Antimykotische Kombinationstherapie

Antimykotische Kombinationstherapie
Andreas H. Groll
Infektiologisches Forschungsprogramm
Knochenmarktransplantations-Zentrum und
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Universitätsklinikum Münster
Kombinationstherapie
• Verfuegbarkeit von Substanzen mit unterschiedlichen Targets eroeffnet neue
Moeglichkeiten zur Kombinationstherapie
• Rationale:
» Steigerung von Aktivitaet bzw. Fungizidie
» Beschleunigter Beginn der Aktivitaet
» Ausweitung des antimykotischen Spektrums
» Minimierung der Selektion resistenter Isolate
verbesserte antimykotische Wirksamkeit
Kombinationstherapie
Potentielle Nachteile:
» Geringere Rate / Abnahme der fungiziden
Aktivitaet (Antagonismus)
» “Uebertherapie” (Indifferenz)
» Hoeheres Risiko von Arzneimittelinteraktionen
» Zunahme von Toxizitaet / Unvertraeglichkeiten
» Explosion der Behandlungskosten
Sorgfaeltige Pruefung erforderlich
Kombinationstherapie
- Aktueller Stand – Targets der Kombinationstherapie
– Arsenal moeglicher Kombinationen
– Allgemeine pharmakologische Ueberlegungen
– Evaluation antimykotischer Kombinationen
» in vitro
» in vivo
– Klinische Daten
– Problematik klinischer Studien
– Gesicherte und moegliche Indikatioen
Targets / Optionen;
Pharmakologie
Was sind Targetinfektionen
fuer die Kombinationstherapie ?
• Oropharyngeale / oesophageale Candidiasis
• Unkomplizierte Candidaemien
• Unkomplizierte Organinfektionen durch
Candida- bzw. Aspergillusarten
• Dermatophytosen
?
Was sind Targetinfektionen
fuer die Kombinationstherapie ?
• Lokalisationsunabhaengig:
–Perakute, fulminante Infektionen
–Refraktaere Infektionen
–Infektionen durch seltene, polyresistente
Erreger
• Lokalisationsabhaengig:
–ZNS-Infektionen
–Endovaskulaere Infektionen
Was sind Optionen und Rationale
moeglicher Kombinationen ?
Zellwand
- Echinocandine
Zellmembran
- Polyene
-Triazole
NA,Protein
Synthese
- Flucytosin
Was sind potentielle Mechanismen
der Interaktion von Kombinationen ?
Pharmakokinetische
Interaktionen
• Indirekte / direkte Interaktionen mit
Effekt auf Konzentration am Target
– Substanzmenge
– Akkumulationsrate
– Konzentrationsverhaeltnis
Pharmakodynamische
Interaktionen
• Spektrum
• Synerg. / Antagonismus
• Wirkungseintritt
• Resistenz
• Toxizitaet
Lewis & Kontoyiannis 01
Evaluation in vitro :
Beurteilung von Wachstumshemmung,
Fungizidie, und Effekten auf Morphologie
und Physiologie von Pilzelementen
Evaluation in vitro:
Methoden
• Bestimmung von MHK bzw. MFK
– checkerboard assays
• Kinetik der Fungizidie
– time-kill assays
• Persistierende Effekte
– postantifungal effect
– subinhibitory effects
• in vitro PK/PD Modelle
• Mikroskopie, Vitalfärbungen, biochemische Tests
Evaluation in vitro *:
Zusammenfassung der Literatur
Aspergillus
Candida
Cryptococcus
Polyen + Azol
ant k,i
ind-ant
add-ind-ant
Polyen + ECH
no ant
no ant
n/a
ECH + Azol
no ant
no ant
n/a
5-FC + Polyen
ind-syn
ind-syn
ind-syn
5-FC + Azol
5-FC + ECH
ind-add
-
ind-add-syn
ant-ind-syn
ind-add
-
* checkerboard-, time-kill-, oder PAFE assays
Evaluation in vitro:
Limitationen
• Wichtige Informationen über Qualität und Zeitverlauf
der intrinsischen Aktivität
• Grenzen:
– Technisch:
» Fehlen allgemein akzeptierter Labormethoden
» Methodische Probleme
– Biologisch:
» Hohe Variabilität zwischen verschiedenen Spezies und
Isolaten der gleichen Spezies
» Hohe Variabilitaet abhaengig von absoluten/relativen
Konzentrationen
» Berücksichtigen nicht Pilzwachstum in vivo,
Wirtsabwehr, pharmakokinetische Aspekte
Evaluation in vivo:
Beurteilung der antimykotischen
Effektivität in Tiermodellen
Evaluation in vivo *:
Zusammenfassung der Literatur
Aspergillus
Candida
Cryptococcus
Polyen + Azol
ant k,i
ind-ant
ind-syn
Polyen + ECH
no ant
no ant
n/a
ECH + Azol
no ant
no ant
n/a
5-FC + Polyen
ind-syn
ind-syn
ind-syn
5-FC + Azol
5-FC + ECH
ind-syn
Ind-syn
ind-syn
-
ind-syn
* Tiermodelle
Evaluation in vivo *:
Exp. Aspergillus-Infektionen
• ICAAC 2000 #1685, Nakajima et al.
+
– Mica + AmB, Mausmodell, inv. pulmonale Aspergillose
• ICAAC 2000 #1686, Kohno et al.
+
– Mica + AmB, Mausmodell, inv. pulmonale Aspergillose
• AAC 2002; 46: 2564, Kirkpatrick et al.
+
– CAS / VCZ , Meerschwein, disseminierte Aspergillose
• JID 2003; 187: 1834, Petraitis et al.
+
– MICA / RCZ , Kaninchenmodell, inv. pulmonale Aspergillose
• JAC 2003; 52: 656, Graybill et al.
+/-
– MICA / L-AMB, Mausmodelle diss. u. pulm. Aspergillose
• AAC 2003; 47: 1452, Luque et al.
– MICA / AMB; MICA / ITC, Mausmodell, dissem. Aspergillose
+/-
Exp. Disseminierte Aspergillose:
Caspofungin plus Voriconazol
Ueberleben:
Pos. Organkulturen:
*
Ctrl
12/12
C 2.5
C 1.0
AB
12/12
12/12
11/12
V 5.0
V 5 + C 2.5
V 5 + C 1.0
12/12
5/12 *
3/12 *
Kirkpatrick et al, AAC 02
Exp. pulmonale Aspergillose:
Micafungin plus Ravuconazol
Cumulative Survival Probability [%]
1.0
0.8
P<0.001 by
logrank test
0.6
FK + RCZ
RCZ 2.5
FK 1
Controls
0.4
0.2
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Days post Inoculation
Petraitis et al. ICAAC 02
Exp. pulmonale Aspergillose:
Micafungin plus Ravuconazol
Infarkt-Score:
Erregerlast:
6
3.0
5
2.5
4
2.0
3
1.5
* vs. all
2
* vs. all
1
0
1.0
0.5
Ctrl
FK 1
RCZ 2.5
FK + RCZ
0.0
Ctrl
FK 1
RCZ 2.5
FK + RCZ
Petraitis et al. ICAAC 02
Evaluation in vivo:
Limitationen
• Etablierung geeigneter Modellparameter
• Methodische Probleme:
» Fehlender Bezug zur Pathogenese
» Unzureichende Zahl an Versuchstieren
» Mangel an pharmakokinet. Endpunkten
• Plasma Pharmakokinetik
• Repraesentative Gewebskonzentrationen
– z.B. Niere und FLU bzw. 5-FC
• Lokalisationsspezifische PK/PD Parameter
Optimaler Ansatz: Residuelle Erregerlast /
Checkerboard Design und Berechnung von
ED50 bzw. ED90 u. von PK-PD Beziehungen
Evaluation in vivo:
Checkerboard / ED50 - ED90
observed
Residual Burden [log(CFU/g)]
3
predicted
10 Tiere / Dosisstufe,
20 Tiere pos/neg Ctrl:
2
• 3 Dosisstufen: n=180
1
• 6 Dosisstufen: n=510
ED'50 (0.40)
0
-0.1 -0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Dosage of D-AmB [mg/kg]
0.8
0.9
1.0
Klinische Evidenz:
AMB plus 5-FC
AMB plus Azole
Kombinations-Therapien:
D-AmB plus 5-FC
• Paradigma der Kombinationstherapie:
– Synergie vs. C.albicans und Cr.neoformans in
vitro und in Tiermodellen der disseminierten
Candidiasis und Cryptococcose
– Ueberlegenes Outcome der Kombination i. Vergl.
zu. D-AmB alleine bei der Behandlung der
humanen Kryptokokkenmeningitis
– Darueber hinaus jedoch wenig studiengenerierte
Evidenz fuer einen Nutzen der Kombination
Kombinations-Therapien:
D-AmB und Triazole
• Substanz- und pilzspezifischer Antagonismus
– Vor allem bei lipophilen Azolen (Keto-, Itraconazol),
weniger bei hydrophilem Fluconazol
– Beobachtet in vitro und in vivo fuer Candida- und
Aspergillus spp.
• Antagonisierung v. AmB Candida- u. Aspergillus
durch Itraconazol regelmaesssig beobachtet
– Physikochemische Interferenz
– Aenderungen der Sterol-Zusammensetzung
Ist die Kombination von Amphotericin
B und Fluconazol von Benefit ?
• Double-blind, randomized, multicenter comparison
of FLU + placebo vs. FLU + D-AmB in 211 eligible
non-neutropenic pts. with candidemia
– IV FLU 800 + D-AmB 0.7 vs. IV FLU 800 plus placebo
» Placebo or D-AmB for the first 3-8 days
» FLU given for 14 d after resolution of symptoms
MITT analyses (≥ 1d of therapy, F+A vs. F+P)
Overall success:
Death at d 90:
68 vs. 56 %
41 vs. 40 %
p=0.045
n.s.
» More rapid clearance of BC with F+A
» More nephrotoxicity with F+A
» But: Difference between Apache Score II
Rex et al, CID 03
Klinische Evidenz:
Neue Kombinationen
vs. invasive Fadenpilzinfektionen
Fallstudien (I)
Fallstudien (II)
Fallstudien (III)
• Safdar et al. CID 02: CAS + ITC, Paecilomyces WT Infektion
• Elanjikal et al. PIDJ 03: CAS + LAMB, invas. Aspergillose
• Durand et al. JCM 03: ABLC + VCZ, dissem. Fusariose
• Trinh et al. MedMycol 03: CAS + VCZ, zerebr. Phaeohyphomykose
• Damaj et al. Ann Haematol 03: VCZ + CAS, dissem. Aspergillose
• Gosbell et al. Mycoses 03: VCZ + TER, Scedosp. WT Infektion
• Howden et al. EJCMID 03: VCZ + TER, diss. Scedosporiose
….
Fallserien (I):
L-AmB plus Caspofungin:
• 30 Patienten mit haematologischen Neoplasien und
refraktaerer, moeglicher (20), wahrscheinlicher (4)
bzw. gesicherter (6) pulmonaler Aspergillose
– Mediane Dauer der Vorbehandlung mit AmB: 12 Tage
(Range, 4-65 Tage)
– 27 Patienten (90%) erhielten L-AmB bei Beginn der
Caspofungin Gabe
– Mediane Dauer der Kombinationstherapie : 24 Tage
(Range, 3-74 Tage)
CR/PR:
Ueberlebt und entlassen:
18/30 (60%)
20/30 (66%)
Aliff Cancer 03
Fallserien (II):
L-AmB plus Caspofungin
• 50 Patienten mit haematologischen Neoplasien und
moeglicher (A; 22) und wahrscheinlicher bzw. gesicherter (B; 28) invasiver Aspergillose
– 55% Vorbehandlung mit > 5 Tagen L-AmB
‘Overall’ CR/PR:
23/50 (46%)
A: 77%; B: 21%
CR/PR wahrsch./gesicherte Infektionen
( vs. hist. 19%)
Primaertherapie: 41 %
Salvage:
6%
Kontoyiannis Cancer 03
Klinische Studien:
Phase II Micafungin ‘add-on’
• 85 KMT-Patienten (75 allo, 10 auto) mit wahrscheinlicher
(35) bzw. gesicherter (50), refraktaerer inv. Aspergillose
–
–
–
–
MICA + AMB (71), + AMB u. Azol (13), + Azol (1)
Behandlungsdauer: 7 -638 Tage (D: 63 Tage)
Mittlere MICA Dosis: 112 mg/Tag (11-292)
Option der Dosiseskalation (n=53)
CR/PR (Investigator):
(Expert Panel):
Mortalitaet (EOS):
MICA-ass. Studienabbruch:
33/85 (39 %)
24/85 (28 %)
57/85 (67 %)
3/85 (4.5 %)
Ratanatharathorn ASH 02
Prospektive klinische Studien:
Wunschtraum oder Realitaet?
Kombinations-Therapien:
Zeit fuer Phase III-Studien ?
• Fragestellungen:
–
–
–
–
Sicherheit und Vertraeglichkeit
Pharmakokinetik / Interaktionen
Wirksamkeit
Kosten / Nutzen der Intervention
• Probleme:
–
–
–
–
Mangel an supportiven Phase II Studien
Geeignetes Studiendesign (Ueberlegenheit !)
Kosten (500 - 800 Probanden!)
Zulassungsaspekte und Industrieinteressen
Dilemma: Klin. Einsatz >> wissenschaftliche Evidenz !
© Gary Trudeau The Washington Post
Klin. Studienprojekte: CASLAMB
• Design:
– Prospektive, offene, Risiko-stratifizierte, randomisierte
multizentrische Studie
• Primaeres Studienziel:
– Pruefung von Sicherheit / Vertraeglichket von CAS, LAMB
bzw. CAS in Kombination mit LAMB nach allogener HSZT
• Sekundaere Studienziele:
– Pharmakokinetik und Dosisintensitaet von CAS und
LAMB im Setting der allogenen HSZT
– Pharmakokinetische Interaktionen von CAS und LAMB
– Wirksamkeit von CAS, LAMB und der Kombination von
CAS und LAMB in der empirischen antimykotischen
Therapie
Kombinations-Therapien:
Wie damit umgehen ?
Kombinations-Therapien:
Derzeitiger Stand
• Gesicherte Indikation:
– Induktion, Kryptokokken-Meningoenzephalitis 1
• Moegliche Indikationen:
– Komplizierte / fulminante inv. Candida-Infektionen,
insbes. von ZNS u. Endokard 1
– Perakute/massive bzw. akut lebensbedrohliche
refraktaere Schimmelpilzinfektionen 2
1
AMB + 5-FC;
2
LAMB + CAS, CAS + VCZ nach erwarteter Empfindlichkeit