(Powerpoint

BENCHMRK-1 und -2:
Phase-III-Studien mit dem Integrasehemmer Raltegravir
(MK-0518)
BENCHMRK: Blocking integrase in treatment
Experienced patients with a Novel Compound against HIV:
MeRcK, MK-0518
• BENCHMRK-1: Europa, Asien/Pazifik, Peru
• BENCHMRK-2: Nord- und Südamerika
Cooper DA et al., Abstr 105aLB ; Steinbigel R et al., Abstr LB105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles
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BENCHMRK-1 & 2: Studiendesign
• 2 identische Phase-III-Studien (in verschiedenen Ländern)
• Randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert
• Raltegravir 400 mg BID vs Plazebo (2:1)
– In Kombination mit optimierter Basistherapie (OBT)
– Ausgewählte nicht zugelassene Substanzen im OBT erlaubt
• Einschlusskriterien
– Dokumentierte genotypische/phenotypische Resistenz gegen  1 Substanz
in jeder Klasse (NNRTI + NRTI + PI)
– HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml
• Endpunkte zu Woche 16
– HIV-RNA und CD4-Zellzahl
– Nebenwirkungen
• DSMB monitorierte Studie
• Patienten mit virologischem Versagen nach  16 Wochen konnten in einen
offenen Raltegravir-Arm wechseln (OLpVF)
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BENCHMRK-1 & 2: Patientencharakteristika
BENCHMRK-1
BENCHMRK-2
Raltegravir + OBT
Plazebo + OBT
Raltegravir + OBT
Plazebo + OBT
n = 232
n = 118
n = 230
n = 119
46 (9)
44 (8)
45 (9)
46 (8)
% Männlich
84
87
91
90
% Kaukasisch
75
81
55
65
CD4-Zahl, Zellen/mm3
156
153
146
163
40.519 (4.6)
31.828 (4.5)
48.366 (4.7)
47.789 (4.7)
94
90
91
92
11 (12)
10 (12)
10 (12)
10 (12)
% Hep B+/% Hep C+
8/15
4/20
10/3
3/4
% GSS§ 0/1
30/33
29/41
20/44
26/40
% PSS§ 0/1
19/29
18/33
10/34
19/27
% Enfuvirtid neu in OBT
21
20
19
20
% Darunavir neu in OBT
27
25
45
50
Alter, Jahre (SD)
Viruslast, Kopien/ml (log10HIV RNA)
% AIDS
Jahre frühere ART (Median ART Jahre)
§ GSS/PSS = Gesamtzahl ART in OBT, auf die der Virus des Patienten im Geno/phenotyp (Phenosense
GT Assay) sensitiv war. Enfuvirtid und Darunavir wurden bei naïven Patienten jeweils als + 1 aktive
Substanz gezählt und im GSS/PSS addiert
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% Patienten mit HIV-RNA <400
Kopien/ml
Patienten <400 Kopien/ml (Non-Completer = Failure)
BENCHMRK-1
100
BENCHMRK-2
80
60
40
20
0
0 2 4
8
12
16
24
0 2 4
8
12
16
24
Wochen
Anzahl Patienten
Raltegravir* 232
230
158
230
229
128
118
118
81
119
119
69
Plazebo*
* + OBT
p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter
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100
80
50
0
0
-1
-2
0
2
4
8
12
16
24
228
112
225
113
150
77
155
77
Veränderung von Baseline
CD4-Zahl (Zellen/µl)
Veränderung von Baseline
HIV RNA (log10 Kopien/mL)
BENCHMRK-1: Veränderung CD4-Zahl (Zellen/µl) und
Viruslast (log10 Kopien/ml)
Wochen
Anzahl Patienten
Raltegravir*
Plazebo*
Raltegravir*
Plazebo*
231
118
232
118
(CD4)
(RNA)
* + OBT
p<0.001 zu Woche 16 für beide Parameter
Note: Baseline carried forward for virologic failures
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BENCHMRK-1 und BENCHMRK-2: Resistenz (Teilanalyse)
Partielle Analyse basierend auf 41 Genotypen bei Raltegravir-Versagen
32 Veränderungen der Integrase, 9 ohne Veränderung von Baseline
• Virologisches Versagen unter Raltegravir vs. Plazebo:
76 (16%) vs. 121 (51%)
• Raltegravir-Versagen war im allgemeinen assoziiert mit einem von
zwei genetischen Mustern: N155H oder Q148K/R/H
• Zusätzliche Mutationen wurden bei beiden Mustern beobachtet
N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M)
Q148K/R/H + (G140S/A, E138K)
• Andere Muster?
Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R)
Mutationen liegen proximal des katalytischen Zentrums und sind den
in vitro selektierten Mutationen ähnlich
Longitudinale Analysen laufen
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Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16
nach ausgewählten Substanzen im OBT
Subgruppe
n
Wirksamkeit insgesamt
447
230
7
% Patienten
79
43
Wirksamkeit nach ART im OBT
Enfuvirtid Darunavir
+
+
44
23
+
-
42
24
-
+
80
47
-
-
191
90
+ : Erstmalig im OBT
- : Kein Einsatz im OBT
98
87
63
90
55
74
29
0
20
Raltegravir + OBT
* Virological failures carried forward
90
40
60
80
100
Plazebo + OBT
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Patienten <400 Kopien/ml in Woche 16
nach PSS/GSS der OBT
Subgruppe
% Patienten
n
Wirksamkeit insgesamt
8
447
230
(PSS)
0
1
2 oder mehr
(GSS)
62
44
141
68
222
110
0
1
2 oder mehr
111
63
170
93
159
70
43
61
5
76
41
87
57
57
10
85
43
89
71
0
20
40
Raltegravir + OBT
* Virological failures carried forward
79
60
80
100
Plazebo
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BENCHMRK-1 & 2: Nebenwirkungen
BENCHMRK-1
Nebenwirkungen (AE)
Raltegravir + OBT
n = 232
Mittlere Exposition (Wochen)
Alle AE
Arzneimittel-assoziierte* AE
Schwerwiegende AE
Schwerwiegende Arzneimittelassoziierte* AE
Tod
AE zum Abbruch führend
%
BENCHMRK-2
Plazebo + OBT
n = 118
%
Raltegravir + OBT
n = 230
%
Plazebo + OBT
n = 119
26,0
23,0
25,3
22,5
81,0
83,1
80,9
86,6
43,5
50,8
53,0
52,1
10,8
13,6
9,6
14,3
2,2
0,0
1,3
2,5
1,3
0,8
1,3
0,0
1,7
3,4
1,7
0,8
%
Alle Vergleiche mit einem nominalen p-Wert >0,10
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BENCHMRK-1 & 2: Laborveränderungen
(≥ 1% in mindestens einem Therapiearm)
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BENCHMRK-1
Test
Toxicity Criteria*
BENCHMRK-2
Raltegravir + OBT
Plazebo + OBT
Raltegravir + OBT
Plazebo + OBT
n = 232
n = 118
n = 230
n = 119
%
%
%
%
ANC
<750 cells/uL
2.6
1.7
4.8
5.1
Hgb
<7.5 gm/dL
1.3
0.8
0.4
0
Plt
<50 k/uL
2.2
1.7
0.4
0
# LDL-C
≥190 mg/dL
6.0
2.8
1.4
0.9
# Chol
>300 mg/dL
6.5
3.4
2.2
4.2
# TG
>750 mg/dL
5.6
2.5
3.9
7.5
# Glukose
>250 mg/dL
1.3
1.7
0.9
1.7
Kreatinin
≥1.9 x ULN
0
0
1.7
2.5
Gesamtbilirubin
≥ 2.6 x ULN
3.0
0.8
2.6
2.5
Alk Phos
≥5.1 x ULN
1.3
2.5
0.4
0.8
Pank Amylase
≥2.1 x ULN
3.0
2.5
3.4
2.5
GOT
2.6 – 5.0 x ULN (Gr 2)
9.9
2.5
8.3
7.6
≥5.1 x ULN
2.2
2.5
2.1
3.3
2.6 – 5.0 x ULN (Gr 2)
6.9
8.5
6.5
9.2
≥5.1 x ULN
5.6
2.5
1.3
1.6
GPT
Grade 3 or 4 nach DAIDS-Toxizitätskriterien; Grade 2-4 für GOT und GPT
# Nüchtern
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BENCHMRK-1 & 2: Fazit
Bei Patienten fortgeschrittener HIV-Infektion, multiresistentem
Virus und Therapieversagen war Raltegravir + OBT
• im allgemeinen gut verträglich
– bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit
Plazebo + OBT
– und wenigen Nebenwirkungsbedingten
Therapieabbrüchen
• überlegen in antiviraler Aktivität in Woche 16 im
Vergleich zu Placebo + OBT
– bei Kombination mit Enfuvirtid und/oder Darunavir
erzielten >90% eine Viruslast <400 Kopien/ml
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