Lenvatinib

Pharmazeutische Chemie - Lenvatinib
Lenvatinib (Lenvima®)
Multikinase-Inhibitoren haben sich in kurzer Zeit in der Therapie der
Schilddrüsenkarzinome etabliert (Gild et al. 2011, Perez et al. 2012, Jasim et al.
2014). In 2012 wurde mit Vandetanib (Caprelasa®) erstmals ein Multikinase-Inhibitor
zur Behandlung bestimmter Schilddrüsenkarzinome, den C-Zell-Karzinomen,
zugelassen. Cabozantinib (Cometriq®) folgte zwei Jahre später in 2014 für diese
Indikation (s. „Neue Arzneistoffe 2012 und 2014“). Mit Lenvatinib (Lenvima®) ist nun
ein weiterer peroral bioverfügbarer Multikinase-Inhibitor auf dem Markt, der zur
Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, differenzierten (papillären/
follikulären/ Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinoms, das auf eine Radioiodtherapie
nicht angesprochen hat, bei Erwachsenen eingesetzt werden kann. Lenvima®Hartkapseln werden einmal täglich immer zur selben Uhrzeit eingenommen. Die
Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, da Nahungsmittel lediglich
die Resorption des Lenvatinibs verlangsamen nicht jedoch das Ausmaß der
Resorption beeinflussen (Fachinformation Lenvima® 2015).
Abbildung 1
Lenvatinib ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor zahlreicher Rezeptor-Tyrosinkinasen, die
für Tumorwachstum, -angiogenese und -metastasierung verantwortlich sind. Der
Arzneistoff hemmt die Kinaseaktivitäten der VEGF-Rezeptoren 1 bis 3 (VEGF =
vascular endothelial growth factor), der FGF-Rezeptoren 1 bis 4 (FGF = fibroblast
growth factor), des RET-Rezeptors (RET = rearranged during transfection), des
Stammzellfaktor-Rezeptors KIT sowie des PGDGF-Rezeptors α (PDGF = platelet
derived growth factor) (Matsui et al. 2008, Okamoto et al. 2013, Fachinformation
Lenvima® 2015).
Als Pharmakophor für die Bindung in der ATP-Tasche der Kinasen dient beim
Lenvatinib genauso wie schon beim Cabozantinib ein 6,7-disubstituiertes 4Oxyphenylchinolin, das in Analogie zum 4-Anilinochinazolin-Pharmakophor beim
Vandetanib zu sehen ist (s. Abbildung 2). Der lange Substituent an Position 4 des
Chinolins enthält eine Harnstoff-Partialstruktur.
Genauso wie andere Chinazoline (z.B. Vandetanib) und Chinoline (z.B.
Cabozantinib) erfolgt die Cytochrom-P450-vermittelte Biotransformation vornehmlich
über CYP3A4. Allerdings scheinen auch nicht über Cytochrom-P450 ablaufende
Reaktionen einen erheblichen Einfluss auf die Gesamtmetabolisierung des
Lenvatinibs zu haben (z.B. über die Aldehydoxidase), so dass die Gefahr für
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Arzneimittel-/Nahrungsmittel-Interaktionen wohl eher gering einzuschätzen ist (Inoue
et al. 2014, Fachinformation Lenvima® 2015).
Abbildung 2:
Strukturvergleich der beiden Chinoline Lenvatinib und Cabozantinib
Literatur:
Fachinformation Lenvima® 2015, Eisai Europe Ltd.
Inoue, K. Drug Metab Dispos 2014, 42, 1326
Gild, M.L. et al. Nat Rev Endocrinol 2011, 7, 617
Jasim, S. et al. Biologics 2014, 8, 281
Matsui, J. et al. Int J Cancer 2008, 122, 664
Okamoto, K. et al. Cancer Lett 2013, 340, 97
Perez, C.A. et al. Biologics 2012, 6, 257
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