Ancotil - Pneumonie Aktuell 2017

Fachinformation
Ancotily
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Ancotil y
Wirkstoff: Flucytosin
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antimykotikum mit systemischer Wirksamkeit.
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
nach Art und Menge
1 Flasche Ancotil, Infusionslösung (250 ml),
enthält 2,5 g Flucytosin in isotonischer Infusionslösung.
Flucytosin
3.3 Sonstige Bestandteile
Natriumchlorid; Salzsäure; Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und Wasser für Injektionszwecke.
Gelegentlich werden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
– Magen-Darm-Beschwerden (Durchfall,
Übelkeit, Erbrechen),
– reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen,
– Blutbildveränderungen mit Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie in Abhängigkeit von einem evtl.
erhöhten Serumspiegel,
– Hautausschlag, in Einzelfällen wurde das
Auftreten des Lyell-Syndroms beobachtet.
– Selten kommt es zu Halluzinationen,
Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit.
In Einzelfällen sind allergische Reaktionen
sowie Krämpfe beobachtet worden.
Meistens treten die Störungen in den ersten
2 bis 3 Therapiewochen auf.
Allergie gegen Flucytosin.
Die Nebenwirkungen können bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B und
anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen häufiger auftreten. Es kann dementsprechend zu erhöhten Wirkstoffspiegeln
von Flucytosin im Serum kommen, wenn die
Dosis nicht der reduzierten Nierenfunktion
angepaßt wird.
Verwendung bei Schwangerschaft und Laktation:
Ein genotoxisches Potential von Flucytosin
ist nicht auszuschließen. Flucytosin ist im
Tierversuch teratogen. Über die Teratogenität von Flucytosin beim Menschen liegen
bisher keine ausreichenden Daten vor.
Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen:
Bei systemischer Anwendung von Flucytosin sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von
Maschinen möglich, wegen der in der Regel
stationären Therapie jedoch meist irrelevant.
4. Anwendungsgebiete
Generalisierte Candidose, Chromoblastomykose, Kryptokokkose.
5. Gegenanzeigen
Angaben über die Plazentagängigkeit und
Konzentrationen in der Muttermilch liegen
ebenfalls nicht vor. Flucytosin ist daher in der
Frühschwangerschaft (1. Trimenon) kontraindiziert und sollte auch während des weiteren
Verlaufs der Schwangerschaft nur bei vitalen
Indikationen unter strengster Nutzen-RisikoAbwägung verordnet werden. Dies gilt auch
für die Stillperiode.
6. Nebenwirkungen
Mai 1998
Desweiteren wurde in Einzelfällen über myokardiale Toxizität und ventrikuläre Dysfunktion berichtet.
Eine Agranulozytose wurde als schwere hämatologische Nebenwirkung in seltenen
Fällen beschrieben.
Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt worden sind, kann eine irreversible
Schädigung des Knochenmarks auftreten.
Diese Patienten sollten daher besonders
sorgfältig überwacht werden (s. auch
,,Besondere Hinweise‘‘ unter: 11. ,,Art und
Dauer der Anwendung‘‘).
Die Nebenwirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt,
die Leber und das Knochenmark. Schwere
Nebenwirkungen können bei erhöhten Serumkonzentrationen von Flucytosin auftreten
(z. B. bei Niereninsuffizienz, wenn die Dosierung nicht der reduzierten Ausscheidungsfunktion der Niere angepaßt wird). Einzelfälle
mit ulcerierender Colitis und Darmperforation sind bekannt. Ebenso wurde in Einzelfällen über Hepatomegalie und Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang berichtet.
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7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin
mit nephrotoxischen Substanzen erfordert
besonders sorgfältige Überwachung der
Nierenfunktion. Medikamente, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, verlängern die Halbwertszeit von Flucytosin. Eine
Verkürzung der Halbwertszeit trat bei gleichzeitiger Gabe von Natriumhydrogencarbonat
auf.
Die antimykotische Wirkung von Flucytosin
kann möglicherweise durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Flucytosin und Cytarabin kann
jedoch unter mikrobiologischer Kontrolle für
besondere Situationen in Betracht gezogen
werden.
Bei Patienten unter zytostatischer Therapie
kann es zu einer Verstärkung von Leukopenie und Thrombopenie kommen.
Einfluß auf Laboruntersuchungen:
Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven
Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.
Die Jaffe Reaktion wird durch Flucytosin
nicht beeinflußt.
8. Warnhinweise
Keine.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Die Ancotil, Infusionslösung darf mit anderen
Medikamenten nicht gemischt werden.
Infusionslösungen von Ancotil und Amphotericin B sind bei der Kombinationstherapie
getrennt zu verabreichen.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die intravenöse Dosierung beträgt bei Kindern und Erwachsenen 150 bis 200 mg pro
kg Körpergewicht (KG) pro Tag in vier Einzelgaben. 1 ml Infusionslösung enthält 10 mg
Flucytosin.
Bei Früh- und Neugeborenen wird eine Tagesdosis von 60 bis 80 mg pro kg Körpergewicht in zwei Einzelgaben empfohlen.
Eine niedrigere Dosierung (100 mg pro kg
KG pro Tag) ist gewöhnlich ausreichend für
die Behandlung der Harnwegs-Candidose
und der Chromoblastomykose. Eine höhere
Dosierung (200 mg pro kg KG pro Tag) wird
für die Behandlung der Kryptokokkose und
der septischen Candida-Infektion benötigt.
Höhere Dosen als 200 mg pro kg KG und
pro Tag (ausnahmsweise bis zu 300 mg pro
kg KG pro Tag) können sich bei der Behandlung der Candida-Endocarditis als nötig erweisen.
Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder
Nephrektomie darf die initiale Einzeldosis
von 50 mg pro kg KG unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste
Dialyse stattgefunden hat.
Als Faustregel gilt: Im Anschluß an jede Dialyse werden erneut 50 mg pro kg KG verabreicht, da die Summe der Wirkstoffmengen,
die durch die Dialyse und extrarenale Mechanismen eliminiert werden, etwa der vorher gegebenen Einzeldosis entspricht.
Dosierung in Kombination mit Amphotericin B:
Untersuchungen in vitro und an experimentell infizierten Tieren beweisen bei gleichzeitiger Gabe von Ancotil und Amphotericin B
eine gegenseitige Wirkungsverstärkung. Klinische Resultate bestätigen diese Befunde.
Durch die automatische Kochsalzzufuhr bei
i.v. Anwendung von Ancotil in Kombination
mit Amphotericin B gelingt es, die Nierenverträglichkeit von Amphotericin B entscheidend zu verbessern. Für die Kombinationstherapie werden folgende Tagesdosen empfohlen: 150 mg Ancotil plus 0,3 mg Amphotericin B pro kg KG.
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Zu beachten:
– Ancotil wird vom ersten Tag an in voller
Dosierung (150 mg/kg KG/Tag) gegeben.
– Amphotericin B muß initial einschleichend dosiert werden,
1. Tag 0,1 mg pro kg KG,
2. Tag 0,2 mg pro kg KG,
3. Tag 0,3 mg pro kg KG.
– Die Erhaltungsdosis von 0,3 mg Amphotericin B pro kg KG pro Tag ist kleiner als
bei der Monotherapie mit diesem Medikament.
– In der Kombination mit Amphotericin B ist
eine besonders sorgfältige Überwachung
der Nierenfunktion nötig.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung erfolgt als Kurzzeitinfusion
(20 bis 40 Minuten Einlaufzeit für 250 ml), bei
normaler Nierenfunktion im Abstand von
6 Stunden.
Die intravenös anwendbare Lösung von Flucytosin kann auch intrathekal und intraartikulär appliziert werden.
Eine intrakavitäre Anwendung oder Verwendung der Infusionslösung zu Inhalationszwecken ist ebenfalls möglich, jedoch nur
bei gleichzeitiger intravenöser Behandlung,
da sonst ausreichende Wirkstoffspiegel
nicht gewährleistet sind.
Eine Verlängerung des Dosierungsintervalls
muß bei einer Kreatinin-Clearance von
40 ml/min und weniger erfolgen.
Bei einer Kreatinin-Clearance von 40 bis
20 ml/min sollte das Dosierungsintervall 12
Stunden betragen, bei 20 bis 10 ml/min 24
Stunden. Beträgt die Kreatinin-Clearance
weniger als 10 ml/min, muß 12 Stunden
nach der ersten Dosis eine Bestimmung des
Serumspiegels vorgenommen werden. Die
weitere Gabe sollte so erfolgen, daß die Serumkonzentrationen von Flucytosin zwischen 25 bis 40 µg/ml liegen.
Dosisreduktion entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt
werden (siehe Punkte 10 und 11: ,,Dosierung‘‘ und ,,Art der Anwendung‘‘).
Bei Neu- und Frühgeborenen kann der Natriumgehalt der Flucytosin-Infusionslösung
(2 g Natrium/250 ml = 0,14 mval Na/ml) zu
Hypernatriämie führen.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Symptome:
Vergiftungsfälle mit Flucytosin sind bisher
nicht bekannt. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Leichtere toxische Effekte wie
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Knochenmarkschädigung und Anstieg der Lebertransaminasen sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich voll reversibel.
Therapie:
Bei Überdosierung ist eine möglichst frühzeitige, forcierte Diurese angezeigt. Bei Peritonealdialyse wie bei Hämodialyse entspricht die Clearance etwa derjenigen von
Kreatinin. Peritonealdialyse führt gegenüber
Hämodialyse zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungi-
zide (Hefen) Wirkungen auf Störungen der
Protein- und DNS-Synthese zurückzuführen
sind. Im Gegensatz zu Säugerzellen wird
Flucytosin selektiv von Pilzen über die Cytosinpermease aufgenommen, desaminiert
und als 5-Fluoruracil in die Zell-RNS eingebaut, wo es als ,,falsche Base‘‘ wirkt und eine
fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert. Außerdem kommt es zu einer Hemmung der DNS-Synthese, da 5-Fluoruracil
die Thymidilat-Synthese blockiert.
Flucytosin ist wirksam bei systemischen und
lokalen Infektionen mit Hefen wie Candida,
Torulopsis und Kryptokokkose sowie bei
Chromomykose. Bei Aspergillen wirkt es
ausschließlich fungistatisch.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität:
LD50 in mg/kg Körpergewicht in Abhängigkeit von der Applikationsart:
Maus:
Y2000 per os
Y2000 subkutan
1190 intraperitoneal
Y 500 intravenös
Ratten:
Y8000 per os
(erwachsen) Y 125 intraperitoneal
Ratten:
Y2000 per os
(neugeboren) Y 250 intraperitoneal
Chronische Toxizität:
Orale Dosen von 100, 200 und 400 mg pro
kg KG wurden während 13 Wochen täglich
an Cebus-Affen verabreicht. Toxische Wirkungen traten dabei nicht in Erscheinung.
Behandlungsdauer:
Die Behandlungsdauer richtet sich nach der
Mykoseform und deren therapeutischem
Ansprechen. In der Regel genügen (2 bis) 3
bis 4 Wochen. Bei Monotherapie mit Flucytosin sollten 4 bis 6 Wochen möglichst nicht
überschritten werden. Eine Ausnahme bildet
die Chromomykose, bei der die FlucytosinMonotherapie meist 2 bis 4 Monate, manchmal noch länger, dauern muß.
Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch:
Bei systemischen Pilzinfektionen soll eine
Kombinationstherapie mit Amphotericin B
durchgeführt werden. Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung
werden empfohlen.
Blutbild, Transaminasen, Cholestaseparameter und Nierenwerte (Harnstoff, KreatininClearance) müssen vor Beginn der Therapie
bestimmt sowie in der 1. Woche täglich, später 2mal wöchentlich, kontrolliert werden.
Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung. Bei Patienten unter zytostatischer
oder immunsuppressiver Therapie müssen
engere Kontrollen der Blutbildwerte erfolgen.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muß eine
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Abbildung 1: Wirkungsmechanismus von Ancotil.
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Teratogene Wirkung:
Flucytosin ist im Tierversuch teratogen. Für
den Menschen liegen bisher keine ausreichenden diesbezüglichen Daten vor.
Ein Umbau von Flucytosin zu 5-Fluoruracil
durch die Darmflora ist möglich. Nebenwirkungen, entsprechend dem bekannten genotoxischen Potential von 5-Fluoruracil, sind
daher nicht auszuschließen.
Eliminationskonstante (K, h—1)
Mai 1998
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
ICN Pharmaceuticals Germany GmbH
Bolongarostraße 82 – 84
65929 Frankfurt
Telefon: (0 69) 33 99 04-0
Telefax: (0 69) 33 99 04-99
13.3 Pharmakokinetik
Verteilung:
Die Verteilung von Ancotil im menschlichen
Organismus erfolgt rasch und gleichmäßig.
Die Proteinbindung beträgt 5 %. Der
Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 µg/ml liegen. Maxima über 100 bis 120 µg/ml dürfen nicht
überschritten und höchstens als kurze Konzentrationsspitzen erreicht werden, da sonst
ein erhöhtes Risiko toxischer Wirkungen besteht. Werte unter 25 µg/ml sollen möglichst
vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung
erwartet werden darf. Unabhängig von meningealen Entzündungen beträgt die Flucytosinkonzentration im Liquor ca. 75 % des
Serumwertes.
Unter der Standarddosierung und bei normaler Nierenfunktion wird die optimale Wirkstoffkonzentration nach der zweiten bis dritten Applikation erreicht.
Annähernd gleiche Konzentrationen wie im
Serum sind auch in der Peritonealflüssigkeit
bestimmt worden.
18. Stand der Information
Abbildung 2: Beziehung zwischen der Eliminationskonstanten (K) von Ancotil und der
endogenen Kreatinin-Clearance.
Hinweis:
Dieses Arzneimittel ist nach den gesetzlichen Übergangsvorschriften im Verkehr. Die
behördliche Prüfung auf pharmazeutische
Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
ist noch nicht abgeschlossen.
Ancotil ist nur gering an Serumproteine gebunden und deshalb sehr gut hämodialysierbar. Die Hämodialyse-Clearance entspricht derjenigen von Kreatinin und nimmt
proportional zum Blutfluß durch den Dialysator zu. Normalerweise wird pro Hämodialyse praktisch die Gesamtmenge einer Einzeldosis eliminiert, so daß nach jeder Hämodialyse wieder eine volle Dosis von 50 mg/
kg KG appliziert werden muß. Die Peritonealdialyse ist weniger wirksam, obwohl auch
hier die Elimination von Flucytosin der von
Kreatinin entspricht.
13.4 Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit der Infusionslösung
beträgt 100 %.
14. Sonstige Hinweise
Keine.
Im Bronchialsekret von Hunden wurden
ebenso hohe Konzentrationen wie im Serum gemessen. In der Synovialflüssigkeit
des Knies und im Kammerwasser des Auges betragen die Konzentrationen nur ein
Drittel bzw. ein Fünftel der gleichzeitigen Serumspiegel. Die Konzentrationen von Ancotil
im Urin sind bis zu 100mal höher als im
Serum.
Metabolisierung:
Ancotil wird vom Menschen praktisch nicht
metabolisiert. Im Serum von Patienten wird
nur unverändertes Flucytosin gefunden.
Auch im Urin, mit dem über 90 % des unveränderten Wirkstoffes ausgeschieden
werden, befinden sich höchstens 1,1 %
Metaboliten.
Mai 1998
Elimination:
Die Ausscheidung erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Die Plasmahalbwertszeit bei Gesunden liegt zwischen 3 bis
6 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ist die
Halbwertszeit auf 30 bis 250 Stunden verlängert.
Zwischen der Eliminationskonstanten von
Ancotil und der endogenen Kreatinin-Clearance besteht eine lineare Beziehung.
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15. Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Eine Teilentnahme aus den Infusionsflaschen ist möglich, der Rest muß nach spätestens 24 Stunden aufgebraucht werden.
Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll das Präparat
nicht mehr angewendet werden.
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Flucytosin ist bei Temperaturen von
+18 tC bis +25 tC stabil. Wird es bei
höheren Temperaturen gelagert, findet zum
Teil ein Umbau zu 5-Fluoruracil statt (nicht
sichtbar).
Aufbewahrung unter +18 tC kann Ausfällungen zur Folge haben. Diese können
durch Erwärmung bis zu 3 Stunden auf maximal +60 tC unter mehrmaligem kräftigem Schütteln wieder in Lösung gebracht
werden. Die Qualität von Ancotil wird dadurch nicht beeinflußt.
17. Darreichungsform und
Packungsgröße
Infusionslösung 1 % (nur für Krankenhausbedarf):
5 Flaschen zu 250 ml
Zentrale Anforderung an:
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
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