Identifikation eines Krankheitsgens für die Atherosklerose

M E D I Z I N
Referiert
Identifikation eines Krankheitsgens
für die Atherosklerose
Nach der Identifikation des ALOX5APGens als mögliches Dispositions-Gen für
die Atherosklerose scheint ein weiteres
Atherosklerose-Gen gefunden worden
zu sein.
Die Autoren führten Kreuzungsexperimente mit zwei Mausstämmen durch.
Der eine Mausstamm wies eine starke
Atherosklerose-Disposition auf, der andere war diesbezüglich resistent. Durch
molekulargenetische Analysen an gekreuzten Mäusen gelang die Identifikation eines Atherosklerose-Lokus auf
Chromosom 1 im Maus-Genom. Innerhalb des Atherosklerose-Lokus liegt das
Gen TNFSF4, das für das Protein OX40Ligand kodiert. Vergleichende Analysen
zeigten, dass TNFSF4 vierfach höher im
Herz- und Aortengewebe von Mäusen
mit Atherosklerose-Disposition exprimiert wird als bei Atherosklerose-resistenten Mäusen.
TNFSF4-Knock-Out-Mäuse wiesen
signifikant weniger atherosklerotische
Gefäßläsionen auf als Kontrollmäuse.
Andererseits zeigten transgene Mäuse
mit einer TNFSF4-Überexpression ver-
mehrt atherosklerotische Gefäßläsionen.
Die Befunde deuten an, dass erhöhte
TNFSF4-Spiegel zur Atherosklerose disponieren. Dass das TNFSF4-Gen auch
beim Menschen von Bedeutung sein
könnte, zeigten Assoziationsuntersuchungen mit Varianten im TNFSF4-Gen.
Die Autoren fanden an zwei Fall-Kontroll-Kollektiven schwedischer Herkunft
(insgesamt 1 614 Patienten mit Myokardinfarkten und 1 953 gesunde Kontrollen), dass eine Genvariante signifikant häufiger in beiden Patientengruppen vorkam. Wie auch im ALOX5APGen gelang es jedoch bislang nicht, die
ursächliche TNFSF4-Mutation zu identifizieren. Das Protein OX40-Ligand wird
unter anderem von T-Lymphozyten ausgeschüttet, von denen eine Beteiligung
an der Atherosklerose-Entstehung vershm
mutet wird.
Wang et al.: Positional identification of TNFSF4, encoding
OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility. Nat Genet 2005; 37: 365–372.
Xiaosong Wang, The Jackson Laboratory, 600 Main Street,
Bar Harbor, Maine 04609, USA, E-Mail: [email protected]
Kosten-Nutzen-Analyse bei der
Barrett-Dysplasie
Dem Adenokarzinom der Speiseröhre auf dem Boden einer Zylinderzellmetaplasie (Barrett-Ösophagus) geht praktisch immer eine hochgradige Dysplasie
(HGD) voraus, zu deren Therapie verschiedene Behandlungsstrategien entwickelt wurden.
Anhand einer Markov-Kette führten die Autoren eine Kosten-Nutzen-Analyse durch, bei der endoskopische Überwachungsmaßnahmen, eine ablative
Therapie und eine Ösophagusresektion miteinander verglichen wurden.
Auch wenn endoskopische Überwachungsmaßnahmen sich als kostengünstiger erwiesen im Vergleich zur endoskopischen Ablation (Mucosektomie), lag
die Überlebensrate deutlich niedriger. Wenn allerdings die Progression von der
hochgradigen Dysplasie zum Karzinom 30 Prozent pro Jahr übersteigt, erweist
sich die Ösophagektomie als kostengünstigste Alternative.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass unter Berücksichtigung der anfallenden Kosten eine endoskopische ablative Therapie der hochgradigen Dysplaw
sie bei Barrett-Ösophagus das optimale Vorgehen ist.
Shaheen NJ, Inadomi JM, Overholt BF, et al.: What is the best management strategy for high grade dysplasia in Barrett's oesophagus? A cost effetiveness analysis. Gut 2004; 53: 1736–1744.
Dr. N. Shaheen, CB#7080, UNC-CH, Chapel Hill, NC 27599–7080, USA, E-Mail: [email protected]
A 1900
Amyotrophe
Lateralsklerose
Einige familiäre Formen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die
autosomal dominant vererbt werden,
sind auf Mutationen im SOD1-Gen
zurückzuführen. Das SOD1-Gen kodiert für das Protein Superoxide-Dismutase, das in veränderter Form zu den
familiären Formen der Amyotrophen
Lateralsklerose führt.
Ralph et al. gelang es, die Expression des veränderten SOD1-Proteins bei
Mäusen mit entsprechenden Mutationen im SOD1-Gen zu unterdrücken,
indem sie die erkrankten Motoneuronen mit interfering RNA (RNAi) infizierten. Bei RNAi handelt es sich um
RNA-Sequenzen, die komplementäre
RNA – im vorliegenden Fall die RNA
des mutierten SOD1-Gens – spezifisch
inhibieren.
Als Vektoren, mit der die RNAi
zu den Vorderhornzellen transportiert
wurde, benutzte die Gruppe Lentiviren, die den Mäusen intramuskulär injiziert wurden.
Die Therapie führte in den betroffenen Motoneuronen des Hirnstamms
und des Rückenmarks zu einer spezifischen und effektiven Reduktion der
mutierten SOD1-RNA. Die therapierten Mäuse wiesen im Vergleich zu
nicht therapierten Mäusen eine deutliche Verzögerung des Krankheitsbeginns von 100 Prozent und eine Verlängerung der Überlebensrate von 80 Prozent auf. Entsprechend ergaben auch
die Gewebeuntersuchungen, dass die
Menge von mutiertem SOD1-Protein
bei den therapierten Mäusen signifikant geringer war.
Die Ergebnisse könnten für Patienten mit familiären Formen der Amyotrophen Lateralsklerose von Bedeutung sein. Der gewählte Therapieansatz könnte überdies für die Behandlung anderer (genetischer) Erkranshm
kungen in Betracht kommen.
Ralph S et al.: Silencing mutant SOD1 using RNAi
protects against neurodegeneration and extends survival in an ALS model. Nature Medicine 2005; 11: 429–
433.
Ralph Scott, Oxford Biomedica (UK) Ltd, Medaware
Centre, The Oxford Science Park, Oxford, OX4 4GA
⏐ Jg. 102⏐
⏐ Heft 26⏐
⏐ 1. Juli 2005
Deutsches Ärzteblatt⏐