Neue medikamentöse Therapie bei neuroendokrinen Tumoren
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8. Berliner Informationstag für Patienten Berlin, 18. November 2006 Neue nuklearmedizinische Verfahren in Diagnostik und Therapie Neuroendokriner Tumore H. Amthauer CharitéCentrum6 für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin Klinik für Strahlenheilkunde, Bereich Nuklearmedizin und Ambulanzzentrum Campus Virchow-Klinikum Charité-Universitätsmedizin Berlin Gliederung • Diagnostik – Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie / SPECT-CT – Somatostatin-Rezeptor-PET / PET-CT • Therapie – Indikationsstellung – Therapievorbereitung – Durchführung der Therapie – Therapiekontrolle • Zusammenfassung Diagnostik NET • Klinik abh. von Tumorentität • Tumormarker z.B. Chromogranin-A, • Histologie CgA, NSE, Argentaffin, Synaptophysin, • Bildgebung morphologische Diagnostik / funktionelle Diagnostik morphologisch funktionell Sensitivität Ultraschall Endo.- US CT MRT 10 - 60 % 30 - 85 % 70 - 87 % 70 - 80 % Sensitivität SRS SRS + SPECT PET PET-CT 60 - 80 % 80 - 100 % ... ... Plöckinger et al., Gastroenterology 2004 Somatostatin-Rezeptor Szintigraphie Octreoscan® – – – – – – – Somatostatin Rezeptor Szintigraphie (SRS) selektive Darstellung von SSTR 2 + 5 200 MBq In-111-Octreotid i.v. Bildakquisition 4h, 24h + 48h p.i. Möglichkeit des SPECT-CT Korrelation mit morphologischer Bildgebung Pat.: 63 J, w, hepat. + lymph. metast. funktioneller NET (Rektum) Somatotstatin-Rezeptor-Szintigraphie und CT SRS-SPECT-CT 68 J, w, interaortocavale LK-Metastase eines NET SRS-SPECT-CT 56 J, m, mit Lebermetastasen eines NET; Primärtumorsuche NET des Rektums SRS-SPECT/CT - Studie Lokalisation der NETManifestationen (n=25 Pat.) Läsionen Hybrid-SPECT/CT Leber 32 32 / 32 Skelett 21 20 / 21 Pankreas 5 4/5 Pulmo 2 2/2 Nebenniere 2 2/2 Lymphknoten mediastinal 8 7/8 87,5% Lymphknoten abdominal 17 12 / 17 70,6% Gesamt 87 79 / 87 90,8% Organe 95,2% (59 / 62) *Referenzstandard: Biopsie, Verlauf Amthauer et al. Eur Radiol 2005 Somatostatin-Rezeptor-PET HOOC Ga-68-DOTATOC / -DOTANOC • PET tracer O N N N N H N COOH HOOC HOOC HOOC O N N N N • tracer verfügbar in 2h • ~ 700 MBq / Elution H N D-Phe Cys Thr NaI 3 D Trp Lys Thr(ol) Ga-68-[DOTA-1-NaI3]-octreotide = Ga-68-DOTANOC = Radioisotop Cys S S COOH • Ga-68: T1/2 = 68,1 min 2) D Trp Ga-68-[DOTA-DPhe1,Tyr3]-octreotide = Ga-68-DOTATOC • Peptide komerziell erhältlich • Ge-68 / Ga-68-Generator Tyr Lys Thr(ol) 1) Cys S S • Somatostatin-Analoga • hohe SSTR-Affinität D-Phe Cys Thr Somatostatin-Rezeptor-PET: Tracerentwicklung Establishing a novel orthotopic mouse-model of pancreatic neuroendocrine tumors (NET): Imaging by 3T MRI and Animal PET. Stelter et al., Clin Cancer Research 2006, submitted Ga68-DOTATOC Ga68-DOTANOC Tomographische Bildgebung: Funktion vs. Anatomie Komplementäre Charakteristika Sensitivität Räumliche Auflösung PET CT / MRT picomolar (10-12 M) milli-/mikromolar (10-2/10-6 M) > 3,5 mm (18F) < 1 mm Potenzielle Synergien PET-MSCT Vollring-PET-Scanner + MSCT (2-64) PET-MSCT PET-CT Diagnostik: Neuroendokrine Tumoren Somatostatin-Rezeptor-PET • Ga-68-DOTATOC-PET vs. In-111-DTPA-OC-SPECT 4 Pt. bek. metastasierter NET a) 200 MBq In-111-DTPAOC, SPECT 4, 24, 48h p.i. b) 181 MBq Ga-68-DOTATOC, PET 45, 140 min p.i. → Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET in Detektion kleiner NET-Metastasen bzw. Metastasen mit geringer SSTR 2-Expression Kowalski et al., Mol Imaging Biol. 2003 • Ga-68-DOTATOC-PET/ CT vs. In-111-DTPA-OC-SPECT/ CT 36 Pt., bek. metastasierter NET → Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET 24/ 36 Pt. Detektion neuer Metastasen Tm/ Met. Darstellung: Beginn 20’ p.i. Ureteren frei 40’ p.i. sichere Darstellung 60’ p.i. Aschoff et al., DeRöKo. 2005 ABER: Arzneimittelrechtliche Zulassung noch nicht vorhanden !! Therapiestrategien bei NET • Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich • Palliative Therapiestrategien Ziele: ⇒ Zytoreduktion / Proliferationshemmung ⇒ Kontrolle von Hypersekretionssyndromen Radiorezeptortherapie • Y-90-DOTATOC – – – – • Lu-177-DOTATOC/ -TATE high-energy β-emitter Emax 2,25 MeV HWZ: 2,7 d max. Reichweite: 12 mm • Vorteil Y-90: – – – – medium-energy β-emitter (+ γ) Emax 0,497 MeV HWZ: 6,7 d max. Reichweite: 2,1 mm ↑ Energie/ Peptidmolekül/ Zelle ↑ crossfire im Tumor ↑ Volumenabdeckung bei inhomogener SSTR-Verteilung • Vorteil Lu-177: ↑ Energie-Absorption in kleineren Tumoren ↓Nephrotoxizität Dosimetrie möglich Forrer et al., J Nucl Med.2005 de Jong et al., J Nucl Med.2005 Radiorezeptortherapie Indikation: - Metastasierter NET des GEP oder Bronchialsystems - Histologische Sicherung - nicht-kurativ resektables Tumorleiden - Progress der Tumorerkrankung unter vorangegangenen konventionellen Standard-Therapieregimen - Progress: Nachweis in zwei aufeinander folgenden Bild gebenden Staging-Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten (SRS, PET) Radiorezeptortherapie Klinisches Beispiel • • • • Patient: 62 Jahre, weibl. Gastrinom Duodenum ED 5/99, Z.n. Resektion Leberfiliae Z.n. Biotherapie und Chemotherapie mit 5FU/Streptozotocin/Folinsäure bis 6/2002 • Progress der hepatischen Metastasierung sowie Zweitmanifestation im Pankreaskopf Nachweis der Somatostatin-Rezeptor-Expression 111In-Octreotide Ganzkörperszintigraphie und SPECT/CT (24 h p.i.) R V L L D R Vorbereitung der Therapie Nierensequenzszintigraphie Nuklid / Kit Tc-99m / MAG-3 Dosis 40– 60 MBq iv Akquisition 0– 40´ p.i. Dosimetrie Bestimmung der Aktiviätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren 1 H P.i. 4 H P.i. 24 H P.i. & 48H P.i. Dosimetrie Bestimmung der Aktiviätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren ROI Messung - GK - Aktivitätsstandard - Referenz Region - Lunge - Herz - Leber - TM (Pankreas) - Milz - Nieren - Blase Dosimetrie Berechnung der Residenzzeiten Residenzzeit = Ist die mittlere Verweildauer im Organ pro Aktivität (MBq) Dosimetrie Ermittlung der Therapieaktivität unter Beachtung von Dosisgrenzen Kumulative Nierendosis muss bei Applikation von 13 GBq Y90-DOTATOC ≤ 27 Gy sein (Bundesamt für Strahlenschutz) Durchführung der Therapie Nuklearmedizin Spezialstation Station 60, Campus Virchow-Klinikum Durchführung der Therapie Grundlage: Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin 6.6.2 „Patienten, die offene radioaktive Stoffe zur Behandlung erhalten haben, sind nach der Verabreichung mindestens 48 Stunden stationär in den Kontrollbereich einer Therapiestation aufzunehmen.“ Die Neufassung der Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin W. Kemmer, 1992 Radiorezeptortherapie Durchführung • Prämedikation: 8mg Zofran i.v. (Antiemitikum, Serotonin-(5-HT3) Antagonist) • Y90-DOTATOC: Nierenschutz mit Aminosäurelösung (2000 ml i.v./ Lysin u. Arginin) • Yttrium-90-DOTATOC oder Lutetium177DOTATE i.v. als Kurzinfusion • Gesamtdosis in Abhängigkeit der Dosimetrie • 2-3 Monate Intervall / 2-3 Zyklen Radiorezeptortherapie - Individueller Heilversuch oder im Rahmen einer klinischen Studie - Ansprechrate: 21 – 70% - ↓ klin. Symptome + ↓/↔ initiale Tumorlast - NW: Ü/E (ca. 30%) Sz (ca. 19%; Schwellung der Tumore) Nierenversagen (Therapie-Wiederholung) Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose - Empfehlung der kombinierten Therapie - mittleres Progress-freies Überleben: 25 - 30 Mon. O’Donoghue et al., J Nucl Med.1995 Forrer et al., J Nucl Med.2005 de Jong et al., J Nucl Med.2005 Initialstaging vor Y-90-DOTATOC Therapie Verlaufskontrolle 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie Vor Y-90-DOTATOC Therapie 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie Vor Y-90-DOTATOC Therapie 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie Radioembolisation Blutversorgung der Leber: • 85% über Pfortader • 15% über Leberarterie Blutversorgung von Leberfiliae • 80% über Leberarterie • 20% über Pfortader Transarterielle Applikation von Embolisat in die Leberarterie trifft hauptsächlich die Metastasen Radioembolisation Mikrosphären (20-40 m) mit Yttrium90 beladen Y90: Reiner Betastrahler • mittlere Reichweite: 3,9 mm • maximale Reichweite: 11 mm • maximale Energie: 2,27 MeV • HWZ: 64 h Radioembolisation Embolisat liegt in den Kappilaren der Metastasen Behandlung im Sinne einer metaselektiven interstitiellen Brachytherapie Radioembolisation Bilobäre Leberfiliae 1. Fraktion: FDG Behandlung des rechten PET Leberlappens CT Erfolg: Größenreduktion und Vitalitätsreduktion der Metastasen Fusion Fragestellungen des letzten Jahres • Festlegung des optimalen Behandlungszeitpunktes – bei dokumentiertem Progress oder früher? – Progress • Kombination mit anderen Therapieoptionen – Chemotherapie? Ja • Anzahl Therapiekurse – Zwei Kurse mit möglichst hoher Aktivität? Ja • Abstand zwischen den Therapiekursen – 4 - 6 Wochen, 8 Wochen oder >3 Monate? 2-3 Monate Fragestellungen des letzten Jahres • Kombination verschiedener Isotope (Lu177 / Y90) – Festlegung der Größenabhängigkeit? Noch ausstehend • Nierenprotektion bei Y90-Dotatoc-Therapie – Optimierung der Schemata zur Nierenprotektion? ja
