Arzneistoffdossier Montelukast

Arzneistoffdossier
Montelukast
Summenformel:
C35H36ClNO3S
IUPAC-Name:
(E,R)-(1-{1-{3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)vinyl]
phenyl}-3-[2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-phenyl]
propylsulfanylmethyl} cyclopropyl)essigsäure
Handelsname:
Lukasm
[1]
Montegen
Singulair
[1]
[1]
[1]
Von Kathrin Börner, Lisa Vatter, Jennifer Philipps
Arzneistoffdossier Montelukast
Seite 1
Inhaltsangabe
1.
2.
3.
Allgemeines
Seite 3
1.1.
Physikalische Konstanten
Seite 3
1.2.
Chiralitätsbeschreibung
Seite 4
Instrumentelle Analytik
2.1.
1
2.2.
13
2.3.
FT-IR-Spektrum
H-NMR-Spektrum
C-NMR-Spektrum
Seite 5
Seite 6
Seite 7
Organische Reaktivitätsanalytik
3.1.
Bayersche Probe
Seite 8
3.2.
DCC-Methode
Seite 8
3.3.
Xanthogenat-Bildung
Seite 9
4.
Synthese
Seite 10
5.
Molekularer Wirkmechanismus
Seite 11
6.
Pharmakokinetik
Seite 12
7.
Dosierung und Indikation
7.1.
Indikation
Seite 13
7.2.
Dosierung
Seite 13
7.3.
Kontraindikation
Seite 13
8.
Nebenwirkungen
Seite 14
9.
Wechselwirkungen
Seite 15
10. Quellenverzeichnis
Seite 16
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Seite 2
1. Allgemeines
Hersteller: Merck Frosst Canada, Inc.
[2]
Jahr des Erstpatents: Anmeldetag: 23.02.1995
Offenlegungstag:15.10.1996
Patentnummer: 5,565,473
[2]
[2]
CAS-Nummer: 158966-92-8
1.1.
[2]
[3]
Physikalische Konstanten
Molare Masse: 586.195 g/mol
[4]
Schmelzpunkt: 152,2-153,4 °C (Isopropanol Acetat)
[4]
Siedepunkt: nicht messbar, da sich der Stoff zersetzt
[4]
Aussehen: gelb
[5]
Optische Drehung: 102° (1g/100ml in Methanol gelöst, Wellenlänge
598.3nm, 25°C)
[6]
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1.2.
Chiralitätsbeschreibung:
1 Stereozentrum: 3R
E/Z-Isomerie: zwischen C1 und C2 der Vinylkette: (E)-konfiguriert
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2. Instrumentelle Analytik
2.1.
1
H-NMR-Spektrum
[7]
Dimethylsulfoxid-D6
400 MHz
δ= 0,33-0,52ppm (4H;m;2xCH2)
δ= 1,44ppm (6H;s;2xCH3)
δ= 2,16ppm (2H;m;CH2)
δ= 2,32ppm (2H;s;CH2)
δ= 2,47ppm (1H;d;J=12,9Hz;CH)
δ= 2,56ppm (1H;d;J=12,9Hz;CH)
δ= 2,76ppm (1H;m;CH)
δ= 3,05ppm (1H;m;CH)
δ= 4,00ppm (1H;t;J=7,3Hz;CH)
δ= 4,90ppm (1H;s;OH)
δ= 7,04-8,01ppm (14H;m;CH der Aromaten)
δ= 8,39ppm (1H;d;J=8,6Hz;CH)
δ=12,02ppm(1H;s;OH)
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Seite 5
2.2
13
C-NMR-Spektrum
[8]
Chloroform-D1
20°C; 75,47MHz
8(ppm)=
12.43 (Cyclopropyl CH2)
12.72 (Cyclopropyl CH2)
16.84 (Cyclopropyl C)
31.63 (CH3)
32.32 (S-CH-CH2-CH2)
39.01 (S-CH-CH2-CH2)
39,96 (S-CH2-C3H4)
40.26 (CH2-CO2H)
50.36 (S-CH-CH2)
73.66 ((CH3)2-C-OH)
119.19;
125.44;
125.33; 126.43;
126.75; 127.17; 127.24; 127.60;
128.42; 128.70; 129.04; 131.54; 135.58; 135.80; 136.46; 140.16;
143.64; 145.29; 148.12; (olefinische und aromatische C)
156.96 (C=O)
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2.3 FT-IR in KBr (cm-1)
[8]
3573.1 υ(O-H)
2988.2 υ(C-H) aromatisch
2919.6 υ(C-H) Alkylreste
1716.0 υ(C=O) Carbonsäure
1606.7 υ(C=C) Aromat
1500.1 υ(C=C) Aromat
1407.8 δ(CH2)
1076.0 υ(C-O)Hydroxylgruppe
842.3 Γ(Aromat)
766.2 Γ(Aromat)
698.8iΓ(Aromat)
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3. Organische Reaktivitätsanalytik
3.1. Bayersche Probe:
3.2. DCC-Methode:
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Seite 8
3.3 Xanthogenat-Bildung:
,
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NaOH
Seite 9
4. Synthese:
[3]
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5. Molekularer Wirkmechanismus
[9] [10]
Leukotriene sind Stoffe, die am Entzündungsgeschehen beteiligt sind und
aus dem Abbau der Phospholipide der Zellmembran zu Arachidonsäure
resultieren. Sie werden unter anderem von eosinophilen Granulozyten und
Mastzellen freigesetzt. Diese Leukotriene enthalten Cystein und binden
dann an einen in der Lunge befindlichen spezifischen CysLT1-Rezeptor.
Dies verursacht eine Verschlechterung der Asthmasymptomatik durch
Verengung der Bronchien und Erhöhung der Schleimproduktion. Außerdem
wird die Anreicherung von eosinophilen Granulozyten in der Lunge
angeregt. Montelukast ist oral verfügbar und bindet mit hoher Affinität
und Selektivität als Leukotrienen-Antagonist an CysLT1-Rezeptoren. Die
Substanz führt zu einer leichten Bronchodilatation und einer Verminderung
der
bronchialen
Schleimüberproduktion.
Zusätzlich
wird
ein
antiphlogistischer Effekt beobachtet.
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6. Pharmakokinetik
[11]
Resorption: Montelukast wird schnell und fast vollständig resorbiert. Die
maximale Plasmakonzentration wird im nüchternen Zustand drei Stunden
nach der
Verabreichung erreicht, dabei beträgt die mittlere
orale
Bioverfügbarkeit 64%. Die maximale Plasmakonzentration, sowie die
Bioverfügbarkeit werden durch Einnahme einer Malzeit nicht beeinflusst.
Distribution: Montelukast wird fast vollständig an Proteine im Blutplasma
gebunden (>99%). Es wird im Körper mit einem Verteilungsvolumen,
welches zwischen 8 – 11 Litern liegt, verteilt. Eine minimale Verteilung
findet auch durch die Blut-Hirn-Schranke statt, wie Studien mit radioaktiv
markiertem Montelukast bei Ratten zeigten. Weiterhin konnten geringe
Konzentrationen 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen
Geweben gefunden werden.
Metabolismus:
Montelukast
wird
großteils
metabolisiert,
wobei
Untersuchungen in vitro zufolge die Cytochrome P4503A4, Cyp2C9 am
Abbau von Montelukast beteiligt sind. Bei therapeutischer Dosierung sind
bei Erwachsenen und Kindern Plasmakonzentrationen der Metaboliten im
steady-state kaum nachweisbar.
Elimination: Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Plasma-Clearance
von Montelukast bei etwa 45ml/min. Die Plasma-Halbwertszeit liegt
zwischen 2,7 – 5,5 Stunden. Es wird vermutet, dass Montelukast fast
ausschließlich über die Galle ausgeschieden wird.
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7.iDosierung und Indikation
7.1
[11] [12]
Indikation
Montelukast kann bei chronischem Asthma, allergischer Rhinitis und
Urticaria (Nesselsucht) eingesetzt werden. Es vor allem als ergänzende
Therapie zu Kortikoiden verwendet, da diese keine Wirkung auf die
Leukotriene besitzen. Es ist allerdings nicht zur Behandlung eines akuten
Asthmaanfalls geeignet. Zugelassen ist es bei Kindern ab 6 Monaten und
wird oral verabreicht. Bei Schwangerschaft und während der Stillzeit sollte
Montelukast nur nach Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.
7.2
Dosierung
Montelukast sollte abends vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
•
Erwachsene und Kinder ab 15 Jahren: 10 mg/Tag
•
Kinder zwischen 6 – 14 Jahren: 5 mg/Tag
•
Kinder zwischen 6 Monaten – 5 Jahren: 4 mg/Tag
Die Wirkung tritt einen Tag nach Therapiebeginn ein. Die Therapie sollte
kontinuierlich durchgeführt werden, also sowohl bei Symptomfreiheit als
auch bei Verschlechterung der Beschwerden.
7.3
Kontraindikation
Bei einer Überempfindlichkeit gegen die Substanz sollte diese nicht
eingenommen werden.
Nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit anwenden, da von der
Substanz nicht bekannt ist, ob sie in die Muttermilch übergeht.
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8. Nebenwirkungen
•
[10] [11]
Infektionen und Infestationen (Besiedlung eines Organismus mit
einem Parasiten)
•
Infektionen des oberen Respirationstrakts
•
Störungen des Blut- und Lymphsystems
•
Erhöhte Blutungsneigung
•
Störungen des Immunsystems
•
Überempfindlichkeitsreaktionen
•
Psychische Störungen
•
Abnormes Träumen, Halluzinationen, Reizbarkeit, Agitiertheit,
aggressives oder ablehnendes Verhalten, Ruhelosigkeit und Tremor,
•
Ängstlichkeit, Depression, Desorientierung, Suizidgedanken und
suizidales Verhalten, Somnambulismus, Schlaflosigkeit
•
Störungen des Nervensystems
•
Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie/Hypoästhesie und sehr selten
Krampfanfälle
•
Funktionsstörungen des Herzens
•
Herzklopfen
•
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale
Funktionsstörungen)
•
Epistaxis.
•
Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie,
Durchfall)
•
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
•
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
•
Angioödem, Erythema nodosum, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria,
Hämatome
•
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
•
Arthralgie, Myalgie einschliesslich Muskelkrämpfe
•
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
•
Asthenie/Müdigkeit, Ödeme, Fieber
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Seite 14
9.Wechselwirkungen
[10] [11] [13]
Montelukast wird von Cytochromen metabolisiert, allerdings hat es keinen
hemmenden
oder
induktiven
Effekt
auf
Phenobarbital,
diese.
Werden gleichzeitig
Enzyminduktoren,
wie
Phenytoin
oder
Rifampicin
eingenommen, so
kann dies zu einem beschleunigten Abbau von
Montelukast führen. Diese Arzneistoffe erhöhen die Aktivität der CYP3A4
und CYP2C9, von denen Montelukast metabolisiert wird.
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10. Quellenverzeichnis
[1] Pharmazeutische Stoffliste, Werbe-und Vertriebsgesellschaft deutscher
Apotheker, 2011
[2] United States Patent and Trademark Office
http://patft.uspto.gov/netacgi/nphParser?Sect1=PTO1&Sect2=HITOFF&d=PALL&p=1&u=%2Fnetahtml%2FP
TO%2Fsrchnum.htm&r=1&f=G&l=50&s1=5565473.PN.&OS=PN/5565473
&RS=PN/5565473 )
[3] Hagers Enzyklopädie, Springer wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
Stuttgart, 6.Auflage
[4]
NEW
PROCESS
FOR
THE
PREPARATION
OF
A
LEUKOTRIENE
ANTAGONIST, MEDICHEM, S.A. , 2006
[5] MONTELUKAST AMANTADINE SALT Bartl, Jiri; Picha, Frantisek 2007
Patent:
US2007/225326 A1, 2007 ;
[6] Satyanarayana, Bollikonda; Synthetic Communications 2007, V37(4),
P545-549CAPLUS
[7] Esteve Quimica, S.A.; Patent: EP1783117 A1, 2007; Process for the
preparation of a leukotriene antagonist and intermediates thereof ESTEVE
QUIMICA, S.A. 2007
[8] Morepen Laboratories Limited Patent:
WO2004/108679 A1, 2004 ;
[9] Mutschler Arzneimittelwirkungen kompakt, Ernst Mutschler, Gerd
Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer- Korting,
Wissenschaftliche Vertragsgesellschaft mbH Stuttgart 2005, S 297 und
489
[10] Kommentierte Wirkstoffprofile?, ratiopharm GmBH
Arzneistoffdossier Montelukast
Seite 16
[11]
Arzneimittel
Kompendium
der
Schweiz
http://www.kompendium.ch/MonographieTxt.aspx?lang=de&MonType=fi)
[12] Pharmakologie und Toxikologie: Arzneimittelwirkungen verstehen Medikamente gezielt einsetzen; Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein;
Thieme, Stuttgart; Auflage: 17., vollständig überarbeitete Auflage. (14.
April 2010)
[13]http://medikamente.onmeda.de/Medikament/SINGULAIR+10mg+Film
tabletten/med_wechselwirkungen-medikament-10.html )
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Seite 17