncol 2013
II. Medizinische
KlinikKlinik
und Poliklinik
II. Medizinische
und Poliklinik
Ansprechen auf Chemotherapie
Gemcitabine
RR
PFS
OS
5-10%
2-3 months
6 months
30%
6 months
11 months
23%
5.5 months
8.5 months
Burris et al., 1997
FOLFIRINOX
Conroy et al., 2011
Gemcitabine
+
nab-paclitaxel
von Hoff et al., 2013
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
FOLFIRINOX neoadjuvant – Meta-Analyse
 n=253, 43 % reseziert und davon 85% R0; grenzwertig
resektabel: 63,5 % RO; local irresektabel: 22,5 % R0
Petrelli et al Pancreas 44: 515-521, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Komplettes Ansprechen auf FOLFIRINOX
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Globale Genveränderungen beim Pankeaskarzinom
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
BRCA-1/2 Mutationen in instabilem Genom beim
Pankreaskarzinom
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Biomarker für Defekte für DNA Instabilität
instabiles
Genom
Mutations-Signatur
für BRCA-1/2
biallelische
BRCA-1/2 Inaktivierung
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
”informativer Patient”
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Präklinische Testung
genomisch instabil
genomisch stabil
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Keine dominanten Zielstrukturen für “targeted Therapie”
beim Pankreaskarzinom (KRAS, p16, p53, SMAD4 sind nicht
druggable)
Cowley MJ et al J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013 May 10. [Epub ahead of print]
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Fazit – Pankreaskarzinom
 Durch Mutationsanalysen wurden keine singulären
therapeutischen Zielstrukturen beim Pankreaskarzinom
identifiziert.
 Unter FOLFIRINOX gibt es „komplette Responder“.
 Ansprechen auf Platin-haltige Therapie ist assoziiert mit
instabilem Genom, einer BRACA1/2 Mutations-Signatur und
BRACA1/2 Mutationen.
 Präklinische Modelle (PDX) korrelieren mit klinischen
Ansprechen auf Platin-haltige Therapie .
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie
 GERD
 Hepatitis C
 Pankreaskarzinom
 Checkpoint Inhibition
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Lynch Syndrom (HNPCC) – erblicher Darmkrebs ohne Polyposis
Aldred Warthin 1895
Henry Lynch 1962
Family G, Archives of Internal Medicine in 1966
 autosomal-dominant
 deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene
Tumoren (Kolon- und Endometriumkarzinome)
 jeder 500. Bürger trägt eine pathogene
Mutation
 etwa 2 bis 3 Prozent aller Kolonkarzinome
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)
hypermethyliert bei
sporadischem Mismatch Reparatur Defekt
Boland, C.R. and Goel, A. Gastroenterology 138:2073-2087, 2010; Kinzler, K.W. and Vogelstein, B. Cell 87: 159-170, 1996
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)
 Mikrosatellitenstabilität in ca. 15 % der Fälle der KRK-Fälle
Sporadisches
Kolonkarzinom 70-80%
FAP <1%
HNPCC 2% - 3%
Hamartöse Polyposis
Syndrome <0,1%
erhöhtes familiäres
Risiko 10 – 30%
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Kolonkarzinom – MSI
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Immune-Checkpoint-Inhibitor Therapie (CTLA-4 Blockade)
bei hypermutierten Tumoren mit Neoantigenen (Melanom)
anti-CTLA-4
anti-PD-1
﹥100 Mutationen
100 Mutationen
Snyder, A. New Engl. J. Med. 371: 2189-2199, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Genomische Instabilität – MSI
Le et al, NEJM, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz
Le et al, NEJM, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz
Le et al, NEJM, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Subtypen des Magenkarzinoms nach Lokalisation
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
EBV-CIMP(hypermethyliert) – MSI(hypermutiert) –
GS(stabil) – CIN (chromosomale Instabilität)
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Subtypisierung des Magenkarzinoms
Lauren-Klassifikation – Lokalisation – Geschlecht – Alter
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Genomische Instabilität und Mutationen in Malignomen
häufig
Pankreas
Magen Kolon/Rektum
Leber
Ösophagus
Neoantigene
The Cancer Genome Atlas Network, Nature 2012
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Fazit – Checkpoint Inhibition
 Mikrosatelliteninstabilität ist Ausdruck eines MMR-Defekts.
 MMR-Defekt führt zur Expressionen von Neoantigenen.
 Mikrosatelliteninstabilität in Kolonkarzinomen erhöht die
Immunogenität im Tumor.
 Checkpoint Inhibitoren steigern sehr wahrscheinlich die
tumorspezifische Immunantwort.
 Mikrosatelliten-instabile Tumoren sind im besonderen Maße
geeignet für Checkpoint-Inhibitoren.
 Möglicherweise sind Subtypen des Magenkarzinoms geeignet
für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
 Künftige Studien müssen die Heterogenität des Malignome
prospektiv evaluieren.
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
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