Modulation des intestinalen Zytokinmilieus durch Interleukin

HS-3.3 Modulation des intestinalen Zytokinmilieus durch Interleukin-21
beeinflusst die Kolitis-induzierte Tumorgenese (B)
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D. Jauch , E. K. Geissler , H. J. Schlitt , S. Fichtner-Feigl
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Universität Regensburg
a) Zielsetzung:
Die Homöostase von Typ-1 Zytokinen, wie IFN-γ und IL-17, und deren Effekte auf
eine Entzündungsreaktion werden durch IL-21 reguliert. Jedoch ist der Einfluss von
Typ-1 Zytokinen auf das immunologische Tumormilieu während der Kolitisinduzierten Tumorgenese nicht hinreichend verstanden.
b) Methodik:
-/Für die Versuche wurden homozygot IL-21-defiziente B6;129S5 (IL-21 ) Mäuse
und wildtyp (WT) Mäuse verwendet. Die Induktion einer chronischen Kolitis mit
Tumorgenese erfolgte durch Injektion von Azoxymethan (AOM, 15mg/kg) i.p. und
Gabe von 1,5% DSS im Trinkwasser für 3 mal 7 Tage in einem 6-wöchigen
Zeitraum. Immunzellen aus mesenterialen Lymphknoten wurden hinsichtlich IFN-γ
und IL-17 Expression mittels Elisa und Durchflusszytometrie untersucht. An Tag 42
wurde die Anzahl und Morphologie der Tumorformationen im Kolon
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immunhistochemisch beurteilt. Die Verteilung von Foxp3 regulatorischen T-Zellen
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(Treg), KI-67 und phosphorylierten STAT-3 positiven Zellen im Kolon erfolgte
mittels Immunhistochemie.
c) Ergebnis:
Wir konnten zeigen, dass die Gabe von DSS zur Ausbildung einer moderaten
-/chronischen Kolitis in WT und einer starken Kolitis in IL-21 Mäusen führte. WT
Mäuse entwickelten nach Ablauf von 6 Wochen multiple Tumorknoten im Kolon. Im
-/Gegensatz dazu war die Anzahl der Tumorknoten bei IL-21 Mäusen, bei
vorherrschender chronischer Entzündungsreaktion, signifikant in Anzahl und
Größe reduziert. Die chronische Kolitis in WT Mäusen ging mit einer Th17Entzündungsreaktion einher, wohingegen die chronische Entzündungsreaktion in
-/IL21 Mäusen von Th1-Lymphozyten bedingt wurde. Zusätzlich zu den
Veränderungen des Zytokinmilieus im Tumorbereich konnten wir bei der Verteilung
-/von Treg eine signifikante Zunahme von Treg an der Tumorbasis in IL-21
-/Mäusen finden. Diese immunologischen Veränderungen in IL-21 Mäusen führte
zu einer geringeren Proliferation und Aktivierung von intestinalen Epithelzellen im
Vergleich zu WT Mäusen.
d) Schlussfolgerung:
Diese Untersuchungen zeigen, dass IL-21 das Typ-1-Zytokinmilieu im Kolon
reguliert und somit die Kolitis-induzierte Tumorgenese nachhaltig unterstützt. Somit
ist IL-21 eine potentielle Zielstruktur dar, um zukünftig die Kolitis-induzierte
Tumorgenese zu reduzieren.