(Powerpoint

Efficacy and Safety of Maraviroc (MVC) plus Optimized
Background Therapy (OBT) in ARV-Experienced Patients Infected
With CCR5-Tropic HIV-1: 24-Week Results of Phase 2b/3 Studies
MOTIVATE 1
USA and Canada
Lalezari1,
J
J
E
4
5
H Lampiris , R Gulick , M Saag6,
C Ridgway7, M McHale7, E van der Ryst7,
and H Mayer2
on behalf of the MOTIVATE 1 Study Group
1Quest
Goodrich2,
MOTIVATE 2
DeJesus3,
Clinical Research, UCSF, San Francisco, CA, USA; 2Pfizer Global
Research and Development, New London, CT, USA; 3Orlando
Immunology Center, Orlando, FL, USA; 4San Francisco Veterans Affairs
Medical Center, UCSF, San Francisco, CA, USA; 5Weill Medical College of
Cornell University, New York, NY, USA; 6University of Alabama at
Birmingham, Birmingham, AL, USA; 7Pfizer Global Research and
Development, Sandwich, UK
Europe, Australia and USA
M Nelson1, G Fätkenheuer2, I Konourina3,
A Lazzarin4, N Clumeck5, A Horban6,
M Tawadrous7, J Sullivan3, H Mayer7,
and E van der Ryst3
on behalf of the MOTIVATE 2 Study Group
1Chelsea
& Westminster Hospital, London, UK; 2Universitaetsklinik Köln,
Köln, Germany; 3Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK;
4IRCCS San Raffaele, Milan, Italy; 5C.H.U. St-Pierre, Brussels, Belgium;
6Szpital Zakazny Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS, Warsaw, Poland;
7Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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2
Studiendesign
OBT* + Plazebo
Randomisierung
1:2:2
MOTIVATE 1 n = 601
MOTIVATE 2 n = 475
OBT* + Maraviroc (150 mg† QD)
OBT* + Maraviroc (150 mg† BID)
6 Wochen
0
Patienten wurden stratifiziert nach Enfuvirtid und
HIV1-RNA < und ≥ 100.000 Kopien/mL
Einschlusskriterien:
• R5 HIV-1 Infektion
• HIV-1-RNA ≥ 5.000 Kopien/mL
• Stabile ART oder keine ARVT für ≥ 4 Wochen
• Resistenz gegen und/oder ≥ 6 Monate Therapie mit
≥ einer Stubstanz aus drei Klassen (≥ 2 PI )
Lalezari J et al, Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
24 Wochen
Geplante
Zwischenanalyse
48 Wochen
* OBT = optimierte Basistherapie mit 3-6 ARVs (RTV
Booster kein ARV)
† Patienten unter PIs (außer TPV) und/oder
Delavirdine in der OBT erhielten 150 mg MVC;
alle anderen 300 mg MVC
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MOTIVATE 1: Ergebnisse
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4
Patientencharakteristika
Plazebo + OBT
n = 118
MVC QD + OBT
n = 232
MVC BID + OBT
n = 235
46 (31–71)
46 (19–75)
46 (25–69)
Männlich, n (%)
106 (90)
210 (91)
212 (90)
Weiß, n (%)
99 (84)
187 (81)
197 (84)
CD4 Zahl*,
Zellen/mm3 (Range)
163
(1675)
168
(1812)
150
(2678)
4.84
(3.466.02)
4.85
(3.206.75)
4.86
(3.266.88)
Enfuvirtid in OBT, %
42
43
46
≤ 2 aktive Substanzen in OBT†, %
66
69
76
Behandelt n = 585
Alter, Jahre (Range)
Mittlere HIV-1 RNA*,
log10 Kopien/mL (Range)
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation
* Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis (Screening, Randomisierung und Baseline Visit);
†Gemäß Susceptibility Score insgesamt; K/ml = Kopien/ml
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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5
Veränderung der Viruslast
Mittlere Veränderung HIV-1 RNA
von Baseline (log10 Kopien/mL)
0
Plazebo
+ OBT
n = 118
MVC QD
+ OBT
n = 232
MVC BID
+ OBT
n = 235
-0.5
-1.0
-1.03
-1.5
-1.82
-2.0
-2.5
Differenz: -0.79*
(97.5% CI: -1.14, -0.44)
-1.95
Differenz: -0.92*
(97.5% CI: -1.28, -0.57)
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation;
Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
*versus Plazebo + OBT
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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6
Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast
100
100
90
90
< 400 Kopien/mL
80
Patienten (%)
70
< 50 Kopien/mL
80
70
p < 0.0001*
60
50
MVC BID + OBT (N = 235)
MVC QD + OBT (N = 232)
Plazebo + OBT (N = 118)
p < 0.0001*
60,4%
54,7%
40
60
p < 0.0001*
50
40
31,4%
30
20
10
10
0
0
0 2 4
8
12
16
Zeit (Wochen)
20
24
p = 0.0006*
30
20
48,5%
42,2%
24,6%
0 2 4
8
12
16
Zeit (Wochen)
20
24
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation;
Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
*versus Plazebo + OBT
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7
Veränderung der CD4-Zellzahl
p < 0.0001*
Differenz: +55
(95% CI: 30, 79)
Mittlere Veränderung der CD4-Zahl
(Zellen/mm3)
150
p < 0.0001*
Differenz: +59
(95% CI: 35, 83)
107
111
MVC QD + OBT
n = 227
MVC BID + OBT
n = 233
100
52
50
0
Plazebo + OBT
n = 116
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF;
* versus Plazebo + OBT
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Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und
Enfuvirtid im OBT*-Arm
Plazebo + OBT
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
Mittlere Ver#mderung der HIV-1 RNA
von Baseline (log10 Kopien/mL)
Screening HIV-1 RNA Kopien/mL
<100,000
≥100,000
N= 70
0
135 139
46
93
95
-0.5
67 130 127
49
98 107
-1.0
-0.94
-1.5
-1.5 -1.45
-2.5
N=
0
Enfuvirtid
-0.5
-1.0
-2.0
No Enfuvirtid
-2.02 -2.10
-2.02
-2.0
-2.18
-2.5
-1.20
-1.31
-1.97
-2.18
-2.08 -2.08
* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;
Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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8
9
Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition
Plazebo
+ OBT
n = 118
MVC QD
+ OBT
n = 232
MVC BID
+ OBT
n = 235
Therapiedauer insgesamt, Jahre
59
153
155
AEs
84%
88%
91%
Therapieabbrüche wegen AEs
5%
5%
4%
AEs Grad 3
24%
16%
21%
AEs Grad 4
7%
8%
9%
SAEs
17%
13%
16%
Kategorie C Ereignisse
4%
4%
3%
0,9%
0,9%
0,4%
Alle Ursachen und Schweregrade
Tod*
AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen
* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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10
Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *
Plazebo + OBT (n = 118)
50
MVC QD + OBT (n = 232)
MVC BID + OBT (n = 235)
Patienten (%)
40
30
20
10
0
MOTIVATE 1-Week 24
* Gesamte Therapiedauer betrug 59, 153 und 155 Jahre unter Plazebo bzw.
Maraviroc QD und Maraviroc BID
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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11
Kategorie C Ereignisse
Plazebo
+ OBT
n = 118
MVC QD
+ OBT
n = 232
MVC BID
+ OBT
n = 235
Gesamt
n = 585
Herpes simplex
Soorösophagitis
Cytomegalovirus Infektion*
0
0
0
1
7
2
4
1
1
5
8
3
Mycobacterium avium
1
0
0
1
Pneumonie
Pneumocystis jiroveci
pneumonie
Progressive multifocale
Leukoencephalopathie
Kaposi’s Sarkom
0
1
0
1
0
0
1
1
0
0
1
1
2
0
0
2
Lymphome†
Gesamtzahl der Ereignisse
2
5
1
12
0
8
3
25
Ereignis, n
Patienten (% der Patienten)
5 Patienten (4,2%) 10 Patienten (4,3%) 8 Patienten (3,4%) 23 Patienten (3,9%)
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
†Einschließlich
diffuses großes B-Zell-Lymphom
*Einschließlich CMV-Infektion and CMV-gastrointestinale Infektion
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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4)
unabhängig von Baseline
Plazebo
+ OBT
n = 116
MVC QD
+ OBT
n = 228
MVC BID
+ OBT
n = 234
AST:
Grad 3
Grad 4
4 (3.4)
0
6 (2.6)
2 (0.9)
7 (3.0)
4 (1.7)
ALT:
Grad 3
Grad 4
2 (1.7)
0
10 (4.4)
0
5 (2.1)
3 (1.3)
Gesamt Bilirubin:
Grad 3
Grad 4
4 (3.4)
2 (1.7)
16 (7.0)
2 (0.9)
10 (4.3)
3 (1.3)
Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)
Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;
Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN
MOTIVATE 1-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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12
13
MOTIVATE 2: Ergebnisse
Elna van der Ryst
Pfizer Global Research and Development
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14
Patientencharakteristica
Randomisiert n = 475
Behandelt n = 464
Plazebo + OBT
n = 91
MVC QD + OBT
n =182
MVC BID + OBT
n = 191
Alter, Jahre (Range)
45 (29–72)
45 (17–75)
47 (21–73)
Männlich, n (%)
79 (87)
153 (84)
170 (89)
Weiß, n (%)
79 (87)
149 (82)
166 (87)
CD4 Zahl*,
Zellen/mm3 (Range)
174
(2545)
174
(1966)
182
(3820)
4.89
(3.757.07)
4.87
(2.496.33)
4.84
(2.966.22)
Enfuvirtid in OBT, %
45
37
39
≤ 2 aktive Substanzen in OBT†,%
66
63
62
Mittlere HIV-1 RNA*,
log10 Kopien/mL (Range)
MOTIVATE 2-Week 24
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation
* Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis
(Screening, Randomisierung und Baseline Visit); † Gemäß Susceptibility Score insgesamt
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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15
Veränderung der Viruslast
Mittlere Veränderung HIV-1 RNA
von Baseline (log10 Kopien/mL)
0
Plazebo
+ OBT
n = 91
MVC QD
+ OBT
n = 182
MVC BID
+ OBT
n = 191
-1.95
-1.97
-0.5
-1.0
-0.93
-1.5
-2.0
-2.5
Differenz: -1.02*
(97.5% CI: -1.43, -0.62)
Differenz: -1.04*
(97.5% CI: -1.44, -0.64)
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation
Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
*versus Plazebo + OBT
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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16
Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast
100
100
90
90
< 400 Kopien/mL
80
Patienten (%)
70
50
70
61,3%
55,5%
p < 0.0001*
60
40
30
30
23,1%
10
0
0
8
12
16
Zeit (Wochen)
20
24
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
p = 0.0005*
45,6%
40,8%
20,9%
20
10
0 2 4
p < 0.0001*
50
40
20
< 50 Kopien/mL
80
p < 0.0001*
60
MVC BID (n = 191)
MVC QD (n = 182)
Plazebo (n = 91)
0 2 4
8
12
16
Zeit (Wochen)
20
24
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation;
Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrachh
*versus Plazebo + OBT
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17
Veränderung der CD4-Zellzahl
p < 0.001*
Differenz: +48
(95% CI: 22, 74)
Mittlere Veränderung der CD4-Zahl
(Zellen/mm3)
150
112
p < 0.001*
Differenz: +38
(95% CI: 12, 64)
102
100
64
50
0
Plazebo + OBT
n = 90
MVC QD + OBT
n = 180
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
MVC BID + OBT
n = 185
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF;
* versus Plazebo + OBT
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Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline
und Enfuvirtid im OBT*-Arm
Plazebo + OBT
Mittlere Ver#mderung der HIV-1 RNA
von Baseline (log10 Kopien/mL)
MVC QD + OBT
Screening HIV-1 RNA Kopien/mL
<100,000
≥100,000
n= 53 103 104
38 77 81
0
MVC BID + OBT
n=
0
-0.5
-0.5
-1.0 -0.98
-1.0
-1.5
-1.5
-2.0
-2.0
-2.5
-2.26 -2.22
-2.5
Enfuvirtid
41 67 73
-0.97
-1.12
-1.14
-2.13 -2.16
No Enfuvirtid
50 113 112
-2.17 -2.02
-2.22
-2.45
* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;
Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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18
19
Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition
Plazebo
+ OBT
n = 91
MVC QD
+ OBT
n = 182
MVC BID
+ OBT
n = 191
Therapiedauer insgesamt, Jahre
41
106
112
AEs
84%
89%
89%
Therapieabbrüche wegen AEs
2%
5%
4%
Aes Grad 3
17%
22%
22%
Aes Grad 4
6%
8%
11%
SAEs
15%
16%
16%
Kategorie C Ereignisse
10%
9%
6%
Tod*
0%
2%
2%
Alle Ursachen und Schweregrade
AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen
* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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20
Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *
Plazebo + OBT (n = 91)
50
MVC QD + OBT (n = 182)
MVC BID + OBT (n = 191)
Patienten (%)
40
30
20
10
0
MOTIVATE 2-Week 24
* Gesamte Therapiedauer betrug 41, 106, und 112 Jahre unter Plazebo, Maraviroc QD
und Maraviroc BID arms, respectively
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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21
Kategorie C Ereignisse
Plazebo
+ OBT
n = 91
MVC QD
+ OBT
n = 182
MVC BID
+ OBT
n = 191
Total
n = 464
Herpes simplex
2
9
2
13
Soorösophagitis
2
6
2
10
Cytomegalovirus Infektion*
0
0
1
1
Mycobacterium avium
2
0
1
3
Pneumonie
3
0
0
3
Pneumocystis jiroveci
Pneumonie
0
0
1
1
Mycobakterien-Infektion
0
0
1
1
Cryptosporidien-Enteritis
1
0
0
1
Kaposi Sarkom
1
1
2
4
Lymphome
0
1
1
2
Gesamtzahl der Ereignisse
11
17
11
39
9 Patienten (9,9%)
16 Patienten (8,8%)
11 Patienten (5,8%)
36 Patienten (7,8%)
Event, n
Patienten (% der Patienten)
MOTIVATE 2-Week 24
* Einschließlich CMV-Infektion und CMV-gastrointestinale Infektion und CMV retinitis
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4)
unabhängig von Baseline
Plazebo
+ OBT
n = 91
MVC QD
+ OBT
n = 180
MVC BID
+ OBT
n = 187
AST:
Grad 3
Grad 4
2 (2.2)
0
5 (2.8)
0
6 (3.2)
2 (1.1)
ALT:
Grad 3
Grad 4
4 (4.4)
1 (1.1)
4 (2.2)
1 (0.6)
1 (0.5)
1 (0.5)
Gesamt Bilirubin:
Grad 3
Grad 4
4 (4.4)
1 (1.1)
12 (6.7)
2 (1.1)
11 (5.9)
0
Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)
Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;
Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN
MOTIVATE 2-Week 24
Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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22
Patienten unter < 50 Kopien/mL
nach Anzahl aktiver Substanzen in OBT*
23
Plazebo + OBT
100
MVC QD + OBT
90
MVC BID + OBT
Patienten (%)
80
70
60
52
50
43
53
55
61
58
43
40
29
30
10
0
19
18
20
9
3
n = 35
51
Anzahl der aktiven 0
Substanzen in OBT*
MOTIVATE 1 & 2-Week 24
56
44 130 134
1
59
88 104
2
64 132
121
≥3
* Basiert auf Overall Susceptibility Score
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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MOTIVATE 1 & 2: Veränderung der CD4-Zahl bei Therapieversagen als Folge des Tropismus bei Baseline und Versagen
Veränderung der CD4-Zahl von Baseline, Zellen/mm3
Tropismus
Baseline → Therapieversagen
Plazebo + OBT
n = 209
MVC QD + OBT
n = 414
MVC BID + OBT
n = 426
Alle Patienten mit Therapieversagen
14 (n = 97)
49 (n = 68)
71 (n = 77)
R5 → R5
15 (n = 80)
61 (n = 18)
138 (n = 17)
R5 → D/M oder X4
67 (n = 4)
37 (n = 31)
56 (n = 32)
●
Etwa 8% der Patienten hatten eine Veränderung des Tropismus zwischen Screening und Baseline, was auf einen
Tropismusshift innerhalb von 4-6 Wochen bei diesen Patienten deutet
–
Ansprechen auf MVC war bei diesen Patienten vergleichbar mit den Ergebnissen der Studie A4001029 bei
Patienten mit D/M-tropen Virus (XVI IAC 2006, Abs THLB0215)
Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients
with non-R5 virus at baseline
MOTIVATE 1 & 2-Week 24
Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
www.hivandmore.de
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