Immunsystem
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Immunsystem Immunsystem Als Immunsystem (vom lateinischen immunis eigentlich „steuerfrei“, im übertragenen Sinne unberührt, frei, rein) wird das biologische Abwehrsystem höherer Lebewesen bezeichnet, das Gewebeschädigungen durch Krankheitserreger verhindert. Es entfernt in den Körper eingedrungene Mikroorganismen, fremde Substanzen und ist außerdem in der Lage, fehlerhaft gewordene körpereigene Zellen zu zerstören. Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk aus verschiedenen Organen, Zelltypen und Molekülen und der zentrale Forschungsgegenstand der Immunologie. Das Immunsystem hat eine große Bedeutung für die körperliche Unversehrtheit von Lebewesen, denn praktisch alle Organismen sind ständig den Einflüssen der belebten Umwelt ausgesetzt; manche dieser Einflüsse stellen eine Bedrohung dar: Wenn schädliche Mikroorganismen in den Körper eindringen, kann dies zu Funktionsstörungen und Krankheiten führen. Typische Krankheitserreger sind: Bakterien, Viren und Pilze, sowie einzellige (z. B. Protozoen wie Plasmodien) beziehungsweise mehrzellige Parasiten (z. B. Bandwürmer). Auch Veränderungen im Inneren des Körpers können die Existenz eines Lebewesens bedrohen: Wenn normale Körperzellen im Laufe der Zeit ihre gesunde Funktion verlieren, so sterben sie meist ab und müssen abgebaut werden (Nekrose) oder bauen sich dabei selbst ab (Apoptose). In seltenen Fällen können sie auch krankhaft entarten und zur Entstehung von Krebs führen. Alle Lebewesen – ob Tier, Pflanze oder Mensch – verfügen daher über Schutzfunktionen. Schon einfache Organismen besitzen einen solchen Abwehrmechanismus, die so genannte angeborene Immunabwehr; sie entstand bereits sehr früh in der Stammesgeschichte der Lebewesen und wurde seitdem weitgehend unverändert beibehalten. Die Wirbeltiere entwickelten zusätzlich eine komplexe, anpassungsfähige, so genannte adaptive Immunabwehr, die sie noch effektiver vor Krankheitserregern schützt. Die pflanzliche Abwehr von Pathogenen basiert auf völlig andersartigen Mechanismen. Einteilung Die Immunabwehr lässt sich nach der Funktionsweise und ihrem Erwerb grundlegend unterteilen. Angeborene oder unspezifische Abwehr Schon sehr früh in der Stammesgeschichte der Lebewesen entwickelte sich die unspezifische oder angeborene Immunabwehr (engl. „innate immunity“). Dazu zählen anatomische und physiologische Barrieren wie Epithelien, aber auch zellvermittelte Gegenwehr durch Phagozytose, sowie allgemein entzündliche Reaktionen und das Komplementsystem. Die obersten Hautschichten sind für fremde Keime normalerweise nicht einfach zu durchdringen und der dort herrschende pH-Wert (schwach sauer) macht es ihnen schwer, in den Körper zu gelangen. Schafft es ein Mikroorganismus die Epithelbarriere zu überwinden, wird er sogleich von verschiedenen Molekülen, sowie von speziellen Zellen, den Makrophagen, natürlichen Killerzellen und neutrophilen Granulozyten attackiert, die ihn durch Keimbahn-codierte Rezeptoren erkennen und von körpereigenen Zellen unterscheiden können. Somit kann die angeborene Immunabwehr 1 Immunsystem Krankheitserreger (Pathogene) bekämpfen, ohne dass der Organismus vorher mit dem Erreger selbst Kontakt gehabt haben muss. Dabei werden Strategien verwendet, die sich schon zur Zeit der ersten Eukaryoten als effizient erwiesen haben. Zu diesen speziellen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems gehören beispielsweise die so genannten „toll-ähnlichen Rezeptoren“, engl. Toll-like Receptor (TLR), die krankmachende Mikroorganismen erkennen[1] . Dabei erkennen die TLRs nur Pathogene, die sich außerhalb der Zelle oder in den Endosomen befinden. Eine wichtige Rolle spielen deshalb auch zytosolisch lokalisierte Rezeptoren, beispielsweise RIG-I (retinoic acid inducible gene I), die sich vermehrende Viren direkt an den Eigenheiten ihrer Ribonukleinsäuren erkennen können. Das Immunsystem nutzt dabei unveränderliche Merkmale der Pathogene, die so genannten Pathogen-assoziierten molekularen Muster (engl. pathogen-associated molecular patterns, PAMP). Diese sind so eng mit dem Überleben und/oder den krankmachenden Eigenschaften des Erregers verbunden, dass dieser sie nicht einfach ändern kann, um etwa der Immunreaktion zu entgehen. Bezüglich der TLRs führt der Begriff „unspezifische“ Immunabwehr zu Missverständnissen, da die Erkennung der PAMPs sehr spezifisch funktioniert. Es wurde bezüglich der TLRs daher auch der Begriff bow-tie-architecture eingeführt: eine begrenzte Anzahl Rezeptoren erkennt über einige spezifische Hauptmotive eine Vielzahl mikrobieller Strukturen. Makrophagen und neutrophile Granulozyten enthalten das Inflammasom, einen Proteinkomplex, der durch Bestandteile von Bakterien oder durch Harnsäurekristalle stimuliert wird. Dadurch wird eine Serie von Reaktionen angestoßen, die letztendlich zur Aktivierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1β führen. Dieses wird von den Makrophagen sezerniert und löst die Entzündungsreaktion aus. Wurde das Inflammasom durch Bakterienbestandteile aktiviert, spielt die Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle bei der Abwehr der Infektion. Wurde die Entzündung dagegen durch Harnsäure-Kristalle ausgelöst, kommt es zum Gichtanfall[2] [3] . Die angeborene Immunabwehr ist daneben auch in der Lage, körpereigene Zellen von fremden Strukturen zu unterscheiden. Hierfür verfügt praktisch jede Zelle im Körper über den so genannten Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), der quasi den „Mitgliedsausweis“ der Zelle darstellt. Körperfremde oder erkrankte Zellen, die nicht über den MHC verfügen, werden so zwangsläufig erkannt und unweigerlich das Ziel einer Abwehrreaktion. Es wird angenommen, dass circa 90 Prozent aller Infektionen durch die angeborene Immunabwehr erkannt und erfolgreich bekämpft werden können. Im Laufe der stammesgeschichtlichen (phylogenetischen) Entwicklung von einfachen Lebewesen bis hin zu komplexen Organismen wurden diese Abwehrstrategien daher fast unverändert übernommen. So ergibt zum Beispiel ein Vergleich der Immunabwehr von Insekten mit dem angeborenen Teil der menschlichen Immunabwehr vielerlei Gemeinsamkeiten[4] . Die Aufgaben der angeborenen Immunabwehr werden von verschiedenen Zellen wahrgenommen. Dazu gehören neben den oben genannten Zelltypen auch eosinophile Granulozyten, basophile Granulozyten, dendritische Zellen und Epithelzellen. Diese Zellen sind zum Teil in der Lage, den Angreifer (Erreger) selbst zu vernichten. Außerdem versetzen sie den Organismus durch Produktion von Botenstoffen (Interleukine) in eine Art Alarmzustand und können so die Immunreaktion noch verstärken. Die Wirkung einiger dieser Botenstoffe äußert sich erkennbar beispielsweise in Entzündung und Fieber. 2 Immunsystem Adaptive oder spezifische Abwehr Die spezifische oder adaptive Immunabwehr, früher auch „erworbenes Immunsystem“ genannt, entwickelte sich im Laufe der Phylogenese der Wirbeltiere aus der angeborenen Immunabwehr. Sie zeichnet sich durch die Anpassungsfähigkeit gegenüber neuen oder veränderten Krankheitserregern aus. Im Rahmen dieser Anpassung sind die Zellen der adaptiven Immunabwehr in der Lage, spezifische Strukturen (Antigene) der Angreifer zu erkennen und gezielt zelluläre Abwehrmechanismen und molekulare Antikörper zu bilden. Neben Antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie Dendritischen Zellen, stellen zwei Gruppen von Zellen die wesentlichen Elemente der adaptiven Immunität dar. Die T-Lymphozyten, welche zum einen die zellvermittelte Immunantwort gewährleisten und zum anderen die B-Lymphozyten unterstützen, sowie die B-Lymphozyten selbst, die für die humorale Immunität verantwortlich sind, also für jene Abwehrmaßnahmen, die sich über sezernierte Antikörper gegen Eindringlinge in den Körperflüssigkeiten (Humores) richten. Nach der Infektion bleiben spezifische Antikörper und Gedächtniszellen erhalten, um bei erneutem Kontakt mit dem Krankheitserreger binnen kurzer Zeit eine angemessene Abwehrreaktion zu ermöglichen. Das adaptive Immunsystem ersetzt aber nicht das angeborene, sondern arbeitet mit diesem zusammen. Die verschiedenen Bestandteile des Immunsystems bedingen sich gegenseitig. Erst durch ein gut koordiniertes Zusammenspiel der angeborenen und adaptiven Immunabwehr wird die komplexe Immunreaktion des Körpers ermöglicht[5] . Bestandteile des Immunsystems Die Bestandteile des Immunsystems sind • mechanische Barrieren, die ein Eindringen der Schädlinge verhindern sollen • Zellen, wie zum Beispiel Granulozyten, natürliche Killerzellen (NK-Zellen) oder T-Lymphozyten. Sie sind teilweise zu spezialisierten Organen (→ Lymphatisches System) zusammengefasst. • Eiweiße, die als Botenstoffe oder zur Abwehr von Krankheitserregern dienen • psychische Immunfaktoren. Mechanische und physiologische Barrieren Die mechanischen und physiologischen Barrieren des Körpers sind die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger. Sie sorgen dafür, dass die Pathogene erst gar nicht in den Körper eindringen können oder ihn möglichst schnell wieder verlassen: • Haut – äußere Schicht als Barriere, Talg, Schweiß und Normalflora als Wachstumsbremsen für pathogene Mikroorganismen • Schleimhaut – Bindefunktion des Schleims • Augen – Abtransportfunktion der Tränen, antimikrobielles Enzym Lysozym bekämpft Mikroorganismen • Atemwege – Bindefunktion des Schleims, Abtransportfunktion der Flimmerhärchen • Mundhöhle – antimikrobielles Enzym Lysozym im Speichel bekämpft Mikroorganismen • Magen – Magensäure (die Salzsäure enthält) und Eiweiß abbauende Enzyme zerstören fast alle Bakterien und Mikroorganismen • Darm – Infektabwehr durch anwesende Bakterien (Darmflora), Abtransportfunktion durch ständige Entleerung und das so genannte darmassoziierte Immunsystem (GALT = Gut Associated Lymphoid Tissue) und antibakterielle Proteine 3 Immunsystem 4 • Harntrakt – Abtransportfunktion durch ständige Harnausspülung sowie osmotische Effekte der hohen Harnstoffkonzentration Zelluläre Bestandteile Die Zellen des Immunsystems zirkulieren in den Blutgefäßen und Lymphbahnen und kommen in den Geweben des Körpers vor. Dringt ein Krankheitserreger in den Körper ein, so können die Abwehrzellen ihn bekämpfen. Neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und dendritische Zellen können beispielsweise durch Aufnahme und Verdauung (Phagozytose) den Erreger selbst vernichten oder durch die Produktion von Immunmodulatoren und Zytokinen die Immunreaktion des Organismus steuern und andere Abwehrzellen zum Ort der Entzündung locken. Granulozyten Hauptartikel: Granulozyt neutrophiler Granulozyt wandert aus dem Granulozyten (von lat. Granulum: Körnchen) Blutgefäß in das Gewebe ein, sezerniert proteolytische Enzyme, um interzelluläre machen den Großteil der weißen Blutkörperchen Verbindungen zu lösen (zur Verbesserung (Leukozyten) aus. Sie können die Blutbahn seiner Beweglichkeit) und phagozytiert verlassen und ins Gewebe einwandern. Bakterien Granulozyten haben in ihrem Zytoplasma zahlreiche Bläschen (Vesikel oder Granula genannt), die aggressive Stoffe enthalten, mit denen Krankheitserreger unschädlich gemacht werden können. Andere Stoffe (beispielsweise Histamin) spielen bei der Entzündungsreaktion und bei Allergien eine Rolle. Die unterschiedlichen Gruppen von Granulozyten werden nach ihrer Färbereaktion in der Giemsa-Färbung eingeteilt. Die Neutrophilen Granulozyten machen 40 bis 50 Prozent der zirkulierenden Leukozyten aus. Aktiviert durch Zytokine, die vom Ort der Infektion ausgesondert werden, wandern sie aus den Blutgefäßen in das betroffene Gewebe ein. Die Granula der Neutrophilen enthalten unter anderem saure Hydrolasen, Defensine (30 % des Inhalts), Myeloperoxidase und Proteasen, wie Elastase, Kollagenase, Neuramidase und Cathepsin G. Dieser „Cocktail“ ermöglicht es den Neutrophilen, sich einen Weg durch das Gewebe zu bahnen und zu den Bakterien vorzudringen. Dort sind sie in der Lage, Krankheitserreger (beispielsweise Bakterien) unter anderem durch Phagozytose zu vernichten. Eosinophile Granulozyten machen etwa 3–5 Prozent der Zellen im Differentialblutbild aus. Ihren Namen beziehen sie vom Farbstoff Eosin, mit dem sie angefärbt werden können. Auch Eosinophile sind zur Chemotaxis befähigt, d. h. sie können sich in Richtung eines Entzündungsortes fortbewegen. Eosinophile enthalten in ihren Granula basische Proteine, zum Beispiel das Major Basic Protein, die sie nach Stimulation durch Antikörper der IgE-Klasse freisetzen. Eosinophile spielen eine wichtige Rolle bei der Parasitenabwehr; bei einem Befall mit Parasiten kommt es daher zu einer starken Vermehrung der Eosinophilen im Blut. Auch bei Allergien ist die Anzahl der Eosinophile im Blut erhöht, was darauf Immunsystem hinweist, dass die Eosinophilen auch bei dieser Erkrankung eine - wenig zuträgliche - Rolle spielen. Basophile Granulozyten besitzen zahlreiche grobe unregelmäßige Granula, die unter anderem Histamin und Heparin enthalten. Im Differentialblutbild machen sie nur einen geringen Anteil aus (< 2 Prozent). Wenn ihre Rezeptoren durch an IgE gebundene Allergene stimuliert werden, schütten Basophile toxische Mediatoren, wie Histamin und Plättchenaktivierenden Faktor (PAF) aus. Über die physiologische Bedeutung der Basophilen besteht aber weitgehend Unklarheit. Makrophagen Hauptartikel: Makrophage Makrophagen (Riesenfresszellen) stellen ebenfalls einen Teil der Patrouille des Immunsystems dar. Makrophagen reifen aus Monozyten (einkernige weiße Blutkörperchen = mononukleäre Leukozyten) heran, die die Blutbahn verlassen. Makrophagen halten sich im Gewebe auf, dort erkennen und fressen (phagozytieren) sie eingedrungene Erreger. Können die Erreger nicht durch die Makrophagen allein bekämpft werden, so können Makrophagen Ein Makrophage nimmt ein Antigen auf, die adaptive Immunabwehr aktivieren. Dazu werden um es über seinen MHC-II-Komplex einer die aufgenommenen Teile der Erreger im Inneren T-Helferzelle zu präsentieren. Diese der Makrophagen in einzelne Peptide (Epitope) initiiert daraufhin die adaptive Immunantwort. zerlegt und durch MHC-II-Moleküle auf der Oberfläche präsentiert. Der Makrophage wird also zu einer Antigen-präsentierenden Zelle. Die Antigene können erst dadurch von T-Helferzellen erkannt werden, die daraufhin eine adaptive Immunantwort initiieren, die letztendlich zur Vernichtung des Erregers führt. Makrophagen spielen außerdem bei der Bekämpfung und Beseitigung von schädlichen Substanzen und Abfallprodukten (beispielsweise Teer aus Zigarettenrauch in der Lunge) eine entscheidende Rolle, weshalb sie gelegentlich auch als „Müllabfuhr des Körpers“ bezeichnet werden. Natürliche Killerzellen Die 1975 entdeckten Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil der angeborenen Immunabwehr[6] . Obwohl NK-Zellen keine antigenspezifischen Rezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen, werden sie zu den Lymphozyten gezählt, da sie eine gemeinsame Vorläuferzelle im Knochenmark haben. NK-Zellen sind eine der ersten Verteidigungslinien im Kampf gegen Infektionen und Krebs, weil sie infizierte Zellen vernichten können, ohne vorher mit dem Krankheitserreger selbst in Kontakt gewesen zu sein. Sie verwenden dazu einen Mechanismus, der in den 1980er Jahren von dem schwedischen Immunologen Klas Kärre entdeckt wurde und als „Fehlendes Selbst“ (engl. „missing self“) bezeichnet wird[7] : NK-Zellen erkennen unter anderem den MHC-I-Komplex, der auf nahezu allen gesunden Körperzellen vorkommt. Wird eine Zelle durch Viren infiziert oder wandelt sie sich in eine Tumorzelle um, so geht unter Umständen der MHC-I-Komplex auf der Oberfläche verloren. Das fein ausbalancierte Gleichgewicht von inhibierenden und aktivierenden Rezeptorsignalen wird dadurch zugunsten der 5 Immunsystem 6 NK-Zell-Aktivierung verschoben und die erkrankte Zelle fällt einer durch NK-Zellen ausgelösten Immunreaktion anheim. T-Lymphozyten Hauptartikel: T-Lymphozyt T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, entstehen im Knochenmark aus den Lymphoblasten und wandern in den Thymus, wo sie ausreifen (daher das T, von Thymus-abhängig). T-Zellen tragen an ihrer Oberfläche einen T-Zell-Rezeptor (TCR), mit dem jede T-Zelle jeweils ein spezifisches Antigen erkennen kann (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Im Gegensatz zu den B-Lymphozyten, die auch freie Antigene erkennen, erkennen T-Zellen nur Antigene, die im Komplex mit MHC-Molekülen auf den Oberflächen von körpereigenen Zellen präsentiert werden. Die unterschiedlichen Typen von T-Zellen werden eingeteilt nach den Proteinen auf ihrer Zellmembran, die gleichzeitig für die Funktionen der Zellen wichtig sind: T-Helferzellen tragen beispielsweise das CD4-Protein (die Abkürzung CD steht für engl. Cluster of differentiation), die zytotoxischen T-Zellen haben das CD8-Protein auf ihrer Oberfläche. Die zytotoxische T-Zelle erkennt das Antigen, das durch den MHC-I-Komplex der infizierten Zelle präsentiert wird. T-Helferzellen Die T-Helferzellen koordinieren die Immunreaktion. Aktivierung der NK-Zelle durch Fehlen des MHC-I-Komplexes (Überwiegen der aktivierenden Stimuli) auf der infizierten Zelle. Sie erkennen über ihren spezifischen T-Zell-Rezeptor Antigene, die ihnen von den antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) auf MHC-II-Komplexen dargeboten werden. Diese Aktivierung veranlasst die T-Helferzelle sich zu teilen und ihre Botenstoffe freizusetzen: die Lymphokine der Zellen vom Subtyp TH1 führen dabei eher zur Verstärkung der zellulären Immunantwort, während TH2-Zellen mehr die Produktion von Antikörpern stimulieren. Regulatorische T-Zellen Die Mitte der 1990er erstmals beschriebenen regulatorischen T-Zellen tragen neben dem CD4-Rezeptor noch andere Proteine an ihrer Oberfläche (CD25, FoxP3)[8] . Ihre Aufgabe ist die Modulation der Immunreaktion. Des Weiteren sind regulatorische T-Zellen vermutlich für die Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort auf ansonsten 'harmlose' Antigene und Toleranzentwicklung gegen körpereigene Strukturen zuständig. Immunsystem 7 Zytotoxische T-Zellen Die zytotoxischen T-Zellen können Antigene erkennen, die ihnen mithilfe der MHC-I-Komplexe präsentiert werden - körpereigene Zellen, die durch Krankheitserreger (zum Beispiel Viren) befallen sind, melden so ihren Zustand an das Immunsystem. Die zytotoxischen T-Zellen heften sich dann mit ihren T-Zell-Rezeptoren an diese Körperzellen; bei diesem Vorgang spielt ihr CD8-Rezeptor eine entscheidende Rolle[9] . Wenn sich noch weitere Rezeptoren, zum Beispiel der CD28-Rezeptor der zytotoxischen T-Zellen, an das fremde Eiweiß geheftet haben, beginnen sich die T-Zellen schnell zu vermehren, und schütten Substanzen aus, welche die infizierte oder krankhaft veränderte Zelle absterben lassen (sogenannte Apoptose, programmierter Zelltod)[10] . B-Lymphozyten Hauptartikel: B-Lymphozyt B-Lymphozyten, oder kurz B-Zellen, gehören ebenfalls zu den Leukozyten (weiße Blutkörperchen). Die Bezeichnung „B-Zellen“ stammte ursprünglich von ihrem Bildungsort in der Bursa Fabricii bei Vögeln. Bei Säugetieren entstehen die B-Zellen, wie alle anderen Abwehrzellen auch, im Knochenmark, daher erhielt der Buchstabe B hier nachträglich die Bedeutung bone marrow (engl. für Knochenmark). Bindet eine B-Zelle an den Stoff (Antigen), der zu ihrem Eine B-Zelle wird nach Antigenkontakt zur Rezeptor passt, kann sie durch Lymphokine aktiviert Plasmazelle, die spezifische Antikörper werden, die von aktivierten T-Helferzellen produziert ausgeschüttet werden. Die derart aktivierten B-Zellen können sich daraufhin zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen entwickeln. B-Zellen sind im Gegensatz zu T-Zellen in der Lage, auch freie Antigene zu erkennen und sie einer Immunreaktion zuzuführen. Humorale Bestandteile Die humoralen Bestandteile des Immunsystems (von lat. humor „Flüssigkeit“) bezeichnen verschiedene Plasmaproteine, die passiv im Blut, bzw. der Lymph- und Gewebsflüssigkeit zirkulieren. Sie sind im Gegensatz zu den Abwehrzellen nicht in der Lage, aktiv an den Ort einer Infektion zu wandern. Antikörper Hauptartikel: Antikörper Immunsystem Zur Abwehr von in den Organismus eingedrungenen Bakterien, Bakterientoxinen, Viren oder anderen Fremdstoffen produzieren die B-Lymphozyten und Plasmazellen maßgeschneiderte Antikörper, die bestimmte Proteine oder auch Zuckerketten (Antigene) an der Oberfläche der Fremdstoffe erkennen und sich an diese heften können. Antikörper haben prinzipiell drei Funktionen: • 1. Die so genannte Opsonierung. Das heißt, dass das Antigen durch den Fc-Teil (Teil der konstanten Kette des Antikörpers) für Phagozyten (Fresszellen) besser "sichtbar" gemacht wird. • 2. Durch den Antigen-Antikörperkomplex wird das so genannte Komplementsystem aktiviert, das zum einen wiederum als Opsonin (=Stoffe die Aufbau eines Antikörper-Moleküls (IgG) Opsonieren) wirkt, zum anderen Chemotaxine (Lockstoffe für Zellen des Immunsystems) freisetzt und einen sogenannten MAK (Membran-Angriffs-Komplex) bildet, der Löcher in Zellmembranen verursacht. • 3. Antikörper wirken direkt inaktivierend auf den Eindringling durch Verkleben und Bildung von großen Komplexen (je nach Antikörperklasse und Anzahl der Antigendeterminanten). Die einfachsten Antikörper, die der so genannten IgG-Klasse, besteht aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten. Die schweren Ketten sind unter anderem für die Verankerung des Antikörpers auf der Oberfläche von Granulozyten zuständig; die leichten Ketten bilden zusammen mit den schweren Ketten die für die Erkennung eines spezifischen Antigens verantwortliche Antigendeterminante im Fab-Fragment. Durch somatische Rekombination, somatische Hypermutation und Kombination verschiedener leichter und schwerer Ketten können Antikörper mehr als 100 Millionen verschiedene Fab-Fragmente bilden und damit eine Unzahl verschiedener Antigene erkennen. Komplementsystem Hauptartikel: Komplementsystem Das Komplementsystem ist Teil der angeborenen Immunantwort, es besteht aus einer Gruppe von über 30 Plasmaproteinen mit ganz unterschiedlichen Eigenschaften. Ein Teil der zum Komplementsystem gehörenden Proteine sind zum Beispiel Proteasen, die sich an Mikroorganismen binden können und die Zellwände des Eindringlings schädigen, wodurch der Eindringling zerstört wird. Andere Proteine des Komplementsystems, die Anaphylatoxine, haben gefäßerweiternde Wirkung und fördern die Entzündungsreaktion. Viele Komplementfaktoren können außerdem Abwehrzellen zum Ort der Infektion locken und sind in der Lage, Fresszellen zu aktivieren, die die Eindringlinge dann verschlingen. 8 Immunsystem Interleukine Hauptartikel: Interleukin Die zu den Zytokinen gehörenden Interleukine sind körpereigene Botenstoffe, die von den Zellen des Immunsystems gebildet werden. Man kennt heutzutage bereits eine große Zahl von Interleukinen (IL-1 bis IL-32; Stand Oktober 2005), die jeweils auf ganz unterschiedliche Abwehrzellen wirken – manche regen beispielsweise Leukozyten zu Wachstum, Reifung und Teilung an oder sorgen für deren Aktivierung. Ablauf einer Immunreaktion Hauptartikel: Immunreaktion Falls Erreger die mechanischen Barrieren überwinden, mit denen sich der Körper vor einer Infektion schützt, so hängt der Ablauf der Immunreaktion davon ab, ob das Immunsystem bereits zuvor einmal einen Kontakt mit diesem bestimmten Erreger hatte. Bei einer Erstinfektion beginnt die Immunreaktion meist mit den antigenpräsentierenden Zellen, hierzu gehören z. B. Makrophagen oder dendritische Zellen; diese Zellen sind als Teil der angeborenen Immunabwehr in der Lage, typische Merkmale von Krankheitserregern zu erkennen, ohne zuvor mit diesem Erreger Kontakt gehabt zu haben. Sie können die Krankheitserreger aufnehmen (phagozytieren) und in ihrem Inneren einschließen – förmlich „fressen“, daher werden sie auch als Fresszellen bezeichnet. Anschließend präsentieren sie Bruchstücke der Erreger an ihrer Oberfläche den Zellen der adaptiven Immunabwehr (B- und T-Lymphozyten), die daraufhin in einen aktivierten Zustand übergehen. Einige Abwehrzellen können daraufhin die Erreger durch Phagozytose oder die Ausschüttung aggressiver Substanzen direkt abtöten, andere beginnen mit der Produktion von Antikörpern, die an die Erreger binden und diese einerseits bewegungsunfähig und damit unschädlich machen, andererseits sie für die Vernichtung durch weitere Abwehrzellen markieren. Nach der ersten Infektion mit einem Erreger bleiben die Antikörper und so genannte Gedächtniszellen erhalten, um bei einer erneuten Infektion wesentlich schneller und effizienter auf den Eindringling reagieren zu können. Ob nach einer Infektion tatsächlich auch eine Erkrankung auftritt, hängt von einem komplexen Wechselspiel des Immunsystems mit dem (ungebetenen) Gast ab. Eine Rolle spielen etwa die Menge der eingebrachten Erreger und deren krankmachenden Eigenschaften (Virulenz), sowie der Zustand des Immunsystems der betroffenen Person. So kann durch vorherigen Kontakt mit diesem Erreger bereits eine Immunität bestehen, die Erregerdosis oder -virulenz für einen Krankheitsausbruch zu gering sein oder das Immunsystem in der Lage sein, trotz Infektion Krankheitssymptome zu verhindern [inapparente Infektion oder stille Feiung (Immunisierung ohne Impfung oder Erkrankung)]. Bei intaktem Immunsystem und geringer Erregerdosis kann also eine Erkrankung wie beispielsweise eine Erkältung entweder überhaupt nicht ausbrechen oder einen weniger schweren Verlauf nehmen. Solange sich keine eindeutigen Symptome zeigen, kann der Verlauf einer Infektion kaum oder gar nicht vorhergesagt werden. Wenn ein Krankheitserreger oder eine Tumorzelle keine Immunantwort erzeugt, dem Immunsystem also entkommt, wird dies als Immunescape bezeichnet. 9 Immunsystem Reifung und Alterung des Immunsystems Das Immunsystem ist im Mutterleib und kurz nach der Geburt noch nicht in der Lage, effektiv Krankheitserreger zu bekämpfen. Der Fötus und Säugling ist daher auf die Schutzfunktion durch mütterliche Antikörper angewiesen (sog. Nestschutz), die er über die Plazenta, bzw. die Muttermilch aufnimmt. Bei vielen Säugetieren können Antikörper die Plazenta gar nicht passieren, die Aufnahme erfolgt dann über das Antikörper-reiche Kolostrum. Da die transplacentalen Antikörper im Blut des Babys mit einer Halbwertszeit von ungefähr 4 Wochen abgebaut werden, schützt diese passive Immunisierung lediglich 3 bis 4 Monate vor Infektion durch die meisten Keime. Stillen kann durch unspezpezifische IgAs, die sich den Schleimhäuten anlagern, noch etwas länger vor Infektionen der oberen Atemwege und Magen/Darmkeimen schützen. In den ersten Lebensmonaten beginnt das Immunsystem, sich auf die Abwehr von Krankheitszellen vorzubereiten. Dies geschieht durch einen Vorgang der negativen Selektion; das heißt, der Körper bildet zunächst durch zufällige genetische Rekombination viele Millionen unterschiedlicher Abwehrzellen, von denen eine jede ein anderes Antigen erkennen kann. Im Anschluss werden solche Zellen eliminiert, die eine Immunreaktion auf körpereigene Strukturen veranlassen würden (Diesen Vorgang fasst man unter dem Begriff Selbsttoleranz zusammen). Bei den T-Zellen geschieht dies im Thymus, der Reifungsstätte der T-Zellen. Hier differenzieren sich die T-Zellen in die verschiedenen Typen (wie CD4+ und CD8+ Zellen) und werden anschließend mit körpereigenen Substanzen konfrontiert. Wenn eine T-Zelle einen dazu passenden Rezeptor trägt und an die körpereigene Struktur bindet, stirbt die T-Zelle ab. Das Immunsystem lernt so „fremd“ von „eigen“ zu unterscheiden. Mit fortschreitendem Lebensalter steigert sich die Anfälligkeit des Menschen gegenüber Krankheiten und anderen Störungen wieder. Dies liegt vor allem daran, dass sich im Alter die Bildung von B- und T-Lymphozyten verringert. Des Weiteren sind die Abwehrzellen insgesamt weniger aktiv, was zu einer Schwächung der Immunabwehr führt, einhergehend mit erhöhtem Infekt- und Krebsrisiko. Störungen und Erkrankungen des Immunsystems Wie bei allen biologischen Systemen können sich auch beim Immunsystem Fehler einschleichen. So kann das Immunsystem seine Fähigkeit verlieren, auf Erreger oder körpereigene Zellen angemessen zu reagieren: je nach Ursache der Störung kommt es entweder zu einer zu schwachen oder gar fehlenden Immunantwort oder zu einer zu starken, überschießenden Immunreaktion. Auch die Zellen des Immunsystems können maligne entarten und eine Krebserkrankung auslösen. Ebenso wird ein Einfluss von depressiven Störungen, Stress und anderen psychischen Erkrankungen auf das Immunsystem vermutet. 10 Immunsystem Immundefekte Hauptartikel: Immundefekt Fehlen einzelne Komponenten der Immunantwort oder funktionieren diese nicht mehr richtig, so kann das Immunsystem Krankheitserreger nicht mehr effektiv bekämpfen und selbst Erkrankungen, die normalerweise harmlos sind, können lebensbedrohliche Verläufe annehmen. Immundefekte können angeboren oder erworben sein: • Die schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) ist eine Gruppe von angeborenen Immundefekten, die sich durch Beeinträchtigung sowohl der zellulären Immunabwehr als auch der humoralen Immunabwehr auszeichnen, daher die Bezeichnung „kombiniert“. • Die erworbene Immunschwäche AIDS wird durch das HI-Virus ausgelöst, das sich durch den Befall der T-Helferzellen erfolgreich der Immunabwehr entzieht. Durch die Vermehrung des HI-Virus werden jedoch immer mehr Abwehrzellen zerstört, so dass meist nach einigen Jahren Inkubationszeit eine zunehmende Abwehrschwäche eintritt und die Anzahl von Infekten und Tumorerkrankungen zunimmt. • Eine Neutropenie oder sogar Agranulozytose kann durch Nebenwirkungen bestimmter Medikamente (z.B. Zytostatika) oder durch Autoimmunerkrankungen ausgelöst werden und führt vor allem zu Schleimhautentzündungen und so genannten opportunistischen Infekten durch ansonsten harmlose Krankheitserreger. • Weitere angeborene Immundefekte sind: Morbus Behcet, DiGeorge-Syndrom, selektiver Immunglobulin-A-Mangel und das Wiskott-Aldrich-Syndrom, bei denen jeweils ein bestimmter Anteil der Immunabwehr gestört ist. Überschießende Immunantwort • Autoimmunerkrankungen: Nicht immer funktionieren die Schutzmechanismen der Selbsttoleranz fehlerfrei, so dass es zu gefährlichen Autoimmunkrankheiten kommen kann, bei denen das Immunsystem körpereigene Strukturen angreift. Bei diesen Krankheiten ist das üblicherweise sehr gut ausbalancierte Gleichgewicht zwischen einerseits den potentiell selbstzerstörerisch wirkenden (autoreaktiven) T-Zellen und andererseits den regulatorischen T-Zellen gestört, die die Ersteren eigentlich in „Schach halten“ sollen. Einige Beispiele für Autoimmunerkrankungen sind: • Diabetes Typ I, verursacht durch Antikörper gegen Beta-Inselzellen der Bauchspeicheldrüse. • Rheumatoide Arthritis, bei der es durch eine Immunreaktion zu einer Entzündung der Gelenkinnenhaut kommt. • Multiple Sklerose, verursacht durch Antikörper gegen die Myelinscheide von Nervenfasern. • Allergie/Heuschnupfen: Das Immunsystem kann die Fähigkeit verlieren, auf fremde Eiweiße angemessen zu reagieren. Die übermäßige Aktivierung von Basophilen (und Eosinophilen), insbesondere aber der ortsständigen Mastzellen, kann zur allergischen Reaktionen, wie zum Beispiel Heuschnupfen, führen. Eine systematische Aktivierung dieser Zellen, also die Aktivierung im ganzen Körper, kann schwere Symptome bis hin zum anaphylaktischen Schock auslösen. 11 Immunsystem Krebserkrankungen des Immunsystems Hauptartikel: Leukämie, Plasmozytom, Lymphom, Lymphosarkom Auch die Zellen des Immunsystems können bösartig entarten und so zu Krebserkrankungen führen, die meist den gesamten Körper befallen und sich vor allem in den Organen des Immunsystems abspielen und zur Abnahme der Immunabwehr und Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark führen. Durch die große Zahl unterschiedlicher Zellen und deren Vorläufer gibt es eine Vielzahl von verschiedenen Krebserkrankungen mit ganz unterschiedlichen Symptomen und Vergrößerte Lymphknoten bei einem Krankheitsverläufen, die aber grob in zwei Gruppen Golden Retriever mit Lymphknotenkrebs eingeteilt werden können: Geht der Krebs von den Vorläuferzellen im Knochenmark aus, so spricht man von Leukämien, die akut oder chronisch verlaufen können. Bösartige Tumoren der Lymphknoten nennt man Lymphknotenkrebs oder malignes Lymphom. Sonstige Schwachpunkte des Immunsystems • Haben Viren sich in eine Schicht eingehüllt, die der Körper nicht als fremd erkennt (beispielsweise eine Schicht aus Lipiden), so sind sie nicht erkennbar. • Im Gegensatz zu Krankheitserregern verursachen Tumorzellen keine Entzündungsreaktion, es kommt daher nicht zu einer Aktivierung der Immunantwort. Einige Tumore haben die Eigenschaft, sich regelrecht zu tarnen. Wenn keine tumorassoziierten Antigene (TAA) von den Krebszellen gebildet werden, erkennt das Immunsystem die Krebszelle daher nicht und es kommt zu Krebswachstum und/oder Metastasierung [11] . • Das Immunsystem schützt nach heutigem Kenntnisstand nicht vor Prionen (infektiöse Proteine), sondern scheint – im Gegenteil – eine Rolle bei der Ausbreitung der Prionenerkrankung zu spielen. So waren beispielsweise in einem Experiment Mäuse mit defektem Immunsystem immun gegen eingebrachte Prionen, während Tiere mit funktionierendem Immunsystem eine Erkrankung entwickelten[12] . Einflüsse auf das Immunsystem Die Abwehrfunktion kann auf verschiedene Weise positiv oder negativ beeinflusst werden: Allgemeine Stärkung des Immunsystems Ein gesundes und kräftiges Immunsystem kann Menschen dabei helfen, diverse Krankheitserreger zu bekämpfen und manchmal damit auch einen Krankheitsausbruch zu verhindern oder Krankheitssymptome zu mildern, beziehungsweise den Krankheitsverlauf zu verkürzen. Als Grundlage für ein gesundes Immunsystem gelten eine ausgewogene Ernährung, die alle für den Organismus notwendigen Stoffe wie beispielsweise Mineralstoffe (besonders Eisen, Zink und Selen) und Vitamine enthält, und ausreichend Schlaf[13] ; des Weiteren sollte lange andauernder (chronischer) Stress vermieden werden[14] . 12 Immunsystem Als geeignete Maßnahmen zur Steigerung der Immunfunktion gelten regelmäßige Bewegung, insbesondere sportliches Ausdauertraining [15] , sowie regelmäßige Abhärtung, zum Beispiel durch Saunieren und Anwendung von Kneippschen Güssen[16] . Auch Heilfasten wird als Möglichkeit bezeichnet, das Immunsystem zu stärken, dies ist jedoch umstritten. Psychotherapeutische Verfahren, insbesondere Methoden zur Stressbewältigung können die Immunabwehr stärken. Die klinische Hypnotherapie hat suggestive Methoden zur Unterstützung des allgemeinen Immunsystems sowie zur Behandlung einzelner Immunerkrankungen entwickelt. [17] Sonnenlicht zur Stärkung des Immunsystems Sonnenlicht kann ebenfalls das Immunsystem stärken. Bereits vor mehr als 100 Jahren war das tägliche Sonnenbad ein fester Bestandteil der Tuberkulosetherapie. Erst neuere Forschung konnte den zugrundeliegenden Mechanismus darstellen: Bestimmte Abwehrzellen besitzen auf ihrer Oberfläche einen so genannten Toll-like Receptor; der wird bei einer Bakterieninfektion aktiviert und veranlasst die Abwehrzelle, eine Vorstufe von Vitamin D (25-hydroxyvitamin D) zu produzieren. Gleichzeitig bildet dieselbe Zelle verstärkt einen weiteren Rezeptortyp aus, der auf die Erkennung von Vitamin D spezialisiert ist. Das Sonnenlicht wandelt die Vitamin-D-Vorstufe in das aktive Vitamin D um, welches sich nun an den Rezeptor heftet. Dadurch wird die Abwehrzelle dazu angeregt, das antibakteriell wirkende Cathelizidin zu bilden. Der Zusammenhang erklärt auch, warum Menschen mit dunkler Haut für Infektionen wie beispielsweise die Hauttuberkulose besonders empfänglich sind: In ihrem Blut finden sich in der Regel deutlich geringere Mengen der Vitamin D-Vorstufe, wobei zusätzlichen Einnahme von Vitamin D-Präparaten zur Stärkung des Immunsystems den Mangel leicht ausgleichen kann. Impfung Hauptartikel: Impfung Die Impfung ist eine Methode zur Stärkung des Immunsystems und eine vorbeugende Maßnahme gegen bestimmte Infektionskrankheiten. Bei der aktiven Immunisierung, der häufigsten Form der Impfung, wird das Immunsystem zur Bildung einer Immunkompetenz angeregt, ohne die Erkrankung selbst auszulösen. Hierzu werden abgeschwächte Erreger, Tote Erreger oder bestimmte typische Eiweißstoffe (Proteine) und Zuckermoleküle, also Bruchstücke des Erregers als Impfstoffe in den Körper eingebracht. Die Reaktion des Organismus auf diese Antigene führt zur Bildung spezifischer Antikörper und Gedächtniszellen, die weiterhin im Blut und den Lymphbahnen zirkulieren, wodurch der Schutz gegen diese Antigene lange erhalten bleibt. Falls der Körper erneut mit dem Erreger in Kontakt kommt, hat er durch die Gedächtniszellen eine sehr viel effizientere und schnellere Immunantwort zur Verfügung, die die Erreger bekämpft, bevor es zu einer Erkrankung kommt. 13 Immunsystem Immunsuppression Hauptartikel: Immunsuppression In manchen Situationen ist eine Immunsuppression, also eine medikamentöse Hemmung oder sogar komplette Unterdrückung der Immunantwort notwendig. Dies ist zum Beispiel der Fall bei Patienten, die ein fremdes Organ als Transplantat erhalten haben. Auch bei Autoimmunerkrankungen (inklusive Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises) und Allergien ist manchmal eine Immunsuppression notwendig. Das am längsten bekannte immunsuppressive Medikament ist Cortison, die Vorstufe des körpereigenen Hormons Cortisol. Neuere Wirkstoffe wie Tacrolimus oder Cyclosporin A sind jedoch teilweise deutlich wirksamer und/oder haben geringere Nebenwirkungen. Das Immunsystem schädigende Faktoren Abgesehen von der Alterung gibt es weitere Faktoren, die die Funktion des Immunsystems schädigen und herabsetzen können. Dazu zählen unter anderem eine starke gesundheitliche Beeinträchtigung durch Vorschädigung wie beispielsweise bei chronischen Erkrankungen, eine medikamentöse Immunsuppression wie beispielsweise nach Organtransplantationen, Drogenmissbrauch (auch Nikotin und Alkohol), eine Mangelernährung und damit verbundene Unterversorgung auch mit Vitaminen und Spurenelementen, eine ungesunde oder unausgeglichene Ernährung [18] , die Aufnahme von Umweltgiften aus der Umgebung [19] , die Einwirkung von radioaktiver Strahlung, andauernder Stress, zu wenig Schlaf, Bewegungsmangel und auch eine übermäßige Kälteeinwirkung im Sinne von längerer Auskühlung [20] oder gar Unterkühlung (Hypothermie). Im Sport kommt es nach erschöpfenden Belastungen zur vorübergehenden Beeinträchtigung der Abwehrfunktion, die als Open-Window-Phänomen bekannt ist. Eine Kombination von mehreren Faktoren kann natürlich eine verstärkte Belastung für das Immunsystem darstellen. Evolution Die komplexe Wechselbeziehung zwischen dem Wirtsorganismus und den Erregern kann unter evolutionären Gesichtspunkten als ein „Angreifer-Verteidiger-System“ angesehen werden. Durch die Abwehrmaßnahmen des Immunsystems kommt es zu einem starken Selektionsdruck, unter dessen Einfluss sich die Erreger immer besser an den (menschlichen) Organismus anpassen müssen, um weiter fortzubestehen. Gleichzeitig üben Krankheitserreger oder Parasiten einen Selektionsdruck auf das Immunsystem des Wirts aus, so kann es zu einer Koevolution von Parasit und Wirt kommen, die zu einer Symbiose führen kann. Dann können die ehemaligen Erreger den Wirt für ihre Vermehrung nutzen, ohne ihn zu schädigen. Ein Beispiel für eine solche erfolgreiche Koevolution sind die Mitochondrien, welche ehemals als körperfremder Schädling in die Zellen von Eukaryonten eindrangen und die sich im Laufe der Jahrmillionen zu einer wichtigen Zellorganelle entwickelten[21] . Bei Infektionen mit Krankheitserregern, welche an den Menschen als ihren Reservoirwirt angepasst sind, kann eine Erkrankung – bei intaktem Immunsystem und geringer Erregerdosis – entweder überhaupt nicht ausbrechen oder einen weniger schweren Verlauf nehmen. Bei Infektionen mit an den Menschen nicht oder nur wenig angepassten Erregern hängt es von vielen Faktoren (Zustand des Immunsystems, Aggressivität der Erreger) ab, wie schwer eine Erkrankung verläuft und wie lange sie dauert oder ob der Erkrankte an 14 Immunsystem den Folgen der Infektion sogar verstirbt. Die Höhe der durchschnittlichen Letalität einer Erkrankung lässt nach dieser Theorie beispielsweise Rückschlüsse zu, wie gut oder schlecht Krankheitserreger an den Menschen angepasst sind. Durch diese evolutionäre Betrachtungsweise lassen sich viele Vorgänge der Immunologie besser verstehen und interessante Erkenntnisse zur Stammesgeschichte der Erreger gewinnen. In vielen wissenschaftlichen Studien wurden Hinweise für die Richtigkeit dieser Betrachtungsweise gefunden, es gibt jedoch auch noch genauso viele widersprüchliche Ergebnisse, so dass diese evolutionäre Theorie der Immunologie noch nicht abschließend bewertet werden kann. Einfluss auf die Partnerwahl Untersuchungen am Max-Planck-Institut mit Tieren erbrachten unter anderem Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem individuellen Immunsystem eines Lebewesens und der Partnerwahl. Über den Geruchssinn kann die genetische Individualität und Verschiedenheit erfasst und bewertet werden. Die Untersuchungen ergaben: MHC-Peptide erlauben dem Immunsystem, durch die Analyse der MHC-Peptidkomplexe an der Zelloberfläche durch die T-Zellrezeptoren, Information über den Status von einzelnen Zellen zu erlangen. Und die Analyse der Struktur dieser Peptide ermöglicht über olfaktorische Neuronen Informationen über den genetischen Status eines Gegenübers zu gewinnen. 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COPYING IN QUANTITY If you publish printed copies (or copies in media that commonly have printed covers) of the Document, numbering more than 100, and the Document's license notice requires Cover Texts, you must enclose the copies in covers that carry, clearly and legibly, all these Cover Texts: Front-Cover Texts on the front cover, and Back-Cover Texts on the back cover. Both covers must also clearly and legibly identify you as the publisher of these copies. The front cover must present the full title with all words of the title equally prominent and visible. You may add other material on the covers in addition. Copying with changes limited to the covers, as long as they preserve the title of the Document and satisfy these conditions, can be treated as verbatim copying in other respects. If the required texts for either cover are too voluminous to fit legibly, you should put the first ones listed (as many as fit reasonably) on the actual cover, and continue the rest onto adjacent pages. If you publish or distribute Opaque copies of the Document numbering more than 100, you must either include a machine-readable Transparent copy along with each Opaque copy, or state in or with each Opaque copy a computer-network location from which the general network-using public has access to download using public-standard network protocols a complete Transparent copy of the Document, free of added material. If you use the latter option, you must take reasonably prudent steps, when you begin distribution of Opaque copies in quantity, to ensure that this Transparent copy will remain thus accessible at the stated location until at least one year after the last time you distribute an Opaque copy (directly or through your agents or retailers) of that edition to the public. It is requested, but not required, that you contact the authors of the Document well before redistributing any large number of copies, to give them a chance to provide you with an updated version of the Document. 4. MODIFICATIONS You may copy and distribute a Modified Version of the Document under the conditions of sections 2 and 3 above, provided that you release the Modified Version under precisely this License, with the Modified Version filling the role of the Document, thus licensing distribution and modification of the Modified Version to whoever possesses a copy of it. In addition, you must do these things in the Modified Version: • A. Use in the Title Page (and on the covers, if any) a title distinct from that of the Document, and from those of previous versions (which should, if there were any, be listed in the History section of the Document). You may use the same title as a previous version if the original publisher of that version gives permission. B. List on the Title Page, as authors, one or more persons or entities responsible for authorship of the modifications in the Modified Version, together with at least five of the principal authors of the Document (all of its principal authors, if it has fewer than five), unless they release you from this requirement. • C. State on the Title page the name of the publisher of the Modified Version, as the publisher. • D. Preserve all the copyright notices of the Document. • E. Add an appropriate copyright notice for your modifications adjacent to the other copyright notices. • F. Include, immediately after the copyright notices, a license notice giving the public permission to use the Modified Version under the terms of this License, in the form shown in the Addendum below. • G. Preserve in that license notice the full lists of Invariant Sections and required Cover Texts given in the Document's license notice. • H. Include an unaltered copy of this License. • I. Preserve the section Entitled "History", Preserve its Title, and add to it an item stating at least the title, year, new authors, and publisher of the Modified Version as given on the Title Page. If there is no section Entitled "History" in the Document, create one stating the title, year, authors, and publisher of the Document as given on its Title Page, then add an item describing the Modified Version as stated in the previous sentence. • J. Preserve the network location, if any, given in the Document for public access to a Transparent copy of the Document, and likewise the network locations given in the Document for previous versions it was based on. These may be placed in the "History" section. You may omit a network location for a work that was published at least four years before the Document itself, or if the original publisher of the version it refers to gives permission. • K. For any section Entitled "Acknowledgements" or "Dedications", Preserve the Title of the section, and preserve in the section all the substance and tone of each of the contributor acknowledgements and/or dedications given therein. • L. Preserve all the Invariant Sections of the Document, unaltered in their text and in their titles. Section numbers or the equivalent are not considered part of the section titles. • M. Delete any section Entitled "Endorsements". Such a section may not be included in the Modified Version. • N. Do not retitle any existing section to be Entitled "Endorsements" or to conflict in title with any Invariant Section. • O. Preserve any Warranty Disclaimers. If the Modified Version includes new front-matter sections or appendices that qualify as Secondary Sections and contain no material copied from the Document, you may at your option designate some or all of these sections as invariant. To do this, add their titles to the list of Invariant Sections in the Modified Version's license notice. These titles must be distinct from any other section titles. You may add a section Entitled "Endorsements", provided it contains nothing but endorsements of your Modified Version by various parties--for example, statements of peer review or that the text has been approved by an organization as the authoritative definition of a standard. You may add a passage of up to five words as a Front-Cover Text, and a passage of up to 25 words as a Back-Cover Text, to the end of the list of Cover Texts in the Modified Version. Only one passage of Front-Cover Text and one of Back-Cover Text may be added by (or through arrangements made by) any one entity. If the Document already includes a cover text for the same cover, previously added by you or by arrangement made by the same entity you are acting on behalf of, you may not add another; but you may replace the old one, on explicit permission from the previous publisher that added the old one. The author(s) and publisher(s) of the Document do not by this License give permission to use their names for publicity for or to assert or imply endorsement of any Modified Version. • 5. COMBINING DOCUMENTS You may combine the Document with other documents released under this License, under the terms defined in section 4 above for modified versions, provided that you include in the combination all of the Invariant Sections of all of the original documents, unmodified, and list them all as Invariant Sections of your combined work in its license notice, and that you preserve all their Warranty Disclaimers. The combined work need only contain one copy of this License, and multiple identical Invariant Sections may be replaced with a single copy. If there are multiple Invariant Sections with the same name but different contents, make the title of each such section unique by adding at the end of it, in parentheses, the name of the original author or publisher of that section if known, or else a unique number. Make the same adjustment to the section titles in the list of Invariant Sections in the license notice of the combined work. In the combination, you must combine any sections Entitled "History" in the various original documents, forming one section Entitled "History"; likewise combine any sections Entitled "Acknowledgements", and any sections Entitled "Dedications". You must delete all sections Entitled "Endorsements". 6. COLLECTIONS OF DOCUMENTS You may make a collection consisting of the Document and other documents released under this License, and replace the individual copies of this License in the various documents with a single copy that is included in the collection, provided that you follow the rules of this License for verbatim copying of each of the documents in all other respects. You may extract a single document from such a collection, and distribute it individually under this License, provided you insert a copy of this License into the extracted document, and follow this License in all other respects regarding verbatim copying of that document. 7. AGGREGATION WITH INDEPENDENT WORKS A compilation of the Document or its derivatives with other separate and independent documents or works, in or on a volume of a storage or distribution medium, is called an "aggregate" if the copyright resulting from the compilation is not used to limit the legal rights of the compilation's users beyond what the individual works permit. When the Document is included in an aggregate, this License does not apply to the other works in the aggregate which are not themselves derivative works of the Document. If the Cover Text requirement of section 3 is applicable to these copies of the Document, then if the Document is less than one half of the entire aggregate, the Document's Cover Texts may be placed on covers that bracket the Document within the aggregate, or the electronic equivalent of covers if the Document is in electronic form. Otherwise they must appear on printed covers that bracket the whole aggregate. 8. TRANSLATION Translation is considered a kind of modification, so you may distribute translations of the Document under the terms of section 4. Replacing Invariant Sections with translations requires special permission from their copyright holders, but you may include translations of some or all Invariant Sections in addition to the original versions of these Invariant Sections. You may include a translation of this License, and all the license notices in the Document, and any Warranty Disclaimers, provided that you also include the original English version of this License and the original versions of those notices and disclaimers. In case of a disagreement between the translation and the original version of this License or a notice or disclaimer, the original version will prevail. If a section in the Document is Entitled "Acknowledgements", "Dedications", or "History", the requirement (section 4) to Preserve its Title (section 1) will typically require changing the actual title. 19 License 20 9. TERMINATION You may not copy, modify, sublicense, or distribute the Document except as expressly provided for under this License. Any other attempt to copy, modify, sublicense or distribute the Document is void, and will automatically terminate your rights under this License. However, parties who have received copies, or rights, from you under this License will not have their licenses terminated so long as such parties remain in full compliance. 10. FUTURE REVISIONS OF THIS LICENSE The Free Software Foundation may publish new, revised versions of the GNU Free Documentation License from time to time. Such new versions will be similar in spirit to the present version, but may differ in detail to address new problems or concerns. See http:/ / www. gnu. org/ copyleft/ . Each version of the License is given a distinguishing version number. If the Document specifies that a particular numbered version of this License "or any later version" applies to it, you have the option of following the terms and conditions either of that specified version or of any later version that has been published (not as a draft) by the Free Software Foundation. If the Document does not specify a version number of this License, you may choose any version ever published (not as a draft) by the Free Software Foundation. ADDENDUM: How to use this License for your documents To use this License in a document you have written, include a copy of the License in the document and put the following copyright and license notices just after the title page: Copyright (c) YEAR YOUR NAME. Permission is granted to copy, distribute and/or modify this document under the terms of the GNU Free Documentation License, Version 1.2 or any later version published by the Free Software Foundation; with no Invariant Sections, no Front-Cover Texts, and no Back-Cover Texts. A copy of the license is included in the section entitled "GNU Free Documentation License". If you have Invariant Sections, Front-Cover Texts and Back-Cover Texts, replace the "with...Texts." line with this: with the Invariant Sections being LIST THEIR TITLES, with the Front-Cover Texts being LIST, and with the Back-Cover Texts being LIST. If you have Invariant Sections without Cover Texts, or some other combination of the three, merge those two alternatives to suit the situation. If your document contains nontrivial examples of program code, we recommend releasing these examples in parallel under your choice of free software license, such as the GNU General Public License, to permit their use in free software.
