Teil 1: Bisphosphonate zur Verbesserung der Überlebenszeiten

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B i s ph o s ph o n ate 121
Ü b er d en a d j u va n t en Ei n s at z vo n B i s ph os ph o n at en b ei Pat i en t i n n en m i t
Mammak arzinom
Teil 1: Bisphosphonate zur Verbesserung
der Überlebenszeiten
Ingo Diel, Institut für gynäkologische Onkologie, Mannheim. Bisphosphonate sind Analoga des Pyrophosphats und gehören
damit zur Familie der Polyphosphate. Bereits im 19. Jahrhundert wurden die Polyphosphate von der Waschmittelindustrie als Entkalker für Röhren u.a. entwickelt (Weichmacher). Die therapeutische Wirksamkeit zur
Bekämpfung hyperkalzämischer Zustände wurde gegen Ende der 60er Jahre des 20. Jahrhunderts entdeckt.
Seit dieser Zeit ist die klinische Entwicklung vorangeschritten und Bisphosphonate werden zur Therapie von
Knochenmetastasen, der Osteoporose, des Morbus Paget und anderer Erkrankungen eingesetzt, die mit einem
gesteigerten Knochenstoffwechsel einhergehen. Teil 1 der Übersicht widmet sich der Verbesserung der Überlebenszeiten durch Bisphosphonate.
Bisphosphonate haben im Gegensatz zum Pyrophosphat,
das eine P-O-P Bindung besitzt und relativ instabil ist, ein
Kohlenstoffatom zwischen den beiden Phosphoratomen.
Die freien Valenzen am C-Atom ermöglichen eine Vielfalt an
Molekülen, die mit ihren Seitenketten für die unterschiedlichen Bisphosphonate kennzeichnend sind. Man unterscheidet grundsätzlich zwischen stickstoffhaltigen (Amino-)Bisphosphonaten, z.B. Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat,
und stickstofffreien (Non-Amino-)Bisphosphonaten, z.B.
Clodronat. Die neueren Amino-Bisphosphonate, mit teilweise komplexen Seitenketten, übertreffen die Non-AminoBisphosphonate in der Adhäsionsstärke an die knöcherne
Matrix, haben aber auch ein anderes Nebenwirkungsspektrum.
Bis vor wenigen Jahren war der Wirkmechanismus der
Bisphosphonate auf molekularer Ebene nicht geklärt. Die
antiosteolytische Wirkung wurde – völlig korrekt – in einer Reduktion der osteoklastären Aktivität gesehen. Heute
weiß man, dass dieser Wirkung hauptsächlich die Induktion apoptotischer Prozesse zugrunde liegt [1]. Die AminoBisphosphonate hemmen das Enzym Farnesyl-DiphosphatSynthase (FPPS) im Mevalonatstoffwechsel. Das wiederum
führt zu einer Hemmung der Prenylierung von GTP-Bindungsproteinen wie Ras, Rho, Rac und Rap, was die intrazelluläre Signalübertragung unterbricht und zu apoptotischen
Zellveränderung im Osteoklasten führt [2,3]. Bei den NichtAmino-Bisphosphonaten wird Apoptose (und Nekrose)
durch intrazelluläre Akkumulierung toxischer Metaboliten
von ATP erreicht [4].
Bisphosphonate werden unabhängig vom Applikationsweg am Kalziumlapatit der mineralisierten Knochenmatrix
angelagert (30-70%) oder unmetabolisiert über die Niere
ausgeschieden. In Regionen mit gesteigertem „Knochenstoffwechsel“ ist die Aufnahme besonders hoch (Prinzip der
Skelettszintigraphie mit an Bisphosphonate gebundenem
Technetium). Osteoklasten nehmen mit Mikrosequestern
aus der Knochenmatrix Bisphosphonate auf. Diese wiederum induzieren im Osteoklasten die oben beschriebenen
apoptotischen Vorgänge.
Tumortoxische Eigenschaften von Bisphosphonaten
Man unterscheidet zwei antiproliferative Wirkweisen der
Bisphosphonate in der Tumorbehandlung: einen direkten
antineoplastischen (zytotoxischen) Effekt und einen indirekten (zytostatischen) Effekt. Möglicherweise spielen beide
Wirkweisen eine synergistische Rolle und können so die klinischen Effekte beim adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten erklären.
Der indirekte Wirkmechanismus geht von der alten Soil
and Seed-Hypothese aus, dass Tumorzellen (Seed) im Knochen nur dann proliferieren können, wenn die Umgebung
(Soil) günstige Wachstumsbedingungen bietet. Das heißt
für Knochenmetastasen, dass Wachstumsfaktoren (TGF-b,
PDGF, IGF u.a.), die durch osteolytische Vorgänge freigesetzt
werden, die Metastasen in ihrem Wachstum begünstigen.
Für diese Wirkweise gibt es zahlreiche tierexperimentelle
Hinweise und Belege [5-7]. Bisphosphonate können durch
Normalisierung des Knochenstoffwechsels Tumorzellen den
Wachstumsreiz entziehen und zumindest das prämetastatische Stadium prolongieren. Diese Erkenntnisse aus präklinischen Untersuchungen waren auch der wissenschaftliche
Hintergrund für die erste Präventionsstudie beim Menschen
[8].
Ebenso interessant sind die zahlreichen direkten tumortoxischen Wirkmechanismen bei Bisphosphonaten. Apoptotische Effekte, die beim Osteoklasten und beim Makrophagen eine Rolle spielen, hat man ebenso an Tumorzellen
zeigen können. Daneben gibt es Untersuchungen zu anti-adhäsiven, anti-proliferativen und anti-invasiven Eigenschaften
von Bisphosphonaten sowie zur Steigerung der anti-angiogenetischen Wirksamkeit. Schließlich können Bisphosphonate
zu einer Aktivierung von gd T-Zellen führen, die ebenfalls
I
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Tumorzellen attackieren. Diese zahlreichen zytotoxischen
Eigenschaften sind prinzipiell für alle Bisphosphonate nachgewiesen worden, aber keine Substanz ist dabei so gut erforscht worden wie Zoledronat (Abb.1)[9-12].
Apoptische Zellen (%)
800
600
400
200
0
ZOM
10 μM
CTL
PAC
2 nM
ZOM
+ PAC
Jagdev et al. Br J Cancer. 2001.
Abb. 1: Synergistische apoptotische Effekte von Zoledronat und Paclitaxel auf Mammakarzinomzellen (MCF-7) in
vitro [10]
Überlebenswahrscheinlichkeit
Erste klinische Studien mit Clodronat zur Prävention
von Metastasen
Der adjuvante Einsatz von Clodronat wurde in zwei kleineren und in einer großen Studie getestet. Die erste Veröffentlichung erfolgte von Diel und Kollegen aus Heidelberg.
In dieser Studie wurden 302 Patientinnen mit primärem
Mammakarzinom und disseminierten Tumoreinzelzellen im
Knochenmark randomisiert und mit 1600 mg Clodronat oral
behandelt oder nur nachkontrolliert [13,14]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 3 Jahren war im behandelten Kollektiv die Inzidenz von ossären und viszeralen
Metastasen gesenkt und das Gesamtüberleben verlängert. In
einer Re-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit
von 109 Monaten konnte gezeigt werden, dass der adjuvante
Einsatz von oralem Clodronat zu einer langfristigen Senkung
der Mortalität führte [15] (Abb. 2). Allerdings konnte nach
diesem Zeitraum keine signifikante Reduktion der Inzidenz
von Knochen- und viszeralen Metastasen mehr festgestellt
werden. Dies könnte bedeuten, dass durch den frühen Einsatz des Bisphosphonats bei einigen Patientinnen eine dauerhafte Heilung erreicht werden konnte, bei vielen anderen
die relativ kurze Behandlungsdauer von nur 2 Jahren aber
nur zu einer Verzögerung der Metastasierung führte.
Zu völlig konträren Ergebnissen kam die Studie von Saarto et al. aus Helsinki [16]. Dort konnte für ossäre Metastasen
keine Unterschiede der Inzidenz in beiden Gruppen gefunden werden, hingegen eine Steigerung der Häufigkeit viszeraler Metastasen und eine gesteigerte Mortalität. Auch die
10-Jahresanalyse, die 2004 publiziert wurde, erbrachte keine
signifikanten Änderungen [17]. Experten vermuten, dass der
Grund für das negative Resultat in der ungleichen Verteilung der Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus liegen
könnte – dass nämlich signifikant mehr Patientinnen mit negativem Rezeptorstatus in der Clodronatgruppe behandelt
wurden und die Behandlung bei diesen Patientinnen überwiegend durch endokrine Therapie erfolgte und nicht durch
Chemotherapie. Ein zweites Problem sind die Protokollverletzungen, die zum Ausschluss von immerhin 15 Patientinnen
führten, bei denen eine Fernmetastasierung beim Einschluss
in die Studie festgestellt wurde. Dadurch reduzierte sich die
Zahl der ausgewerteten Patientinnen auf 282. Ein weiterer
Punkt ist die gesteigerte Mortalität in der mit Bisphosphonaten behandelten Gruppe. Für diesen negativen Effekt gibt
es keine andere Erklärung als den Zufall oder die oben erwähnten Protokollverletzungen. In keiner einzigen plazebokontrollierten Studie mit Bisphosphonaten zur Therapie von
1,0
1,0
0,8
0,9
0,6
0,4
0,2
P= 0,049
Clodronat behandelte Gruppe
Kontrollgruppe
Überlebenswahrscheinlichkeit
122
Clodronat
Placebo
0,8
0,7
MEDICATION
PERIOD
P=0,2
0,6
POST MEDICATION
PERIOD
P=0,02
P=0,047
0,0
0,5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Jahre nach OP
Diel et al. Ann Oncol 2008; 19:2007-11
Abb. 2: Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Clodronat bei Patientinnen mit Tumorzellen im Knochenmark
(m=97 Monate) [15]
I
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0
1
2
3
4
5
Jahre
6
7
8
9
10
11
Kaplan-Meier Overall Survival
Powles et al. J Clin Oncol 2002;20:3219-24
Abb. 3: Reduktion der Mortalität durch Clodronat 2 Jahre
(doppel-blind, plazebokontrolliert [18])
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Krankheitsfreies Überleben (%)
100
90
80
70
60
50
40
HR (95% CI)
vs No ZOL
No. of
events/ # at risk
30
20
54/ 899
ZOL
No ZOL 83/ 904
10
0
0
12
0,643 (0,46; 0,91)
P-Wert
0,011
60
24
36
48
Zeit seit Randomisierung (Monate)
72
Abb. 4: Zoledronat verringert das Risiko bezüglich des
DFS signifikant um 36% im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie [20]
Studien mit Zoledronat
Im Februar 2009 wurden zum ersten Mal Ergebnisse einer
adjuvanten Untersuchung mit Zoledronat i.v. publiziert. In
der sogenannten ABCSG-12-Studie wurden 1803 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren
entweder mit Zoledronsäure 6 mg alle 6 Monate zusätzlich
zur endokrinen Therapie behandelt oder mit Plazebo [20].
Nach einer medianen Nachbeobachtung von ca. 4 Jahren
zeigte es sich, dass die zusätzliche Gabe von Zoledronat zu
einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um 36% führte (HR 0,64; p=0,011)(Abb.4). Insbe-
I
80
70
2
Tod ohne vorheriges Rezidiv
10
Zweittumore
Kontralateraler Brustkrebs
10
60
0
50
10
6
41
40
Fernmetastasen
Locoregionales Rezidiv
30
29
20
20
10
10
0
No ZOL
(n=904)
ZOL
(n=899)
DFS= Krankheitsfreies Überleben; ITT= Intent-to-treat; ZOL= Zoledronat.
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
Abb. 5: ABCSG-12-Studie: DFS Ereignisse (ITT Population)
[20]
sondere Fernmetastasen und und lokoregionäre Rezidive
traten seltener auf (Abb.5). Außerdem wurde ein Trend zur
Reduktion der Mortalität gefunden (16 vs. 26 Todesfälle).
Durch diese Arbeit konnten die früheren Studien mit Clodronat bestätigt werden.
Während die die ABCSG-12 ausschließlich prämenopausale Frauen einschloss, wurden in der Zo-FAST-Studie
(Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) auch postmenopausale Patientinnen mit rezeptorpositiven Tumoren aufgenommen [21]. In dieser Untersuchung wurde entweder
Letrozol und Zoledronat (2x pro Jahr) von Anfang verabreicht oder Zoledronat erst nach Abfall der Knochendichte.
Eine Analyse der Daten nach im Median 3 Jahren ergab eine
84
Medianes Follwo-up = 60 Monate.
DFS = Krankheitsfreies; CI = Confidence interval; ZOL= Zoledronat.
Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.
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No ZOL vs ZOL
90
Patienten mit Ereignissen
Knochenmetatasen konnte eine Steigerung der Mortalitätsrate nachgewiesen werden, auch nicht bei Patientinnen die
über lange Zeit behandelt wurden. Es gäbe für einen solchen
Effekt auch keine biologisch-pharmakologische Erklärung.
Hoch interessant ist die dritte Studie, von Powles et al.,
die nicht nur multizentrisch durchgeführt wurde, sondern
auch doppelblind und plazebokontrolliert [18]. Ausgewertet
wurden schließlich 1076 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom ohne besondere Risikokonstellation. Auch hier
wurden 1600 mg Clodronat versus Placebo über zwei Jahre
eingesetzt. Die Arbeit zeigte eine signifikante Reduktion von
Knochenmetastasen in den 2 Behandlungsjahren, dann aber
nicht mehr. Allerdings zeigte sich eine signifikante Reduktion der Mortalität nach einer Follow-up-Zeit von 7,5 Jahren
(Clodronat n=98; Plazebo n=129; p=0,047) (Abb.3). Powles und Co-Autoren haben in ihrer neuen Auswertung zeigen können, dass es die Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko sind, die von einer adjuvanten Clodronat-Therapie
profitieren [19]. Dieses Resultat kann als Bestätigung der
Heidelberger Studie gesehen werden, in die ausschließlich
Hochrisiko-Frauen mit Tumorzellen im Knochenmark aufgenommen wurden.
7
6
Rezidive (%)
124
5,5 %
P= .0183*
HR=1,746 (CI:1,092, 2,79)
5
4
3,6 %
-35%
3
2
1
0
Upfront
(N=833)
Delayed
(N=834)
* Frassoldati (ESMO 2008, abstract #185)
Abb. 6: 24-Monats-Analyse der ZO-FAST-Studie zum
krankheitsfreien Überleben [21]
signifikante Reduktion der Rezidivrate um 24% bei den Frauen, die von Anfang an das Bisphosphonat erhielten (upfront)
im Vergleich zu denen, die es später im Verlauf verabreicht
bekamen (delayed) (Abb.6). Auch in dieser Analyse war ein
Trend zur Reduktion der Mortalität erkennbar.
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Tumordurchmesser (mm)
70
60
p=0,05
50
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Chemotherapie alleine
Chemotherapie und Zoledronat
40
30
20
10
0
40
28
RITS*- univariat
41,4
30
RITS*- multivariat
Multivariate Analysis p=0,05
Winter et al. Presented at:VII International Meeting on Cancer Induced Bone Disease (CIBD VII); June 29 - Juli 2, 2008;
Edinburgh, Scotland, UK
(* Residual invasive tumor size)
Abb. 7: AZURE-Studie Synergistische tumortoxische Effekte durch Zoledronat und neoadjuvante Chemotherapie
auf Tumordurchmesser [22].
Eine dritte Studie mit Zoledronat adjuvant läuft derzeit
noch (AZURE-Trial). In dieser erhalten 3360 Patientinnen
mit Brustkrebs zusätzlich zur Chemotherapie oder endokrinen Therapie ein halbes Jahr monatlich 6 mg Zoledronat
und anschließend nur noch in halbjährlichem Abstand oder
randomisiert Plazebo [22]. Während noch keine Überlebensdaten vorliegen, wurde aber bereits über 205 (6,1%)
Frauen berichtet, die eine neoadjuvante Chemotherapie mit
Zoledronat (6x) oder Plazebo erhielten. Interessanterweise
wurde der Tumordurchmesser bei Patientinnen, die Zoledronat bekamen um mehr als einen Zentimeter verkleinert
im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (4,2 cm vs. 2,8
cm) (Abb.7). Ähnliches konnte für die pCR-Rate (pathological complete response) gezeigt werden (5,8 vs. 10,9%).
Bezüglich der Sicherheit der beiden ersten ZoledronatStudien (ABCSG-12 und ZoFAST) wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen nachgewiesen, insbesondere keine Nierentoxizität und keine eindeutigen Fälle
mit Kieferosteonekrosen (ONJ). In der AZURE-Studie liegen
noch keine validen Ergebnisse vor. Allerdings wird bei den
Frauen, die 4 mg monatlich erhielten über das Auftreten von
ONJ berichtet, was darauf hinweist, dass die Toxizität mit
den Applikationsintervallen zu tun hat. Die einzige Nebenwirkung, die in allen Studien eine Rolle spielt, ist die AkutePhase-Reaktion bei der ersten Infusion, die seit langem bei
der Anwendung von Amino-Bisphosphonaten bekannt ist.
Konsequenzen und Ausblick
Während die meisten Onkologen noch vor einem Jahr einer adjuvanten Therapie mit Bisphosphonaten skeptisch
gegenüberstanden, hat sich inzwischen das Blatt gewendet.
Auch die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie
(AGO) hat für Zoledronat und Clodronat eine Empfehlung
ausgesprochen (www.ago-online.org).
Anscheinend geht es im Moment nicht mehr um die Frage, ob Bisphosphonate sinnvoll sind, sondern darum, wer soll
behandelt werden und wie lange. Viele Studien laufen derzeit noch, die dieses untersuchen: Clodronat in den Studien
NSABP-34 und SWOG-SO 307, Ibandronat in der ICE- und
der GAIN-Studie und ebenfalls in der SWOG-SO 307. Zoledronat wird in vielen Untersuchungen getestet, neben der
AZURE-Studie, in den Studien SUCCESS, NATHAN und
ZEUS, ebenfalls in der SWOG-SO 307 und vielen mehr.
Ob der Effekt nun ein direkter ist oder ein indirekter, ist
letztendlich egal. Vermutlich spielen beide eine Rolle. Sicher
ist aber derzeit eines: Bisphosphonate in der adjuvanten Situation erhalten die Knochendichte bei Patienten, die der
Gefahr einer Tumortherapie-induzierten Osteoporose ausgesetzt sind und sie verbessern bei einem kleinen, aber signifikanten Teil von Mammakarzinompatientinnen das Überleben – und das bei sehr wenigen Nebenwirkungen.
In Teil 2 der nächsten Ausgabe von JOURNAL
ONKOLOGIE wird der Verfasser über den Einfluss der
adjuvanten Bisphosphonattherapie auf die Knochengesundheit berichten.
Prof. Dr. Ingo J. Diel
Institut für gynäkologische
Onkologie
P7, 16-18
68161 Mannheim
Tel.: 0621/125064-20 Fax:-29
E-Mail: [email protected]
Abstract
Ingo Diel, Institut für gynäkologische Onkologie, Mannheim
B Bisphosphonates are used for the prevention of skeletal
related complications in patients with bone metastasis
for many years. At the moment numerous clinical trials
are evaluating the role of bisphosphonates in the adjuvant
therapy of breast cancer. There ist good evidence for
bisphosphonates improving survival in women with breast
cancer. Due to the low therapeutic doses there is a low
rate of side effect.
Keywords: Bisphosphonates, Clodronic acid, Zoledronic
acid, Adjuvant Therapy, Breast Cancer, Survival
I
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Literatur:
1. Rodan GA, Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest
1996;97:2692–6
2.Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP et al. Molecular mechanism of action of
bisphosphonates. Bone 1999;24:73S–79S
3.Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation
of GTP-binding proteins, including RAS. J Bone Miner Res 1998;13:581-589
4.Selander KS, Mönkkönen J, Karhukorpi EK et al. Characteristics of clodronateinduced apoptosis in osteoclasts and macrophages. Mol Pharmacol 1996;
50:1127–38
5.Zheng Y, Zhou H, Fong-Yee C et al. Bone resorption increases tumor growth
in a mouse model of osteosclerotic breast cancer metastasis. Clin Exp Metastasis 2008;25:559-67
6. Zheng Y, Zhou H, Modzelewski JR et al. Accelerated bone resorption due to
dietary calcium deficiency promotes breast cancer tumor growth in bone.
Cancer Res 2007;67:9542-8
7. Zheng Y, Zhou H, Brennan K et al. Inhibition of bone resorption, rather than
direct cytotoxicity, mediates the anti-tumour actions of ibandronate and osteoprotegerin in a murine model of breast cancer bone metastasis. Bone
2007;40:471-8
8. Krempien B, Diel I, Jöckle-Kretz B et al. Das Walker Carcinosarkom 256 als
Modell für die Entwicklung von Knochenmetastasen. Untersuchungen zum
Einfluss des Knochenstoffwechsels auf die Entwicklung von Knochenmetastasen. Verh Dtsch Ges Path 1984;68:211-216.
9. Senaratne SG, Prianov G, Mansi JL et al. Bisphosphonates induce apoptosis in
human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000;82:1459-68
10. Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM et al. The bisphosphonate, zoledronic
acid, induces apoptosis of breast cancer cells; evidence for synergy with paclitaxel. Br J Cancer 2001;84:1126-34
11.Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O et al. Bisphosphonates inhibit breast
and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone
metastases. Cancer Res 2000;60:2949-54
12.Daubiné F, Le Gall C, Gasser J, Green J, Clézardin P. Antitumor effects of clinical dosis regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone
metastasis. J. Natl Cancer Inst 2007;99:322-300
13.Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD et al. Reduction in new metastases in breast
cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998:339:357–63
14.Diel IJ Bisphosphonates in the prevention of bone metastases: current evidence. Semin Oncol 2001;28 (11):75–80
15.Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF et al. Adjuvant oral clodronate improves the
overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the
bone marrow – a long term follow-up. Ann Oncol 2008;19:2007-11
16. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment
does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast
cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol
2001;19:10–17
17.Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, Blomqvist C. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronat treatment in node-positive
breast cancer patients. Acta Oncologica 2004;43:650-656.
18.Powles TJ, Paterson AHG, Kanis JA. Et al. Randomized, placebo-controlled trial
of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol
2002;20: 3219–24
19.Powles T, Paterson A, McCloskey E et al. Reduction in bone relapse and
improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable
breast cancer. Breast Cancer Res 2006;8:R13:1-7.
20.Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine Therapie and zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2009;360:679-91
21.Eidtmann H. Bundred NJ, De Boer R et al. (abstract). The effect of zoledronic
acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women
with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of
ZO-FAST. Cancer Res 2009;69 (Suppl. 2):44
22. Winter MC, Thorpe HC, Burkinshaw R (abstract). The addition of zoledronic
acid to neoadjuvant chemotherapie may influence pathological response –
exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Cancer
Res 2009;69 (Suppl. 2):5101
I
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