presseinformation - Max F. Perutz Laboratories
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PRESSEINFORMATION FunktionderProteinkinase-B-Regulierungentschlüsselt EnzymauchanderEntstehungvonTumorenbeteiligt Wien,am1.Februar2017 Veränderungen,diezurHyperaktivierungderProteinkinaseB,auchbekanntalsAkt,führen,werdenbei etwa50ProzentallermenschlichenTumorefestgestellt.EingenauesVerständnisderMechanismen,die dessenAktivitätregulieren,istdeshalbfürdieEntwicklungundVerbesserungvonKrebstherapien unbedingtnotwendig.ForscherInnenderMaxF.PerutzLaboratories,einemJointVenturederUniversität WienundderMedizinischenUniversitätWien,habeneinenneuenRegulationsmechanismusentdeckt, derdieAktivitätdieserwichtigenKinaseaufdiezellulärenMembranenbeschränkt,diedieZelleund seineOrganellenimInnerenumschließen.DieErgebnissedieserForschungsarbeitensindinder FachzeitschriftMolecularCellveröffentlichtworden. KarzinomebeimMenschenkönnensichaufgrundvielerverschiedenerFaktorenentwickeln,dieentweder vonaußerhalbdesOrganismusEinflussnehmenoderinderZelleselbstwirken.EinProtein,dasoftvon diesenFaktorenbeeinflusstwirdundanvielenKrebserkrankungenbeteiligtist,wirdAktbeziehungsweise ProteinkinaseBgenannt.EsspielteineentscheidendeRolleimZellwachstum,inderZellteilungundvielen damiteinhergehendenReaktionenaufexterneStimuli. DieÜberaktivierung–oderHyperaktivierung–vonAktisteinederamhäufigstenauftretenden VeränderungenbeimenschlichenKrebserkrankungenundliegtbeietwa50ProzentallerTumorevor.Sie trägtdazubei,dassZellenwachsenundsichunkontrolliertteilen.DieseentscheidendeRollebeim ÜbergangvonnormalenZellfunktionenzurEntstehungvonTumorenmachtAktzueinemwichtigen Studiengegenstand,daeinbesseresVerständnisderRegulationsmechanismendiesesProteinseinwichtiger SchrittzurEntwicklungundVerbesserungvonKrebstherapienseinkann. SobaldAktaktiviertwordenist,verändertesseinerseitsdieAktivitätseinerZiel-Proteine(Substrate)inder Zelle,indemeseinePhosphatgruppeanhängt–einProzess,deralsPhosphorylierungbezeichnetwird.Um eineHyperaktivierungzuverhindern,diejainvielenKrebszellenzubeobachtenist,mussdieAktivitätvon AktinderZellegenauüberwachtwerdenundjederzeitmitdenSignalenvonaußenkorrespondieren–wie etwadasGaspedaleinesAutos.DabeimussdasErgebnis(Geschwindigkeit)derStärkedesexternenInputs (alsodesDrucks,denderFußaufdasPedalausübt)entsprechen. DieTeamsvonThomasLeonardundIvanYudushkinhabendieMechanismenuntersucht,diedazuführen, dassAktnichtausdemRuderläuft. „InunsererStudiesindwirzuderErkenntnisgelangt,dassAktnurdannaktivist,wennesaneinkleines MolekülaufZellmembranen,dasPIP3genanntwird,gebundenist.DieBindunganPIP3versetztAktindie Lage,seineSubstratezubindenundzuphosphorylieren,undschütztesgleichzeitigdavor,vonanderen ProteinenderZellen,denPhosphatasen,deaktiviertzuwerden“,erklärtCo-ErstautorinIvaLučić. „DemzufolgeistAktinaktiv,wennesnichtanPIP3gebundenist.“ DeshalbistdiePIP3-KonzentrationeinentscheidenderEinflussfaktorfürdieAktivitätvonAkt,dermitdem DruckaufdasGaspedalinderobengenanntenAnalogievergleichbarist. DieAktivitätvonAktmussabernichtnurmitdenexternenSignalenkorrespondieren,sondernauchlokal begrenztsein,dadieZelleSchadennehmenwürde,wennaktiviertesAktseineSubstratewahllos phosphorylierenkönnte–sowieeinWagen,derohneFahrerlosrast,wahrscheinlicheinenUnfall verursachenwird. MAXF.PERUTZLABORATORIES ViennaBiocenter(VBC,)Dr.Bohr-Gasse9|1030Wien|Austria Tel:+431427724014 [email protected]|www.mfpl.ac.at TheMaxF.PerutzLaboratoriesareajointventureof PRESSEINFORMATION DieForscherInnenkonntenzumerstenMalzeigen,dassaktivesAktaufZellmembranenbeschränktist. WennesfreiinderZelle„herumschwimmt“,istesdeaktiviertundnichtinderLage,Substratezu phosphorylieren.Co-ErstautorMichaelEbnererklärtweiter:„BeimBlickindieZellehabenwirfestgestellt, dassaktivesAktimWesentlicheneinmembrangebundenesMolekülist.Wirhabenüberdies herausgefunden,dassAkt,wennesnichtgeradeanPIP3gebundenist,aufzweierleiArtendeaktiviertwird. Erstensnimmtes,wennessichvonPIP3löstundvonderMembranfällt,eineForman,dieesdaran hindert,seineSubstratezubinden.ZweitenswirdesdurchPhosphatasendeaktiviert,diewie‚Bremsblöcke’ derAkt-Aktivitätwirken.InteressanterweisewerdenbeideMechanismendurcheineKrebsmutationaußer Kraftgesetzt,dieAktausdemRuderlaufenlässtunddafürsorgt,dassesunabhängigvonPIP3inder ganzenZelleaktivwird.DieseungehinderteAktivitätentkoppeltWachstums-undZellteilungsprozessevon denSignalenderWachstumsfaktorenundkannsozurEntstehungvonTumorenbeitragen.“ DieseErgebnissewurdendurchExperimenteinvitroundinlebendenZellenbekräftigt. AlsnächsteswollendieForscherInneneinenSchrittweitergehenundnochmehrFragestellungenüberdie AktivierungvonAktaufderAtomebeneuntersuchen.AußerdemwerdensiesichderFragewidmen,wie dieserneuentdeckteRegulationsmechanismusAktdazubefähigt,spezifischeSubstrategezieltzuerkennen undzuphosphorylieren. PublikationinMolecularCell: MichaelEbner,IvaLučić,ThomasA.LeonardandIvanYudushkin:PI(3,4,5)P3engagementrestrictsAkt activitytocellularmembranes.MolecularCell,DOI:10.1016/j.molcel.2016.12.028 WissenschaftlicherKontakt Dr.ThomasLeonard MaxF.PerutzLaboratories MedizinischeUniversitätWien ViennaBiocenter 1030Wien,CampusViennaBiocenter5 +43-1-4277-52205 [email protected] Dr.IvanYudushkin MaxF.PerutzLaboratories MedizinischeUniversitätWien ViennaBiocenter 1030Wien,CampusViennaBiocenter5 +43-1-4277-61655 [email protected] Rückfragehinweise CaterinaPurini,MSc MaxF.PerutzLaboratories Communications ViennaBiocenter 1030Wien,Dr.-Bohr-Gasse9 T+43-1-4277-24014 Page2 TheMaxF.PerutzLaboratoriesareajointventureof PRESSEINFORMATION M+43-664-60277-24014 [email protected] MaxF.PerutzLaboratories(MFPL) DieMaxF.PerutzLaboratories(MFPL)sindeingemeinsamesForschungs-undAusbildungszentrumder UniversitätWienundderMedizinischenUniversitätWienamViennaBiocenter,einemdergrößtenLife SciencesClusterinÖsterreich.AndenMFPLsindrund500MitarbeiterInnenaus40Nationenin durchschnittlich60ForschungsgruppenmitGrundlagenforschungundLehreimBereichder Molekularbiologiebeschäftigt. 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