zum Literaturstudium

m ed i z i n D F P Al lge m e inm e dizin
Influenza-Impfung
State of the Art
Illustration: CDC – Dan Higgins
Die Durchimpfungsraten gegen Influenza
sind in Österreich sehr niedrig, was auch für Angehörige
von Gesundheitsberufen gilt. Im Folgenden ein Überblick der
wichtigsten Fakten zu den aktuellen Grippeimpfstoffen.
D
ie Influenza ist eine akute res­
piratorische Erkrankung, die
durch Influenzaviren ausge­
löst wird und vom grippalen
Infekt, der durch eine Vielzahl
anderer Erreger ausgelöst
wird, zu unterscheiden ist. Die
Influenza, die zur Unterschei­
dung vom grippalen Infekt oft auch als
„echte Grippe“ bezeichnet wird, tritt saiso­
nal gehäuft auf. Die Influenzasaison be­
ginnt in Österreich häufig erst im Monat
Jänner oder Ende Dezember und dauert et­
wa acht bis zwölf Wochen.
ärztemagazin 25/2015
Auf der vom Department für Virologie
der MedUni Wien betriebenen Website
www.influenza.at kann während der Grip­
pesaison jeweils die aktuelle epidemiolo­
gische Situation der Influenzaepidemie
abgefragt werden. Darüber hinaus enthält
diese Website auch allgemeine Informatio­
nen zum Thema Influenza.
1. Influenzaviren
Die beiden am stärksten humanpatho­
genen Grippevirustypen sind das Influ­
enzavirus A und B. Das Influenzavirus A
weist mehr als 100 Subtypen auf, die
­anhand der Eigenschaften zweier Ober­
flächenproteine charakterisiert werden:
des Hämagglutinins (H) und der Neu­
raminidase (N).
Derzeit sind 16 verschiedene Hämagglu­
tinin- und neun verschiedene Neuramini­
daseformen bekannt. Daraus resultieren
rein mathematisch 144 mögliche InfluenzaA-Virus-Subtypen, von denen fast alle auch
bereits isoliert wurden. Ein Influenza-AVirus wird anhand dieser beiden Eigen­
schaften charakterisiert und z.B. als H1N1

oder H3N2 etc. bezeichnet.
23
m ed i z i n D F P Al lge m e inm e dizin
Die Influenza wird per
Tröpfchen- oder Schmierinfektion
übertragen, und die Inkubationszeit
beträgt im Mittel zwei Tage
24
2. Wer soll geimpft werden?
Laut österreichischem Impfplan 2015 wird
die Influenza-Impfung grundsätzlich all je­
nen Personen empfohlen, die sich vor Vi­
rusgrippe schützen wollen. Es gibt jedoch
– im Sinne einer dualen Impfstrategie −
zwei Personengruppen, denen die Impfung
besonders dringlich empfohlen wird.
Dies sind zum einen Personen mit einem
erhöhten Risiko, durch eine Influenza zu
Schaden zu kommen – insbesondere kleine
Kinder, ältere Menschen, schwangere
Frauen und immunsupprimierte Patienten
Tabelle 1: Personengruppen, denen eine Influenza-Impfung
besonders empfohlen wird
1. Personen mit erhöhtem Gefährdungspotenzial
n Alle Personen mit erhöhter Gefährdung infolge einer chronischen Erkrankung (chronische
Lungen-, Herz-, Kreislauf-Erkrankungen, außer Hypertonie), Erkrankungen der Nieren, neurologische Erkrankungen, Stoffwechselkrankheiten (einschließlich Diabetes mellitus) und
Immundefekte (sowohl krankheitsbedingte als auch medikamentös verursachte Immunsuppression)
n Schwangere und Frauen, die während der Influenzasaison schwanger werden wollen
n Kinder ab dem vollendeten 6. Lebensmonat
n Personen ab dem vollendeten 50. Lebensjahr und insbesondere ab dem vollendeten 65.
Lebensjahr
n Kinder/Jugendliche ab dem 7. Lebensmonat bis zu 18 Jahren unter Langzeit-Aspirin-Therapie
(Verhütung eines Reye Syndroms); cave: Lebendimpfung altersunabhängig kontraindiziert!
n Stark übergewichtige Personen (BMI≥40)
n Bewohner von Pflegeheimen und anderen Langzeit-Pflegeeinrichtungen
2. Personen mit erhöhtem Potenzial, andere zu gefährden
n Angehörige von Gesundheits- und Pflegeberufen
n Betreuungspersonen im weiteren Sinne und Haushaltskontakte
von Risikogruppen (kleine
oder kranke Kinder, ältere Personen, Personen der unter Punkt 1 genannten Gruppen)
n Personen mit häufigem Publikumskontakt
Quellen: adaptiert nach österreichischem Impfplan 2015 sowie nach Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, CDC.
Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. MMWR Recomm Rep 2013;62:1
ärztemagazin 25/2015
Foto: Maartje van Caspel/iStock; Illustration: CDC
Das Influenza-B-Virus kommt in zwei
Haupttypen vor, die Yamagata- und Victo­
ria-Lineage bezeichnet werden. Derzeit
kursieren insgesamt vier humanpathogene
Influenzaviren, nämlich A(H1N1),
A(H3N2), B/Yamagata und B/Victoria.
Allerdings unterliegen die Influenza-AViren ständigen Veränderungen bestimm­
ter Antigen-Epitope, die zwar nicht den
grundsätzlichen Virustyp betreffen (d.h. ein
H1N1-Virus bleibt H1N1), sehr wohl aber
die antigenen Eigenschaften – man spricht
hier von Antigendrift. Diese führt dazu,
dass auch die in den Grippeimpfstoffen ent­
haltenen Antigene jährlich angepasst wer­
den müssen, was aufgrund einer Empfeh­
lung der WHO erfolgt.
Die Schutzraten, die ein bestimmter
Grippeimpfstoff erzeugen kann, hängen in
hohem Maß davon ab, inwieweit er die
dann tatsächlich zirkulierenden Influenza­
viren abdeckt, was bisher von Saison zu Sai­
son unterschiedlich war.
Von der Antigendrift abzugrenzen ist der
Antigenshift, der zu einem neuen Influ­
enzavirus führt. Dies kann z.B. dann ge­
schehen, wenn ein und dieselbe Zelle von
zwei verschiedenen Influenzaviren infiziert
wird, die dann ihre Eigenschaften austau­
schen bzw. vermischen können. Man spricht
hier von Antigen-Reassortment. Das Er­
gebnis ist ein neues Virus mit neuen Anti­
gendeterminanten und neuen Eigenschaf­
ten, das im schlimmsten Fall eine InfluenzaPandemie auslösen kann.
Influenzavirus und seine Bindung (schematische Darstellung)
Matrixprotein M2
Hämagglutinin
Neuraminidase
Sialinsäure
Doppellipidschicht
der Zelloberfläche
Glykoprotein
−, zum anderen Personen, die in Berufen
mit erhöhtem Publikumskontakt arbeiten,
ganz besonders aber Angehörige von Ge­
sundheitsberufen, die andere Personen bzw.
Patienten mit Grippe anstecken könnten
(in dieser zweiten Gruppe steht also weni­
ger der individuelle Schutz als vielmehr der
Schutz der Allgemeinheit im Sinne des So­
lidaritätsprinzips im Vordergrund). Tabelle
1 gibt einen Überblick der betroffenen Per­
sonengruppen.
An dieser Stelle ist kritisch anzumerken,
dass die Influenza-Durchimpfungsraten in
Österreich generell sehr niedrig (<10%)
liegen und dass dies leider auch für Ange­
hörige von Gesundheitsberufen gilt. So­
wohl der österreichische Impfplan als auch
ergänzende Empfehlungen, wie z.B. jene
für Angehörige des Gesundheitswesens,
sind auf der Homepage des Bundesministe­
riums für Gesundheit zu finden.1)
3. Klinik der Infektion
Die unkomplizierte Influenza äußert sich
zumeist durch Fieber, Kopf- und Mus­
kelschmerzen sowie allgemeines, starkes
Krankheitsgefühl, wobei die Übertra­gung durch Tröpfchen- oder Schmier­
infektion erfolgt und die Inkubationszeit
zwischen einem und vier (im Mittel zwei)
Tagen liegt.
Weiters liegen Symptome einer respira­
torischen Erkrankung wie Husten, Hals­
schmerzen und nasale Sekretion vor. Es
ärztemagazin 25/2015
gibt allerdings auch Krankheitsverläufe
mit relativ wenig Symptomatik. Das Fie­
ber kann bis 40°C und darüber steigen und
ist bei Kindern zumeist höher als bei Er­
wachsenen.
Das klinische Bild der Influenza unter­
scheidet sich bei Kindern und Erwach­
senen, wobei Kinder meist den gastro­
enteritischen Typ mit Durchfall, Nausea
und Erbrechen aufweisen, Erwachsene
eher den respiratorischen oder auch
konsti­t utionellen Typ (Kopfschmerzen,
Glie­d erschmerzen, Gelenksschmerzen,
hohes Fieber).
Die während jeder Influenzaepidemie zu
beobachtende Übersterblichkeit ist vor
allem durch die möglichen Komplikationen
der Influenza bedingt, die wiederum vor
allem Personen betreffen, die per se schon
ein erhöhtes Erkrankungsrisiko, etwa durch
Komorbiditäten, aufweisen.
Zu den Komplikationen der Influenza
gehören die Pneumonie, die entweder pri­
mär durch das Influenzavirus selbst oder
sekundär bakteriell verursacht sein kann.
Aber auch andere Komplikationen wie
Exa­z erbation eines Asthmas oder einer
COPD, Pseudokrupp bei Kindern, Otitis
media (v.a. bei Kindern), Erschöpfung,
Myositis, Rhabdomyolyse, Diabetes­
entgleisung, Abortus, Enzephalopathie,
aseptische Meningitis, Guillain-BarréSyndrom, kardiale Komplikationen,
­Abortus, toxisches Schock-Syndrom und
­Reye-Syndrom sind möglich.
4. Arten von Impfungen
Die Schutzwirkung von Grippeimpfstoffen
beruht auf der Induktion von Antikörpern,
die in erster Linie gegen das virale Hämag­
glutinin gerichtet sind.
In Österreich gibt es keine differenzielle
Empfehlung eines bestimmten InfluenzaImpfstoffes – die Entscheidung bleibt beim
verabreichenden Arzt. Dies ist z.B. auch in
Deutschland so, wo die ständige Impfkom­
mission (STIKO) lediglich empfiehlt, dass
Kinder zwischen zwei und sechs Jahren be­
vorzugt mit dem intranasalen Lebendimpf­
stoff (siehe Kapitel 4.3) geimpft werden
sollen. Älteren Menschen wird jedoch ein
adjuvierter Impfstoff empfohlen.
Für die Impfung von Kindern bis zu
einem Alter von acht Jahren, die niemals
zuvor gegen Grippe geimpft wurden, gilt
allgemein, dass sie mit zwei Impfdosen im
Abstand von mindestens vier Wochen
geimpft werden sollten. Für alle weiteren
jährlichen Impfungen genügt dann eine
Dosis wie auch bei Erwachsenen.
4.1 Antigenzusammensetzung
Die Empfehlung der WHO für die Influ­
enzasaison 2015/2016 lautet, dass jeder
Grippeimpfstoff folgende Virusantigene
enthalten soll:
n A/California/7/2009(H1N1)-artiges
Virus
n A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)
artiges Virus
25
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Tabelle 2: Zugelassene und lieferbare Influenza-Impfstoffe
A/California/
A/Switzerland/
07/2009 (H1N1) 9715293/2013 (H3N2)
Hinweise
B/Phuket/
3073/2013
Impfstoff
Vertrieb
Fluad
Novartis
l
l
l
Fluarix
GlaxoSmithKline
l
l
l
Fluenz Tetra AstraZeneca
Nasenspray
l
l
l
Fluvaccinol
Stada
Subunit-Impfstoff
l
l
l
Influvac
BGP Products
l
l
l
Intanza 15*)
Sanofi Pasteur
l
l
l
Intanza 9*)
Sanofi Pasteur
l
l
l
Optaflu
Novartis
l
l
l
Sandovac
Novartis
l
l
l
Vaxigrip
Sanofi Pasteur
l
l
l
*) Cave: Im Austria Codex waren die Fachinformationen zum Zeitpunkt der Drucklegung noch nicht aktualisiert.
(Zulassung leider erst ab 18 Jahren, daher
nicht für Kinder geeignet).
Bisherige Totimpfstoffe waren trivalent,
d.h. dass sie Antigene von drei Influenzavi­
rustypen enthalten: A(H1N1), A(H3N2)
und eine Influenza-B-Lineage. In der heu­
In diesen Bezeichnungen steht der Buch­ rigen Saison sind jedoch bereits zwei tetra­
stabe für die Art des Virus, der Ortsname für valente Impfstoffe (mit beiden B-Lineages)
den Ort der Erstentdeckung, die folgende vorhanden.
Zahl für den Code des isolierenden Labors
Die Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen
und die Jahreszahl für den Zeitpunkt­ hängt, wie schon erwähnt, vom Antigender Isolation.
Match, also der Übereinstimmung zwischen
den in der Impfung erhaltenen und den in
4.2 Totimpfstoffe
der Bevölkerung zirkulierenden Influenzavi­
Es steht eine Reihe von Impfstoffen mit at­ ren bzw. Virusbestandteilen ab. Ist die Über­
tenuierten bzw. abgetöteten Influenzaviren einstimmung gut, so liegt die Schutzrate et­
(„Totimpfstoffe“) zur Verfügung. Dabei wa bei 60%, beim Lebendimpfstoff sogar bei
handelt es sich entweder um Spalt- oder um über 80%. Ist die Übereinstimmung hinge­
Subunit-Impfstoffe.
gen schlecht, so sinkt die Schutzrate auf 40%
Unter einem Spaltimpfstoff versteht man oder sogar noch weniger ab. Dies war z.B. in
eine Vakzine, in der grundsätzlich alle Teile der letzten Saison aufgrund eines Mismatch
des aufgespaltenen Virus vorhanden sind. bei H3N2 der Fall.
Solche Impfstoffe weisen meist eine gute
Immunogenität, aber oft auch höhere 4.3 Intranasaler Lebendimpfstoff
­Nebenwirkungsraten auf.
Der intranasale Influenza-Lebendimpfstoff
Subunit-Impfstoffe enthalten nur be­ zeigt generell eine bessere Immunogenität
stimmte, definierte Teile des Virus, die und Wirksamkeit als die vorhandenen To­
­Immunogenität kann hier geringer sein. timpfstoffe, ist allerdings in Österreich nur
Die durchschnittliche Wirkungsdauer für Kinder und Jugendliche im Alter zwi­
der Impfstoffe ist sechs Monate (dies schen zwei und 18 Jahren zuge­lassen (in den
sollte beim Applikationszeitpunkt berück­ USA hingegen besteht eine Zulassung auch
sichtigt werden – bei Impfung im Novem­ für Erwachsene bis zum 50. Lebensjahr).
ber ist bis Ende der Saison mit einem
Der Grund für diese Zulassungsein­
Schutz zu rechnen).
schränkung besteht darin, dass bisherige
Die angebotenen Totimpfstoffe werden Studiendaten bei Erwachsenen, im Gegen­
zumeist i.m. appliziert; ein Impfstoff kann satz zu Kindern, auf eine nicht bessere und
auch intradermal gegeben werden.
ev. sogar geringere Wirksamkeit des
Die meisten bisherigen Totimpfstoffe Lebend­impfstoffs gegenüber bisherigen
werden auf Hühnereiern hergestellt, wes­ Influenza-Totimpfstoffen hindeuten.
halb eine Hühnereiweißallergie als Kontra­
Die Applikation der 0,2ml Impfstoff er­
indikation gilt. Es gibt jedoch bereits Impf­ folgt fraktioniert zu gleichen Teilen in jedes
stoffe, die in Zellkulturen hergestellt wer­ Nasenloch. Der Impfstoff wird auf Hüh­
den und für Allergiker empfohlen werden nereiern hergestellt und ist tetravalent. Die
(Yamagata-Lineage)
n B/Brisbane/60/2008-artiges Virus
(Victoria-Lineage; nur in den tetrava­
lenten Impfstoffen)
26
allgemeinen Kontraindikationen für Le­
bendimpfstoffe, wie vor allem Immunsup­
pression, sind unbedingt zu beachten.
Der zusätzliche immunologische Bene­­fit
einer Lebendimpfung gegenüber dem
Totimpfstoff ergibt sich aus der Induktion
einer lokalen Immunantwort (IgA –
­virusneutralisierende Wirkung sowie lokale
zelluläre Immunantwort und Zytokinpro­
duktion, die die Virusreplikation stark redu­
zieren und so einen vermehrten Einfluss auf
die Virusausscheidung haben können).
4.4 Wirkdauer und idealer Impfzeitpunkt
Die höchsten Antikörperspiegel werden et­
wa zwei Wochen nach Impfung gefunden.
Zwölf bis 16 Wochen nach Impfung ist von
einer sehr guten Schutzwirkung der Imp­
fung auszugehen, danach sinken die Anti­
körperspiegel langsam wieder ab.
Deshalb ist es sinnvoll, erst relativ knapp
vor dem zu erwartenden Eintritt der Grip­
pewelle zu impfen, was für Österreich etwa
Ende November bedeuten würde.
4.5 Nebenwirkungen und Kontraindikationen
In der Regel wird der saisonale Grip­
peimpfstoff gut vertragen. Es kann, wie bei
anderen Impfungen auch, zu lokalen Reak­
tionen wie leichten Schmerzen, Rötung
und Schwellung an der Impfstelle kommen.
Der nasale Lebendimpfstoff kann eine
verstopfte bzw. rinnende Nase auslösen.
Unabhängig vom Impfstoff können vorü­
bergehend auch Allgemeinsymptome wie
Fieber, Frösteln oder Schwitzen, Müdig­
keit, Kopf-, Muskel- oder Gliederschmer­
zen auftreten. In der Regel klingen diese
Beschwerden innerhalb von ein bis zwei
Tagen folgenlos wieder ab.
Eine Kontraindikation gegen die Grip­
peimpfung besteht in folgenden Situationen:
Fieber ≥38,5°C, schwere akute Infektion,
ärztemagazin 25/2015
Foto: tatyana_tomsickova/iStock; Illustration: CDC – Dan Higgins
n B/Phuket/3073/2013-artiges Virus
Hühner­
eiweißfrei
Adjuvantiert
Applikation
l
i.m.
Erw. (ab 18
Jahre)
i.m.
Erw. bis 60
Jahre
Erw. ab 60
Jahre
Erw. ab 65
Jahre
Kinder ab 6
Monate
l
i.m.
l
l
19,45 €
i.m.
l
l
20,50 €
l
47,80 €
22,95 €
l
intradermal
21,50 €
l
i.m.
l
i.m.
l
l
20,50 €
i.m.
l
l
19,85 €
schwere Allergie gegen Hühnereiweiß oder
gegen einen anderen Bestandteil des Impf­
stoffs. Personen mit Hühnereiweißallergie
können jedoch mit einem in Zellkulturen
hergestellten Impfstoff geimpft werden.
Kinder und Jugendliche, die eine kli­
nische Immunschwäche oder ein schweres
Asthma aufweisen oder eine Salizylatthera­
pie erhalten, dürfen den Influenza-Lebend­
impfstoff nicht erhalten.
Im Jahr 2009 kam es in einigen Ländern
bei Personen, die den H1N1-Impfstoff
Pandemrix® erhalten hatten, zu einem An­
steigen der Narkolepsie-Inzidenz. Es dürfte
sich dabei, wie mittlerweile geklärt wurde,
um ein Autoimmunphänomen handeln,
wobei Antikörper gegen das körpereigene
Protein Hypocretin eine Rolle spielen. Bei
bestimmten genetisch prädisponierten Per­
ungeimpften Populationen (durch Kontakt
mit dem Wildvirus) vorkommen.
Pandemrix wurde inzwischen vom Markt
genommen, und bei den derzeitigen und
zukünftigen Influenzaimpfstoffen wird da­
für Sorge getragen, dass sie keine Hypocre­
tin-ähnlichen Bestandteile mehr enthalten.
5. Zukünftige Entwicklungen
Das Problem der jährlich notwendigen An­
passung der Impfantigene könnte dadurch
gelöst werden, dass Impfungen entwickelt
werden, die eine Bildung von Antikörpern
gegen multiple und möglichst hoch konser­
vierte, wenig variable Epitope von Influ­
enzaviren auslösen. Dies könnte idealerwei­
se zu einer Impfung führen, die gegen alle
Influenzaviren der Typen A und B wirksam
Impfstoffe gegen hoch konservierte
Epitope und mRNA-Vakzinen könnten
die Grippeimpfung revolutionieren
sonen erkennen abnorme CD4-Lympho­
zyten Peptide von Hypocretin, wenn diese
von einem bestimmten HLA-Antigen prä­
sentiert werden. Dieser Prozess kann letzt­
lich zur Narkolepsie führen.
Nun stellte sich heraus, dass ein be­
stimmter, kurzer Abschnitt von nur 13 Ami­
nosäuren des in Pandemrix enthaltenen
Virus-Hämagglutinins große Ähnlichkeit
mit den Hypocretin-Peptiden aufwies, was
die beschriebenen Fälle von Narkolepsie
erklären könnte. Inzwischen konnte übri­
gens auch nachgewiesen werden, dass An­
stiege der Narkolepsie-Inzidenz tendenzi­
ell nach jeder Grippesaison und auch in
ärztemagazin 25/2015
20,10 €
l
intradermal
l
Kosten
(AVP) für
1 Einheit
23,70 €
l
nasal
l
Kinder zw.
2 bis 18
Jahre
ist. In dieser Richtung werden verschiedene
Forschungsansätze verfolgt.
Ein ebenfalls neuer Ansatz ist eine Grip­
peimpfung auf Basis von Messenger-RNA
(mRNA). Diese wird rekombinant ohne
Einsatz von Hühnereiern hergestellt und
wurde im Tierversuch bereits erfolgreich
getestet. Das Prinzip beruht darauf, dass die
mRNA, welche die Codesequenz für virales
Hämagglutinin enthält, nach intradermaler
Injektion durch Endozytose in Körperzel­
len aufgenommen wird und dort zur Pro­
duktion immunogener Peptide führt.
Das Neue daran: So entsteht nicht nur
eine humorale (Antikörper), sondern auch
21,55 €
Quelle: Austria Codex, abgerufen 2.11.15.
B/Brisbane/
60/2008
eine zelluläre Immunität (Induktion nicht
nur von CD4-, sondern auch von CD8Zellen, die besonders effektiv in der Vi­
rusabwehr und -elimination sind). Die mR­
NA wird nicht ins Genom integriert, und
die darauf beruhenden Impfstoffe sind auch
ohne Kühlung stabil.
n
Korrespondierende Autorin:
Univ.-Prof. Dr. Ursula Wiedermann-Schmidt,
Institut für Spezifische Prophylaxe
und Tropenmedizin,
Medizinische Universität Wien
E-mail: [email protected]
Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl
1) http://bmg.gv.at/home/Schwerpunkte/
Gesundheitsfoerderung_Praevention/Impfen/
Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Österreichische
Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin
(ÖGAM)
Lecture Board:
n Dr. Reinhard Dörflinger
n Dr. Josef Schützenberger
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Die vertretenen medizinisch-wissenschaftlichen Inhalte liegen in Letztverantwortung in der Kompetenz des Autors/des wissenschaftlichen Prüfers:
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