Placebo - MedLEARNING

RADIANT-4 Studie: Everolimus zur
Behandlung von fortgeschrittenen
NEN der Lunge und des GI Trakts
Eine randomisierte, placebokontrollierte,
doppelblinde Phase-III-Studie zu Everolimus bei
fortgeschrittenen, progressiven, funktionell nicht
aktiven neuroendokrinen Tumoren (NET) des
Gastrointestinaltrakts (GI) und der Lunge
Univ.-Prof. Dr. med. Marianne Pavel
Charité Centrum Innere Medizin mit Gastroenterologie
und Nephrologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin
Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1–10
Background
 NET sind eine heterogene Gruppe von Tumoren mit unterschiedlicher Lokalisation
 Everolimus, ein mTOR Inhibitor, hat eine Antitumorwirkung bei fortgeschrittenen
NET unterschiedlicher Lokalisation in Phase 2 und 3 Studien gezeigt1–5
 Everolimus ist Standardtherapie bei fortgeschrittenen pankreatischen NET6
 RADIANT-2: Everolimus + Octreotid LAR verlängerte das mediane PFS um 5.1
Monate bei Patienten mit fortgeschrittenen NET und einem symptomatischen
Karzinoid-Syndrom in der Vergangenheit vs. Placebo + Octreotid LAR (aber nicht
statistisch signifikant)3
 Es gibt nur wenige wirksame Therapieoptionen für Patienten mit fortgeschrittenen,
progressiven, nicht-funktionellen NET der Lunge oder Gastrointestinaltrakts (GI).
 RADIANT-4: Erste, größte, Placebo-kontrollierte, Phase-III-Studie, welche die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus bei fortgeschrittenen nichtfunktionellen, progressiven Lungen- und GI-NET untersucht hat.
GI, gastrointestinal; LAR, long-acting repeatable; mTOR, mammalian target of rapamycin; NET, neuroendocrine tumors; PFS, progression-free survival.
1. Yao JC et al. J Clin Oncol 2010;28:69-76. 2. Yao JC et al. J Clin Oncol 2008; 26:4311-18. 3. Pavel ME et al. Lancet 2011;378:2005-12.
4. Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:514-523. 5. Pavel ME et al. J Clin Oncol 2012;30. Abstract 4122. 6. Öberg et al. Ann Oncol 2012;23 (Supp 7): vii124–vii130.
RADIANT-4 Studiendesign
Patienten mit gut bis mäßig
differenzierten (G1/G2),
fortgeschrittenen, progressiven, nicht-funktionellen NET
der Lunge oder GI (N = 302)
 Kein Karzinoid-Syndrom
 Pathologisch bestätigte fortgeschrittene Erkrankung
 Radiologischer Progress in
den vergangenen 6 Monaten
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
U
N
G
Everolimus 10 mg/day
N = 205
2:1
Endpunkte:
Placebo
N = 97
Behandlung bis zum
Progress (PD), bei
nicht akzeptablen
Nebenwirkungen,
oder Rücknahme des
Einverständnis
Stratifizierung nach:
 Primär: PFS (nach zentraler Beurteilung)
 vorheriger SSA Therapie (ja vs. nein)
 Sekundär: OS
 Tumorlokalisation (Stratum A vs. B)*
 Weitere Endpunkte: ORR, DCR, Sicherheit,
HRQoL (FACT-G), WHO PS, NSE/CgA, PK
 WHO PS (0 vs. 1)
*Based on prognostic level, grouped as: Stratum A (better prognosis) – appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, and NET of unknown primary.
Stratum B (worse prognosis) – lung, stomach, rectum, and colon except caecum.
Crossover to open label everolimus after progression in the placebo arm was not allowed prior to the primary analysis.
Krankheitscharakteristika zu Beginn (1/2)
Charakteristik
Alter, median (Spanne)
Männer / Frauen
WHO Performance Status
0/1
Ethnische Zugehörigkeit
Kaukasier
Asiaten
Andere*
Primärtumorlokalisation
Lunge
Ileum
Rektum
Jejunum
Magen
Duodenum
Kolon
Unbekannter Primarius
* einschließlich Schwarze
Everolimus
N = 205
Plazebo
N = 97
65 (22 – 86)
43 % / 57 %
60 (24 – 83)
55 % / 45 %
73 % / 27 %
75 % / 25 %
79 %
16 %
5%
70 %
19 %
11 %
31 %
23 %
12 %
8%
3%
4%
2%
11 %
28 %
25 %
16 %
6%
4%
2%
3%
13 %
Krankheitscharakteristika zu Beginn (2/2)
Charakteristik
Tumorgrading
Grading 1 / 2
Metastasierungsorte†
Leber
Lymphknoten oder Lymphatisches System
Lunge
Knochen
Mediane Zeit seit Erstdiagnose bis zur Randomisierung,
Monate (Spanne)
Mediane Zeit seit dem letzten Progress bis zum
Studieneinschluss, Monate (Spanne)‡
Vorbehandlung
Somatostatinanaloga
OP
Chemotherapie
Bestrahlung einschl. PRRT
ablative Therapien
†Zielläsionen
‡
Everolimus
N = 205
Plazebo
N = 97
63 % / 37 %
67 % / 33 %
80 %
42 %
22 %
21 %
78 %
46 %
21 %
16 %
29,9 (0,7 – 258,4)
28,9 (1,1 – 303,3)
1,68 (0,0 – 7,8)
1,45 (0,2 – 11,8)
53 %
59 %
26 %
22 %
11 %
56 %
72 %
24 %
20 %
10 %
und Nicht-Zielläsionen in den Organen wurden zu Beginn der Studie von zentralem Radiologen bestimmt
Eine Progression wurde ≤ 6 Monate vor der Registrierung als Einschlusskriterium erwartet. Protokollverletzungen wurden bei 7 Patienten berichtet.
Primärer Endpunkt: PFS nach zentraler Beurteilung
Wahrscheinlichkeit für Progression-freies Überleben (%)
52 % Risikoreduktion für Progress oder Tod unter Everolimus vs. Placebo
HR = 0,48 (95 % CI, 0,35 – 0,67); P < 0,00001
100
Kaplan-Meier median
Everolimus: 11,0 Monate (95 % KI, 9,23 – 13,31)
Placebo: 3,9 Monate (95 % KI, 3,58 – 7,43)
90
80
70
60
50
40
30
zensiert
Everolimus (n/N = 113/205)
Placebo (n/N = 65/97)
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
30
52
15
26
11
10
6
3
5
0
1
0
0
Monate
Anzahl Patienten
Everolimus
Placebo
205
97
168
65
145
39
124
30
101
24
81
21
65
17
P-Wert errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-Rank Test; Hazard Ratio errechnet mit stratifiziertem Cox Model.
Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1–10
PFS – HR nach Primärtumorlokalisation –
Retrospektive Analyse, zentrale Beurteilung
Subgruppen*
Lunge
GI†
NET mit
unbekanntem
Primarius
Anzahl
Hazard Ratio (95 % CI)
90
0,50 (0,28 – 0,88)
175
0,56 (0,37 – 0,84)
36
0,60 (0,24 – 1,51)
0,1
0,4
Everolimus besser
*ein Patient mit Thymus NET wurde nicht eingeschlossen
†Magen, Kolon, Rektum, Appendix, Zökum, Ileum, Duodenum, und Jejunum unter GI.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
1
10
Plazebo besser
PFS – HR nach Stratifizierung, zentrale Beurteilung
Subgruppen
Anzahl
Hazard Ratio (95 % CI)
vorherige SSA Therapie
Ja
157
0,52 (0,34 – 0,81)
Nein
145
0,60 (0,39 – 0,94)
Stratum A
153
0,63 (0,40 – 1,02)
Stratum B
149
0,43 (0,28 – 0,66)
0
216
0,58 (0,41 – 0,84)
1
86
0,50 (0,28 – 0,91)
Tumorlokalisation*
WHO PS
0,1
0,4
Everolimus besser
1
10
Plazebo besser
*Basierend auf Prognose, eingeteilt nach: Stratum A (prognostisch günstiger) (Midgut) – Appendix, Zökum, Jejunum, Ileum, Duodenum, und CUP.
Stratum B (prognostisch ungünstig) (Foregut) – Lunge, Magen, Rektum, und Kolon außer Zökum.
Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
PFS – HR nach hepatischer Tumorlast
Hepatische Tumorlast
Anzahl
Hazard Ratio (95 % CI)
keine
48
0,49 (0,20 – 1,20)
≤ 10 %
180
0,67 (0,45 – 1,00)
> 10 % – 25 %
37
0,62 (0,20 – 1,93)
> 25 %
35
0,18 (0,06 – 0,50)
0,1
0,4
Everolimus besser
Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
1
10
Placebo besser
Erste Analyse zum Gesamtüberleben
Erste vorläufige OS Analyse zeigt einen positiven Trend für Everolimus
Everolimus vs. Placebo
HR = 0,64 (95 % CI, 0,40 – 1,05); P = 0,037 (NS)*
Wahrscheinlichkeit Overall Survival (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
Nächste Interimsanalyse wird in
2016 erwartet
zensiert
Everolimus (n/N = 42/205)
Placebo (n/N = 28/97)
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
30
143
61
100
42
59
21
31
13
5
5
0
0
Monate
Anzahl Patienten
Everolimus
Placebo
205
97
195
94
184
86
179
80
172
75
170
70
158
67
*P-Wert Grenze für Signifikanz = 0,0002
P-Wert errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-rank Test; Hazard ratio errechnet nach stratifiziertem Cox Model.
NS, nicht signifikant.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
Gesamtansprechen und Tumorvolumenreduktion, zentrale
Beurteilung
64 % der Patienten unter Everolimus erreichten eine Tumorvolumenreduktion
vs. 26 % der Patienten unter Placebo
Everolimus
N = 205, n (%)
Gesamtansprechen
ORR (CR + PR)
4
DCR (CR + PR + SD)
PD
unbekannt
Beste % Änderung von Baseline
der Größe aller Zielläsionen
100
75
Placebo
N = 97, n (%)
(2,0)
1
(1,0)
169
(82,4)
63
(64,9)
19
17
(9,3)
(8,3)
26
8
(26,8)
(8,2)
100
75
Everolimus
Placebo
50
50
25
**************
25
0
0
25
25
50
50
75
75
100
*************
100
Zunahme des Tumors
Rückgang des Tumors
*14 Patienten (7,6 %) im Everolimus Arm und 13 Patienten (15,3 %) im Placebo Arm zeigten eine Änderung in den verfügbaren Zielläsionen im Widerspruch zum
Gesamtansprechen.
CR, complete response; DCR, disease control rate; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
Nebenwirkungen von Everolimus –
bekanntes Sicherheitsprofil
Everolimus
N = 202
Arzneimittelbezogene
Nebenwirkungen
Stomatitis*
Diarrhöe
Fatigue
Infektionen†
Hautausschlag
Periphere Ödeme
Übelkeit
Anämie
Appetitverlust
Asthenie
Nicht-infektiöse Pneumonitis‡
Geschmacksveränderung
Husten
Juckreiz
Fieber
Atemnot
Hyperglyämie
Placebo
N = 98
Alle Grade
Grad 3/4
Alle Grade
Grad 3/4
63 %
31 %
31 %
29 %
27 %
26 %
17 %
16 %
16 %
16 %
16 %
15 %
13 %
13 %
11 %
10 %
10 %
9%
7%
3%
7%
1%
2%
1%
4%
1%
1%
1%
1%
0
1%
2%
1%
3%
19 %
16 %
24 %
4%
8%
4%
10 %
2%
6%
5%
1%
4%
3%
4%
5%
4%
2%
0
2%
1%
0
0
1%
0
1%
0
0
0
0
0
0
0
1%
0
Präsentiert sind alle arzneimittelrelevanten Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten auftraten (Sicherheitsanalyse).
*einschließlich Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, und Zungenulzeration.
†einschließlich aller Infektionen.
‡einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, und pulmonare Fibrose.
Zusammenfassung und Fazit (1/2)
 Everolimus demonstrierte in der RADIANT-4 Studie eine statistisch signifikante und
klinisch bedeutungsvolle Verlängerung des PFS bei Patienten mit gut bis mäßig
differenzierten, fortgeschrittenen, progressiven, nicht-funktionellen NET der
Lungen und des GI-Trakts
 52% Risikoreduktion für Progress oder Tod; HR = 0,48, P < 0,00001
 Zentral beurteiltes medianes PFS: 3,9 vs. 11,0 Monate (∆ 7,1 Monate)
 Beurteilung des signifikanten PFS von median 8,5 Monaten wurde durch lokalen
Radiologen bestätigt
 Verbesserung des PFS war für alle vordefinierten Subgruppen konsistent
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
Zusammenfassung und Fazit (2/2)
 Erste vorläufige OS Analyse favorisiert Everolimus
 Nächste Analyse wird in 2016 erwartet
 Nebenwirkungen unter Everolimus sind mit den bisher bekannten Sicherheitsprofil
konsistent
 Everolimus ist die erste zielgerichtete Therapie mit einer starken Antitumorwirkung
und akzeptablen Nebenwirkungen bei alle Neuroendokrinen Tumoren mit
Ursprung im Pankreas, Lunge und GI-Trakt.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
Appendix
PFS – Bewertung durch Prüfarzt
Wahrscheinlichkeit für Progression-freies Überleben (%)
Everolimus vs. Placebo
HR = 0,39 (95 % CI, 0,28 – 0,54); P < 0,00001
100
Kaplan-Meier median
Everolimus: 14,0 Monate (95 % CI, 11,24 – 17,71)
Placebo: 5,5 Monate (95 % CI, 3,71 – 7,39)
90
80
70
60
50
40
30
zensiert
Everolimus (n/N = 98/205)
Placebo (n/N = 70/97)
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
30
59
19
33
10
15
6
5
4
0
0
0
0
Monate
Anzahl Patienten
Everolimus
Placebo
205
97
171
70
148
47
132
35
108
27
93
25
75
21
P-value errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-Rank Test; Hazard Ratio errechnet mit stratifiziertem Cox Model.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
PFS – HR nach vordefinierten Subgruppen,
zentrale Beurteilung
Hazard Ratio (95 % CI)
Subgruppen
Anzahl
Alle
Alter
< 65
≥ 65
Geschlecht
Männer
Frauen
Ethnische Zugehörigkeit
Kaukasier
Asiaten
Andere
Tumorgrading
Grading 1
Grading 2
Therapie naiv*
Ja
Nein
Vorherige Chemotherapie
Ja
Nein
Baseline CgA
> 2xULN
≤ 2xULN
Baseline NSE
> ULN
≤ ULN
302
0,56 (0,41 – 0,77)
159
143
0,55 (0,36 – 0,83)
0,59 (0,37 – 0,94)
142
160
0,78 (0,51 – 1,22)
0,39 (0,25 – 0,60)
230
50
22
0,83 (0,56 – 1,21)
0,19 (0,09 – 0,40)
0,26 (0,08 – 0,85)
194
107
0,57 (0,39 – 0,84)
0,49 (0,29 – 0,83)
117
185
0,65 (0,39 – 1,08)
0,51 (0,35 – 0,76)
77
225
0,35 (0,19 – 0,64)
0,60 (0,42 – 0,86)
139
138
0,40 (0,25 – 0,62)
0,70 (0,45 – 1,11
87
188
0,77 (0,45 – 1,34)
0,44 (0,29 – 0,66)
0,1
0,4
1
Everolimus besser
*Definiert als vorherige Chemotherapie oder keine SSA Therapie kontinuierlich für ≥ 12 Wochen vor Studienbeginn.
Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model.
CgA, Chromogranin A; NSE, Neuronen-spezifische Enolase; ULN, normale Obergrenze
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015
10
Placebo besser
PFS – HR nach Stratifizierung konsistent,
zentrale Beurteilung
Subgruppen
Anzahl
Hazard Ratio (95 % CI)
SSA Vortherapie
Ja
157
0,52 (0,34 – 0,81)
Nein
145
0,60 (0,39 – 0,94)
Stratum A
153
0,63 (0,40 – 1,02)
Stratum B
149
0,43 (0,28 – 0,66)
0
216
0,58 (0,41 – 0,84)
1
86
0,50 (0,28 – 0,91)
Tumorlokalisation*
WHO PS
0,1
0,4
Everolimus besser
1
10
Placebo besser
* Basierend auf Prognose, eingeteilt nach: Stratum A (prognostisch günstiger) (Midgut) – Appendix, Zökum, Jejunum, Ileum, Duodenum, und CUP.
Stratum B (prognostisch ungünstig) (Foregut) – Lunge, Magen, Rektum, und Kolon außer Zökum.
Hazard Ratio nach nicht stratifiziertem Cox Model
SSA, Somatostatinanaloga; WHO PS, World Health Organization Performance Status.
Yao JC, et al. 5LBA Presented at Presidential Session II of ECCO-ESMO 2015