Rilpivirin (Edurant®)

Pharmazeutische Chemie - Rilpivirin
Rilpivirin (Edurant
)
Seit Mitte Januar 2012 sind zwei Fertigarzneimittel mit dem neuen Arzneistoff
Rilpivirin in Deutschland im Handel. In Edurant liegt Rilpivirin als einziger
Arzneistoff vor, im Kombinationspräparat Eviplera sind neben Rilpivirin auch noch
Emtricitabin und Tenofovir enthalten.
Edurant ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten im Rahmen
der Hochaktiven Antiretroviralen Therapie (HAART) indiziert zur Behandlung von
HIV-1-Infektionen bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten mit einer Viruslast
von maximal 100000 HIV-1-RNS-Kopien pro Milliliter. Das Kombinationspräparat
Eviplera ermöglicht es nun HIV-Patienten, nur eine Tablette pro Tag einzunehmen.
Dies war bisher nur mit dem Präparat Atripla (Arzneistoffe: Efavirenz, Emtricitabin
und Tenofovir) möglich. Allerdings ist Atripla nicht für den Therapiestart
zugelassen., sondern hier muss die Viruslast für mindestens drei Monate unterhalb
der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNS-Kopien pro Milliliter) liegen (Fachinformation
Atripla 2011, Fachinformation Edurant 2011, Fachinformation Eviplera 2011).
Rilpivirin (Abbildung 1) ist nach Nevirapin (Viramune), Efavirenz (Sustiva),
Etravirin (Intelence) und Delavirdin (noch nicht in Europa zugelassen, USA:
Rescriptor) der nunmehr fünfte Vertreter aus der Gruppe der Nichtnucleosidischen
Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (Strukturformeln bisheriger NNRTIs s.
Abbildung 2, Zusammenfassung s. Tabelle 1).
N
N
HN
NH
N
N
Rilpivirin
Abbildung 1
Die Reverse Transkriptase ist ein den Retroviren (wie z.B. dem HI-Virus)
gemeinsames Enzym. Sie kopiert die einzelsträngige virale RNS in doppelsträngige
DNS, die dann nachfolgend durch eine Integrase in die Wirtszell-DNS eingebaut
wird. Die Reverse Transkriptase besitzt zwei Enzymaktivitäten: eine PolymeraseAktivität, die in der Lage ist, entweder RNS oder DNS zu kopieren sowie eine
Ribonuklease-H-Aktivität. Diese kann den RNS-Strang von RNS-DNS-Intermediaten,
die während der viralen Synthese entstehen, abbauen.
Die HIV-1-Reverse Transkriptase ist aus zwei verschiedenen Untereinheiten
aufgebaut (p66 und p51) (Kohlstaedt et al. 1992). Beide haben denselben NTerminus, die p51-Einheit entsteht durch C-terminale Proteolyse aus der p66-Einheit.
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O
F F
HN
F
Cl
N
N
O
N
N
H
Nevirapin
O
Efavirenz
N
N
HN S O
O
NH
O
N
N
NH
N
Br
O
N
NH2
Delavirdin
Abbildung 2:
NH
N
Etravirin
Bisherige Nichtnukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren mit
Zulassung
Die größere p66-Einheit enthält sowohl eine N-terminale Polymerase- als auch eine
C-terminale Ribonuklease-H-Domäne. Letztere fehlt der p51-Untereinheit. Die
Polymerase-Domäne von p66 bzw. p51 besitzt vier Subdomänen, die als Finger-,
Handflächen-, Daumen- und Verbindungs-Domänen bezeichnet werden.
Trotz ihrer chemischen Heterogenität binden alle NNRTIs an derselben Stelle
innerhalb der Reversen Transkriptase. Alle NNRTIs hemmen die Reverse
Transkriptase nichtkompetitiv, sie binden im Gegensatz zu den nukleosidischen
Inhibitoren nicht an das aktive Zentrum. Die allosterische Bindungsstelle ist
hydrophob und liegt in der Handflächen-Domäne der p66-Untereinheit in der Nähe
des aktiven Zentrums der Polymerase (Distanz ca. 10Å). In den Kristallstrukturen von
Reverser Transkriptase ohne Ligand ist die NNRTI-Bindungstasche nicht vorhanden
(Kohlstaedt et al. 1992). Tatsächlich wird sie erst durch die Bindung eines Inhibitors
und
daraus
resultierender
Konformationsänderung
freigelegt.
Konformationsänderungen sind es auch, die für die nichtkompetitive Hemmwirkung
verantwortlich gemacht werden. Insbesondere die Lage dreier katalytischer
Aspartate im aktiven Zentrum wird geändert und das Enzym hierdurch im inaktiven
Zustand fixiert (Esnouf et al. 1995, Ren et al. 1995, Ren und Stammers 2008).
Der Ursprung der Arzneistoffklasse der NNRTIs liegt mehr als 20 Jahre zurück. Die
ersten NNRTIs waren die sogenannten HEPT- (Baba et al. 1989) und TIBO-Derivate
(Pauwels et al. 1990, Debyser et al. 1991). In der Folge wurden mehr als 30
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verschiedene nichtnukleosidische Substanzklassen identifiziert, die hochspezifisch
an die HIV-1-Reverse Transkriptase binden und diese nichtkompetitiv hemmen
(Prajapati et al. 2009). Allein diese Anzahl verdeutlicht anschaulich die chemische
Heterogenität der NNRTIs.
NNRTI
Fertigarzneimittel
Nevirapin
Viramune
Chemische
Substanzklasse
Dipyridodiazepinon
Efavirenz
Sustiva
Benzoxazinon
Delavirdin
Etravirin
Rilpivirin
Diheteroarylpiperazin
Rescriptor
(nur Nordamerika)
Diarylpyrimidin
Intelence
(DAPY)
Diarylpyrimidin
Edurant (Mono)
(DAPY)
Eviplera (Kombi)
Tabelle 1
Der erste NNRTI, der 1998 in Deutschland zugelassen wurde, war Nevirapin
(Hargrave et al. 1991). Chemisch handelt es sich um ein Dipyridodiazepinon, was
eine strukturelle Verwandtschaft zu trizyklischen Antidepressiva und dem
Neuroleptikum Clozapin erahnen lässt. Dem Nevirapin folgte 1999 das Benzoxazinon
Efavirenz (Young et al. 1995, Cocuzza et al. 2001). Es ist die einzige chirale
Verbindung und liegt als (S)-Enantiomer vor. Delavirdin ist bislang nur in
Nordamerika auf dem Markt. Chemisch gehört es zur Gruppe der
Diheteroarylpiperazine (Dueweke et al. 1993). Es ist sperriger und voluminöser als
die anderen NNRTIs. Kristallstrukturen von HIV-1-Reverser Transkriptase mit
Delavirdin zeigen, dass es aus der NNRTI-Bindungstasche herausragt, was zu
einem im Vergleich zu anderen NNRTIs veränderten und einzigartigen
Resistenzprofil führt (Esnouf et al. 1997).
Das größte Defizit der NNRTIs der ersten Generation wie Nevirapin und Efavirenz
besteht in der schnellen Resistenzentwicklung - insbesondere dann, wenn sie als
Monotherapeutikum eingesetzt werden. Eine Resistenzentwicklung gegen einen der
frühen NNRTIs führt dabei unweigerlich zu einer Resistenz gegenüber der gesamten
Stoffklasse. Dementsprechend war und ist die Suche nach NNRTIs groß, die durch
ihre Bindung am sich ständig verändernden Target der Reversen Transkriptase ein
verbessertes Resistenzprofil aufweisen.
Mit dem NNRTI der zweiten Generation Etravirin schien im Jahr 2008 dieses Ziel
verwirklicht. Etravirin gehört wie auch das neue Rilpivirin zur Klasse der DAPYs (=
Diarylpyrimidine) (Ludovici et al. 2001). Die Diarylpyrimidine als NNRTIs sind das
Ergebnis einer ständigen Weiterentwicklung ausgehend von den starren
trizyklischen TIBO-Derivaten (Tetrahydroimidazobenzodiazepinone) über αAnilinophenylacetamide (α-APAs) und Imidoylthioharnstoffe (ITUs) hin zu immer
flexibleren Verbindungen wie den Diaryltriazinen (DATAs), die als direkte Vorläufer
der DAPYs angesehen werden können (Prajapati et al. 2009). DAPYs unterscheiden
sich von den DATAs grundsätzlich nur durch den Austausch eines Stickstoff-Atoms
im zentralen Triazin-Ring gegen ein Kohlenstoff-Atom (Abbildung 3).
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O
HN
Cl
O
N
N
H2N
TIBO
Cl
O
Cl
H
N
Cl
NH
H
N
S
N
ITU
alpha-APA
N
N
NH
O
N
H
N
Cl
N
N
DATA
Abbildung 3:
N
Br
DAPY
NH2
N
NH
N
NH2
Entwicklung der NNRTI-Klasse der DAPYs nach Prajapati et al. 2009
Die DAPYs Etravirin und Rilpivirin besitzen am zentralen Pyrimidin-Ring zwei
konformativ flexible aromatische Substituenten. Etravirin besitzt am Pyrimidin in 5und 6-Position zusätzlich noch einen Brom-Substituenten sowie eine Amino-Gruppe,
die beim Rilpivirin fehlen (s. Abbildung 4). Die beiden flexiblen Substituenten an 2und 4-Position des Pyrimidins erlauben es diesen Substanzen, in der NNRTIBindungstasche verschiedene Konformationen einzunehmen und somit trotz
einzelner Aminosäure-Mutationen innerhalb der Bindungstasche und einem sich
ständig verändernden Target weiterhin inhibitorisch wirksam zu sein („strategic
flexibility“) (s. Abbildung 5) (Das et al. 2004, Das et al. 2008).
Der Dimethylphenyl-Ring an Position 4 des Pyrimidins ist beim Etravirin über eine
Sauerstoffbrücke mit dem Pyrimidin verbunden, beim Rilpivirin über eine
Aminobrücke. Hinsichtlich der Rotationsmöglichkeiten um die Einfachbindungen und
damit auch für die Flexibilität der aromatischen Substituenten bedeutet diese
Strukturmodifikation aber anscheinend keinen Unterschied. Für Etravirin und
Rilpivirin ergeben sich für die Torsionswinkel annähernd gleiche Energiebarrieren (s.
Abbildung 5) (Das et al. 2008).
Beim Etravirin tragen beide Phenyl-Ringe eine Cyano-Gruppe, beim Rilpivirin sitzt
eine der beiden Cyano-Gruppen nicht direkt am Phenyl-Ring, bildet also kein
Benzonitril, sondern hier liegt ein verlängertes Vinylnitril vor. Diese funktionelle
Gruppe liegt nicht in anderen DAPY-Derivaten vor. Kristallstrukturdaten von Reverser
Transkriptase im Komplex mit Rilpivirin deuten an, dass es genau diese CyanovinylGruppe ist, die dafür sorgt, dass Rilpivirin stärker wirksam ist als Etravirin: sie passt
sich genau einem hydrophoben Tunnel an, der aus den aromatischen oder mit einer
hydrophoben aliphatischen Seitenkette ausgestatteten Aminosäuren Tyrosin188,
Phenylalanin227, Tryptophan229 und Leucin234 gebildet wird (Das et al. 2008).
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Diarylpyrimidine (DAPYs)
Vinylnitril
Nitril
N
N
N
N
N
O
NH
4
Br
HN
2
5
6
NH
N
4
N1
2
N
5
NH2
1
6
Etravirin
Rilpivirin
Etravirin trägt am zentralen Pyrimidin-Ring in 6-Position eine Amino-Gruppe,
Rilpivirin besitzt an dieser Position keinen Substituenten.
Etravirin hat in 5-Position des Pyrimidins einen Brom-Substituenten,
Rilpivirin ist hier nicht substituiert.
Etravirin besitzt am aromatischen Substituenten in 4-Position des Pyrimidins eine
Sauerstoffbrücke, Rilpivirin besitzt an dieser Stelle eine Aminobrücke.
Etravirin trägt am aromatischen Substituenten in 4-Position des Pyrimidins eine NitrilGruppe, die beim Rilpivirin zum Vinylnitril verlängert ist.
Abbildung 4:
Strukturvergleich Etravirin und Rilpivirin
konformativ flexible
aromatische Substituenten
N
N
HN
4
N
2
NH
N
Abbildung 5
Rotationsmöglichkeiten und Strukturflexibilität des Rilpivirins
(nach Das et al. 2008)
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Die schnelle Resistenzentwicklung durch Aminosäure-Mutationen spielt für den
Wirkungsverlust der NNRTIs wie erwähnt eine große Rolle. Die Mutation von
Lysin103 zu Asparagin103 sowie Mutationen an den Aminosäuren Tyrosin181 und
Tyrosin182 führen bei den NNRTIs der ersten Generation wie Nevirapin und
Efavirenz zu einer Resistenz, da insbesondere die beiden Tyrosine mit ihren
aromatischen Seitenketten und den daraus resultierenden starken π-πWechselwirkungen mit den aromatischen Ringsystemen der älteren NNRTIs für eine
starke Fixierung in der NNRTI-Bindungstasche unerlässlich sind (De Clercq 1994).
Durch die molekulare Flexibilität der neuen Substanzen Etravirin und Rilpivirin
scheinen die Wechselwirkungen mit den beiden Phenyl-Ringen von Tyrosin 181 bzw.
188 weniger bedeutsam zu sein (Das et al. 2008). Gerade beim Rilpivirin mit seinem
verlängerten Vinylnitril-Arm kommt es anscheinend zu einer starken Wechselwirkung
mit dem Indol-Ring des Tryptophan229. Somit scheint auch das Rilpivirin bei einer
Reihe von Etravirin-resistenten Virusformen wirksam zu sein (Fulco und McNicholl
2009). Allerdings muss erwähnt werden, dass auch beim Etravirin schon zahlreiche
Resistenzen aufgetreten sind (Schiller und Youssef-Bessler 2009), so dass die
therapeutische Überlegenheit des Rilpivirins erst noch im klinischen Alltag bewiesen
werden muss. In vitro zeigt Rilpivirin jedenfalls ein Resistenzprofil, das vergleichbar
mit dem des Etravirins ist (Rimsky et al. 2009).
Die Absorption des Rilpivirins weist eine ausgesprochene Abhängigkeit vom
Zeitpunkt der Einnahme auf. Wird Rilpivirn im nüchternen Zustand eingenommen, so
verringert sich die AUC um etwa 40% gegenüber der Einnahme mit einer Mahlzeit.
Ebenso führt die Einnahme zusammen mit einer sehr proteinreichen Mahlzeit zu
einer Abnahme der AUC um etwa die Hälfte (Ford et al. 2011). Dementsprechend
wird empfohlen, die Edurant-Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit wenig
Proteingehalt einzunehmen (Fachinformation Edurant 2011). Bei Etravirin wird
derselbe Effekt hinsichtlich der Einnahme mit oder ohne Nahrung beobachtet
(Fachinformation Intelence 2011).
Die Pharmakokinetik und im Besonderen die lange terminale Halbwertszeit von 34
bis 55 Stunden (Ford et al. 2011) erlauben beim Rilpivirn eine Einmalgabe pro Tag,
was sicherlich ein Vorteil gegenüber Etravirin ist, das zweimal täglich gegeben
werden muss.
Hinsichtlich der Metabolisierung und des Abbaus weist Rilpivirn gegenüber Etravirin
keine Vorteile auf. Letzteres wird in der Leber hauptsächlich über CYP3A4, CYP2C9
und CYP2C19 metabolisiert (Fachinformation Intelence 2011). Besonders die
Verstoffwechslung über CYP3A4 bedeutet hierbei ein hohes Risiko für
Arzneimittelinteraktionen. Rilpivirn wird fast ausschlieslich über CYP3A4 abgebaut.
Dementsprechend bestehen natürlich auch hier ähnliche Risiken für Interaktionen mit
anderen Arzneimitteln (Brown et al. 2009, Ford et al. 2011).
Literatur:
Baba, M. et al. Biochem Biophys Res Commun 1989, 165, 1375
Brown, K.C. et al. Clin Pharmacokinet 2009, 48, 211
Cocuzza, A.J. et bal. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 1177
Das, K. et al. J Med Chem 2004, 47, 2550
Das, K. et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105, 1466
Debyser, Z. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991, 88, 1451
De Clercq, E. Biochem Pharmacol 1994, 47, 155
Dueweke, T.J. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993, 37, 1127
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Esnouf, R.M. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 3987
Fachinformation Atrpla 2011 Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
Fachinformation Edurant 2011 Janssen-Cilag International NV
Fachinformation Eviplera 2011 Gilead Sciences International Limited
Fachinformation Intelence 2011 Janssen-Cilag International NV
Ford, N. et al. HIV AIDS (Auckl.) 2011, 3, 35
Fulco, P.P. und McNicholl, I.R Pharmacotherapy 2009, 29, 281
Hargrave, K.D. et al. J Med Chem 1991, 34, 2231
Kohlstaedt, L.A. et al. Science 1992, 256, 1783
Ludovici, D.W. et al. Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 2235
Pauwels, R. et al. Nature 1990, 343, 470
Prajapati, D.G. et al. Bioorg Med Chem 2009, 17, 5744
Ren, J. et al. Nat Struct Biol 1995, 2, 293
Ren, J. und Stammers D.K. Virus Res 2008, 134, 157
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