Forschungsschwerpunkt Infektion und Krebs

Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
Übersicht
Forschungsschwerpunkt Infektion und Krebs
Sprecher: Prof. Dr. (PhD) Jean Rommelaere
Tumorvirologie (F010)
Prof. Dr. (PhD) Jean Rommelaere
! 06221 42-4960, FAX 06221 42-4962
e-mail: [email protected]
Genom-Veränderungen und Carcinogenese (F020)
Prof. Dr. rer. nat. Lutz Gissmann
! 06221 42-4603, FAX 06221 42-4932
e-mail: [email protected]
Virale Transformationsmechanismen (F030)
Prof. Dr. rer. nat. Frank Rösl
! 06221 42-4900, FAX 06221 42-4902
e-mail: [email protected]
Pathogenitätsmechanismen (F040)
Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Harald zur Hausen
Prof. Dr. rer. nat. Frank Rösl
! 06221 42-3850, FAX 06221 42-2840
e-mail: [email protected]
Zelldifferenzierung (F050)
Prof. Dr. med.vet. Angel Alonso
! 06221 42-3215, FAX 06221 42-4932
e-mail: [email protected]
Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen (F060)
Prof. Dr. rer. nat. Claus H. Schröder ( - 1/04)
! 06221 42-4850, FAX 06221 42-4852
e-mail: [email protected]
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Tumorvirus-Charakterisierung (F070)
Prof. Dr. (D. Sc.) Ethel-Michèle de Villiers
! 06221 42-4614, FAX 06221 42-4822
e-mail: [email protected]
Retrovirale Genexpression (F080)
Prof. Dr. rer. nat. Rolf Flügel ( - 2/03)
! 06221 42-4611, FAX 06221 42-4865
e-mail: [email protected]
Der Forschungsschwerpunkt Angewandte Tumorvirologie
befaßt sich mit der Rolle von Viren bei der Tumorentstehung des Menschen, dem Mechanismus der Virus-bedingten Krebsentstehung und dagegen gerichteten körpereigenen Abwehrmechanismen. In besonderer Weise werden aber auch Diagnostik und Vorbeugung gegenüber solchen Virusinfektionen sowie therapeutische Ansätze unter
Verwendung von Viren als Genvektorsystemen untersucht.
Im Vordergrund tumorvirologischer Untersuchungen stehen die Rollen von Papillomviren bei Genital-, Oropharyngeal- und Hautkrebserkrankungen, von Hepatitis B Viren
beim Leberzellkrebs, und als deutlicher Schwerpunkt auch
die Rolle von Helfer-unabhängigen und Helfer-abhängigen
Parvoviren bei der Hemmung von Tumorwachstum. Darüber hinaus werden Analysen zur Kontrolle von Infektionen mit HIV-Viren und auch zur Regulation von Spumaviren
durchgeführt. Von besonderem Interesse sind derzeit
Bemühungen, Parvovirussysteme zu Genvektorsystemen
auszubauen.
Die Abteilung Tumorvirologie wird ihre laufenden Forschungsaktivitäten zum Thema „biologische Antitumorstrategien“ fortsetzen. Zu diesen Strategien zählen (A) die
therapeutische Anwendung onkotroper Viren und (B) die
gezielte Blockierung zellulärer Mechanismen, mit deren Hilfe
sich Tumorzellen von DNA-schädigenden Einwirkungen erholen können. Ein weiteres wichtiges Ziel unserer Forschung
besteht (C) in der Aufklärung der molekularen Mechanismen, die den parvoviralen Lebenszyklen zugrunde liegen,
da von diesen Erkenntnissen wichtige Impulse für die verbesserte Gestaltung parvoviraler Vektoren ausgehen.
(A) Natürliche und rekombinante Parvoviren werden auf
ihre Anwendbarkeit als anti-tumorale Effektoren und als
Vektoren für die Gentherapie untersucht. Dabei ist weiterhin Grundlagenforschung nötig, um die Tumorzellspezifität
des Angriffs von autonomen Parvoviren zu erhärten. Die
anwendungsbezogene Forschung beinhaltet die Optimierung gegenwärtig verfügbarer Verpackungssysteme sowie
die Untersuchung möglicher Antitumorgene auf ihre Eignung zur Behandlung verschiedener Tumore. In präklinischen
Studien werden Effekte und Wirkmechanismen
rekombinanter Parvoviren untersucht, sowie deren Einsatz
als Träger zur prophylaktischen und therapeutischen Vakzinierung gegen das Papillomavirus induzierte Zervixkarzinom.
(B) Die Infektion menschlicher Tumorzellen mit Adeno-assoziiertem Virus (AAV) verstärkt deren Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapeutika und vermindert in vivo die Nebenwirkungen solcher Stoffe. Es wird untersucht, inwieweit
diese Eigenschaften von AAV für die Krebstherapie beim
Menschen nutzbar gemacht werden können und ob AAV
auch die Ausbildung einer Resistenz gegen Chemotherapeutika verhindern kann.
(C) Unter Einsatz neuester Genarraytechnologien wird die
Auswirkung der parvoviralen Infektion auf die Zielzelle untersucht und nach Kriterien gesucht, die eine Sensitivität bzw.
Resistenz gegenüber diesen Viren bewirken. Diese Studien
werden durch Untersuchungen ergänzt, die darauf abzielen, zelluläre Interaktionspartner für virale Effektoren zu
identifizieren und funktionell zu charakterisieren.
Die Abteilung Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen bearbeitet das Gebiet der Virus-induzierten Karzinogenese am
Beispiel der humanen Papillomviren (HPV; Kopf- und Halstumore, Zervixkarzinom) und am Beispiel des Hepatitis-B-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
Virus (HBV; Leberkarzinom). Schwerpunkte sind Aspekte
der Grundlagenforschung, der Diagnose und der Therapie.
Im Einzelnen sind dies Untersuchungen zur Expression
viraler Onkoproteine und ihrer Wechselwirkung mit Proteinen der Zelle. Näher studiert wird ein zelluläres Gen, das
als Ziel chromosomaler Integration von HPV-DNA identifiziert
worden war und anscheinend für einen neuen Tumorsuppressor kodiert. Arbeiten im Bereich der Diagnose gelten
dem Nachweis von HPV-DNA im Tumorgewebe und von
HBV-Nukleinsäuren im Serum chronisch infizierter Patienten.
Im Falle von HBV ist es dabei das Fernziel, Formen der Infektion zu beschreiben, die ein besonderes Risiko zur Ausbildung von Leberkrebs vermitteln. Zur Prävention der Krebsentstehung und zur Krebstherapie werden Peptidaptamere
entwickelt, die gezielt die HBV-Replikation hemmen und
die HPV-Onkoproteine inaktivieren.
Übersicht
Die Ziele des Forschungsvorhabens der Abteilung Retrovirale Genexpression beinhalten die Aufklärung der Wirkungsmechanismen der Genexpression des humanen Spumaretrovirus (HSRV), die Wechselwirkungen der retroviralen
Proteine mit den Wirtszellen und den daraus resultierenden Veränderungen. Diese Untersuchungen zielen in erster Linie darauf, neue retrovirale Vektoren zu entwickeln
und auf ihre biologische Sicherheit in einem Katzenmodell
zu überprüfen (in Kooperation mit einer australischen Gruppe). Der molekulare Mechanismus der HSRV Integration in
die chromosomale DNA der Wirtszellen steht bei diesen
Untersuchungen im Mittelpunkt. Langfristig sollen neue Vektoren, die über größere Kodierungskapazitäten verfügen
als herkömmliche retrovirale Systeme, für Gentransferexperimente eingesetzt werden.
Die Abteilung Virale Transformationsmechanismen
befasst sich gegenwärtig mit folgenden Fragestellungen:
Mechanismen der HPV-bedingten Karzinogenese
(Apoptose, epigenetische Modifikationen der Wirtszelle
nach Virusinfektion), Regulation der Transkription
humanpathogener Papillomviren durch zelluläre
Transkriptionsfaktoren; Entwicklung viraler Vektoren mit
Papillomvirus-spezifischen Proteinkomponenten für
Vakzinierungszwecke; Regulation der Zytokin/
Chemokinexpression in HPV-positiven Zellen und Makrophagen.
Der Abteilung angegliedert ist die Arbeitsgruppe von Frau
Priv. Doz. Dr. Ingrid Hoffmann: deren Schwerpunkt ist die
Analyse des Zellzyklus.
Die Projektgruppe „Pathogenitätsmechanismen“ (Leiter: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Harald zur Hausen; Prof. Dr.
Frank Rösl) bestand bis zum Jahr 2003 aus mehreren unabhängigen Arbeitsgruppen mit folgenden Forschungsaktivitäten: Ätiologie lymphoproliferativer Erkrankungen, onkosuppressive Eigenschaften von Parvoviren, Identifizierung
neuer humanpathogener Viren sowie Etablierung innovativer Vakzinierungsstrategien mittels viraler Vektoren.
Die Mitglieder der Abteilung Genomveränderungen und
Carcinogenese bearbeiten grundlegende und anwendungsorientierte Aspekte von humanpathogenen Papillomaviren (HPV), Polyomaviren des Menschen und HIV. Es
werden Mechanismen der Entstehung infektiöser Viruspartikel sowie der Wechselwirkung zwischen dem Virus und
seiner Wirtszelle untersucht. Auf der Basis dieser Erkenntnisse werden Methoden zur Diagnose, Prävention und Therapie von durch diese Viren hervorgerufenen Infektionen
und Erkrankungen entwickelt. Außerdem sollen die Viren
selbst als Vektoren zur Entwicklung von Impfstoffen oder
von gentherapeutischer Verfahren eingesetzt werden.
Hauptziele der Arbeitsgruppen der Abteilung TumorvirusCharakterisierung sind, die Rolle von Viren bei Tumorerkrankungen zu ermitteln, neue und partiell bekannte Viren
dort zu identifizieren und zu charakterisieren und deren
Wechselwirkung mit Wirtsproteinen und dem Gesamtorganismus zu bestimmen. In dieser Abteilung konnten kürzlich
10 neue Papillomvirustypen, über 80 Circoviren und ein
neues Adeno-assoziiertes Virus identifiziert werden. Die
Wechselwirkung zwischen kutanen Papillomviren, proinflammatorischen Zytokinen, ultraviolettem Licht und dem zellulären p53 Protein in der Pathogenese von Nicht-Melanom
Hautkarzinomen wurde näher analysiert.
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