Project Area Myocardium MY.1 EVALUATION VON ERK1/2 ALS
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Project Area Myocardium MY.1 EVALUATION VON ERK1/2 ALS MARKER UND THERAPIERBARE KINASEN IN PATHOLOGISCHER HYPERTROPHIE Förderzeitraum: 01.11.2015 - 31.10.2016 Projektleiter Prof. Dr. Kristina Lorenz Universität Würzburg Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Versbacher Str. 9 97080 Würzburg E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Martin J. Lohse Universität Würzburg Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Versbacher Str. 9 97080 Würzburg E-Mail: [email protected] Dr. Sebastian Herrmann Universitätsklinikum Würzburg Innere Medizin I Oberdürrbacher Str. 6 97080 Würzburg E-Mail: [email protected] ZUSAMMENFASSUNG Linksventrikuläre Hypertrophie des Herzens kann zu Arrhythmien und diastolischer Dysfunktion des Herzens führen. Sie stellt daher einen kritischen Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz dar. Die extrazellulär-regulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) nehmen eine zentrale Rolle bei der Hypertrophieentwicklung ein – sie sind Effektorkinasen, in denen zahlreiche hypertrophe extrazelluläre Signale konvergieren. Allerdings ist auch bekannt, dass ERK1/2 Herzmuskelzellen vor programmiertem Zelltod schützen. In unserem Projekt soll nun evaluiert werden, wie ERK1/2 als Zielprotein bei pathologischer kardialer Hypertrophie therapeutisch genutzt werden kann. Wir haben Thr188 eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 entdeckt (ERK -Phosphorylierung), die entscheidend und selektiv die nukleären Funktionen von ERK1/2 und im Herzen somit Hypertrophie Thr188 vermittelt. Die schützenden Funktionen von ERK1/2 werden durch Hemmung der ERK Thr188 Phosphorylierung hingegen nicht beeinträchtigt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ERK Phosphorylierung präferentiell bei pathologischer Hypertrophie involviert ist. In Septumproben von Patienten mit Aortenklappenstenose, die einen hohen Druckgradienten und schnellen Thr188 Krankheitsverlauf haben, war ERK -Phosphorylierung mehr als 8-fach hochreguliert – in Patienten mit niedrigem Gradienten und langsamen Krankheitsverlauf hingegen nicht. Die Befunde in Maus- und Thr188 Patientendaten untermauern unsere Hypothese, dass ERK -Phosphorylierung eine wertvolle Zielstruktur in pathologischer Hypertrophie- und Herzinsuffizienztherapie sein könnte. In unserem Thr188 Projekt wird (1) eine Kohortenstudie genutzt, um ERK -Phosphorylierung in Patienten mit Aortenklappenstenose (hoch- und niedrig-gradiente Patienten mit oder ohne Begleiterkrankung) als prognostischen Marker und therapeutisches Target zu charakterisieren; klinische Daten werden hinsichtlich Begleiterkrankungen und anderer pathologischer Signalkaskaden analysiert und diese Informationen mit dem Auftreten pathologischer, sich schnell entwickelnder Hypertrophie korreliert. (2) Mit Hilfe verschiedener Mausmodelle wird die Möglichkeit einer spezifischen Hemmung von Thr188 ERK -Phosphorylierung bei kardialer Hypertrophie untersucht. Die Versuche sollen im 3. Jahr der Antragsperiode auf translationale Therapieversuche mit AAV9 Viruskonstrukten erweitert werden. Thr188 (3) Es werden therapeutische Optionen zur spezifischen Hemmung von ERK -Phosphorylierung sowie die dadurch möglicherweise verursachten Nebenwirkungen auf den Organismus charakterisiert werden. Im 3. Jahr der Antragsperiode ist die Etablierung eines Screeningassays geplant, der die Identifikation spezifischer Inhibitoren ermöglichen soll. Mit diesem umfangreichen Arbeitsprogramm Thr188 soll am Ende der Förderperiode ein Konzept zur Verfügung stehen, den Grundlagenbefund “ERK Phosphorylierung” translational zu nutzen.
