© AGO e.V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Juni 2013 Prävention des Zervixkarzinoms Peter Hillemanns Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Hochschule Hannover Berlin 2013 Peter Hillemanns 26.06.2013 Prävention der HPV-induzierten Neoplasien Primäre Prävention ist besser als sekundäre Prävention CIN 2 Impfen ist besser als Konisation/ Operation! Der Aufbau des HPV L1-Protein (Pentamer) n = 72 Das L1-Protein ist im Wesentlichen verantwortlich für die Immunogenität des HPV Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17. L2-Protein und Kern mit Erbinformation Ringförmige DNA HPV 6/11 bzw. 16/18 - assoziierte Erkrankungen Sicherheit der HPV-Impfung … vom Paul Ehrlich Institut 1) … von der WHO 2) … von den Centers for Disease Control and Prevention 3) … von der Bundesregierung 4) …von der Europäischen Arzneimittelagentur 5) Kein therapeutischer Effekt NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie 100% Hohe Wirksamkeit der HPV Impfung bei Frauen 15-25 Jahren 90% 2-valent 4-valent 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Persist. HPV HPV16/18 Atypie HPV16/18 CIN2+ Kondylomen, VIN und VAIN Klinische Effektivität von Gardasil® in Phase III Studien Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen Efficacy (%) 95%CI 110 98.2 (93,100) 0 13 100 (67,100) VaIN 2/3 0 10 100 (55,100) GW 2 193 99 (93,100) HPV 6/11/16/18 related Gardasil Placebo Cases Cases CIN 2/3 and AIS 2 VIN 2/3 Mean follow-up 42 months post dose-1 Women aged 16–26 years; naive at enrollment through month-7 Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6 n = 7864 (Gardasil®); n = 7865 (placebo) Per Protocol population – End of study data¹ 1. Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009;2:868-878 2. The FUTURE II Study Group J Infect Dis. 2007;196:1438 –1446. Frauen im Alter von 25-45 Jahren Per-Protocol-Population – P 019 Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen HPV 6/11/16/18 Effektivität (%) 95%CI 86 88.7 (78,94) 7 100 (31,100) Gardasil Placebo Fälle Fälle CIN 1-3, VIN, VAIN 10 Condylomata acuminata 0 Phase III, End of study. Median follow-up 4.0 post dose-1 Women aged 24-45 years; naive at enrollment through month-7 Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6 n (Gardasil®) and Placebo=3817 women Case counting from month-7 Wirksamkeit der HPV-Impfung nach durchgemachter HPV-Infektion Endpunkt GARDASIL® Placebo Effektivität (%) 95% CI n Fälle n Fälle* CIN 1-3 1243 0 1283 7 100 (29, 100) VIN, VAIN, Condy 1268 0 1301 8 100 (40, 100) * The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection Wirksamkeit ist 100% in Frauen, die vorher eine Infektion mit Impftypen durchgemacht bzw. überwunden haben Ferris D poster ICID congress Kuala Lumpur 19-22 June 2008 HPV Impfung bei Männern 100 90 80 70 60 50 Intention-to-treat Per Protocol 40 30 20 10 0 Alle HPV 1. Giuliano A et al. N Engl J Med 2011;364:401-11 2. Palefsky J NEJM 2011, epub ahead of print, Palefsky Eurogin 2010 HPV 6/11/16/18 Kondylome PIN Wie sieht es in der Realität aus? Australien - Kondylome % neue Patientinnen mit Genitalwarzen (Frauen <21 Jahren) Start des Impfprogramms 2007 VCR>70% 25% 20,90% 20% 18,80% 18,60% 16,90% 15% -90% 10% 6,00% 5% 4,50% 1,90% 0% July 2004-June 2005 July 2005-June 2006 July 2006 - June 2007 July 2007- June 2008 July 2008 - June 2009 July 2009 - June 2010 July 2010 - June 2011 90% Rückgang der Genitalwarzen bei Frauen < 21 Jahren Kein Rückgang in Gruppen außerhalb des Impfprogramms (Non-residents, Ältere, Männer >21J., homosexuelle Männer) VCR: Vaccine Coverage rate: >70%Reco in 2007: 11-26 year old Adapted from Read TRH et al. Sex Transm Infect 2011 Australia Cervical high-grade abnormalities VCR=80% - 47.5% 2004 p=0.003 2010 Start of vaccination programme (mid-2007) A mean relative reduction of ~50% was observed in <18 years group, post vaccination vs. pre vaccination, barely 3 years after the introduction and the trend continues Vaccine Coverage rate= 79%, Reco in 2007: 11-26 year old women 1. Brotherton J et al. Lancet 2011 2. Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010 HPV Infektion & Zervixkarzinom Within 1 year Initial infection with HPV 90% Spontaneous clearing of HPV 10 years and more Up to 5 years Persistent infection CIN 1 LSIL CIN = cervical intraepithelial neoplasia CIN 2/3 HSIL Cervical cancer Europe: 34.000 cases 15.000 deaths Krebsplan-Umsetzungsgesetz Deutsche S3 Leitlinien I. Registernummer 082 - 002 Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien Koordination G.E. Gross II. Registernummer 015 - 027OL Prävention des Zervixkarzinoms Koordination P. Hillemanns III. Registernummer 032 - 033OL Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom Koordination M.W. Beckmann Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening Reduktion der Inzidenz der CIN 3 Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening Reduktion der Inzidenz des invasiven CxCa Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012 6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien mit 235.000 Teilnehmerinnen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012 6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien mit 235.000 Teilnehmerinnen Welcher HPV-Test ist der Beste? Prädiktion von CIN 2+ Prädiktion von CIN 3+ Qiagen HC2, DNA Roche Cobas, DNA Abbott RT Time PCR, DNA BD HPV, DNA GenProbe Aptima, RNA Norchip Pretect HPV Proofer, RNA Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening population. J Cuzick, L Cadman, D Mesher, J Austin, L Ashdown-Barr, L Ho, G Terry, S Liddle, C Wright, D Lyons and A Szarewski. Br J Cancer, 2013. Peter Hillemanns 26.06.2013 Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer (Am. Cancer Soc, ASCCP, ASCP) Krebsfrüherkennung in Deutschland Erkrankung Personen Alter Intervall Art der Untersuchung Hautkrebs Männer / Frauen Ab 35 2 Jahre Vollständige Untersuchung der Haut Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen 50 - 54 jährl. Stuhltest okultes Blut Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen Ab 55 10 Jahre Koloskopie (Darmspiegelung) Prostatakrebs Männer Ab 45 jährl. Äußere Geschlechtsorgane, Tastuntersuchung Prostata/LK Gebärmutterhalskrebs Frauen Ab 20 jährl. Zellabstrich Brustkrebs Frauen Ab 30 jährl. Tastuntersuchung Brust/LK Brustkrebs Frauen 50 - 69 2 Jahre Mammographie Management der CIN 1-3 Kolposkopie Knipsbiopsie Endocervicale Kürettage CIN 1 CIN 2 CIN 3 Kontrolle alle 6 Monate Persistenz 12 - 24 Monate Kontrolle alle 6 Monate Persistenz > 12 Monate Sofortige Therapie (am ehesten Exzision) Ausnahme: Gravidität Exzision oder lokale Destruktion Exzision oder lokale Destruktion S2K LL der DGGG, 2008 Screening und Differentialdiagnostik Screening Zytologie oder HPV+ Kolposkopie Ohne Kolposkopie: 10% Managementfehler! Cave: bis 20% CIN 2/3 werden übersehen! Knipsbiopsie - Histologie Therapie Essigtest und Schiller´sche Jodprobe Jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde) Plattenepithelien an (von Schiller 1928 entdeckt) Potentielle (Bio-)marker in der Zervixkarzinom-Diagnostik • Pap – Zytologie • Kolposkopie • High-risk HPV DNA/RNA • p16/Ki-67 Dual Stain • HPV 16/18 Genotypisierung • HPV L1 • ProExC •… Cancer Cytopathology Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1 p16/Ki‐67 Dual‐Stain Immunzytologie = zur Abklärung von auffälligen Abstrichen Sensitivität von p16/Ki-67 für CIN 2+ von 92.2% (ASCUS) für CIN 2+ von 94.2% (LSIL) Spezifität von 80.6% (ASCUS) Spezifität von 68.0% (LSIL) unabhängig vom Alter besser als HPV (Sens idem, Spez besser) p16/Ki67 Zytologie geeignet zur Abklärung von ≥ Pap IIw Cancer Cytopathology Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1 Cevira Phase-II-Studie bei CIN - Kombination von Photosensitizer und Licht 1. HAL Creme wird in den Lichtapplikator gefüllt 2. Einsetzen vaginal 3. Nach 5 h automatischer Start der Beleuchtung für 5 h 4. Nach 10 h: Entfernung des Applikators HPV oder Zytologie nach Konisation? Prädiktion von rez. CIN 2+ in 24 Monaten Fig. 1 Meta-analysis of the sensitivity and specificity of virologic or cytologic surveillance after treatment of high-grade CIN to predict treatment failure (defined as residual or recurrent CIN2 or worse within 24<ce:hsp sp="0.25"/> months). Or... Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Evidence Regarding Human Papillomavirus Testing in Secondary Prevention of Cervical Cancer. Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F88 - F99. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.095 S3 Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“ Struktur der Leitlinie 1. Epidemiologie und Ätiologie 2. Pathologie 3. Primäre Prävention (HPV-Impfung => LL 082 - 002) 4. Zytologie-basierte Sekundärprävention 5. Testverfahren in der HPV-Diagnostik 6. HPV-basierte Sekundärprävention 7. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus 8. Versorgungsstrukturen von Screening und Differentialdiagnostik 9. Strategie bei Non-Respondern 10. Therapie 11. Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft 12. Nachsorge 13. Kosteneffizienz 14. Patientenaufklärung und Information 15. Psychoonkologie und -soziologie Danke für die Aufmerksamkeit Rathaus Hannover