NEWSLETTER - Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz

SONDER. 2013
NEWSLETTER
Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA
SCHWERPUNKT
EN
HUMANE PAPILLOMAVIR
EIN UNTERNEHMEN DER
Medizin mit Qualität und Seele
www.vinzenzgruppe.at
EDITORIAL
SCHWERPUNKT HPV
Einfachinfektion
Siebenfachinfektion
Field 5
• 02:05 Type 31
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Molekulare
HPV-Typisierung
einzelne Typen werden
immer doppelt angezeigt
LIEBE KOLLEG­INNEN
UND KOLLEGEN!
Chronische Vireninfektionen können zur Entwicklung von bösartigen Erkrankungen bzw. Tumorentwicklung führen. Diese Erkenntnis ist an und für sich nicht neu, z. B. konnte das Epstein-BarrVirus bereits in den 70er Jahren als Ursache für die Entwicklung
von Lymphomen, wie z. B. des Morbus Hodgkin oder des BurkittLymphoms identifiziert werden. Erst im Jahre 1983 wurde der Typ
16 und 1984 der Typ 18 des humanen Papillomavirus entdeckt
und als verantwortlich für die Entwicklung des Zervixkarzinoms
identifiziert. Dafür erhielt der deutsche Virologe und Krebsforscher Harald zur Hausen 2008 den Nobelpreis für Medizin. Weltweit sind heute mehr als 20 Millionen Menschen mit diesem
DNA-Virus infiziert – über die Hälfte aller Menschen werden
im Laufe ihres Lebens mit diesem sexuell übertragbaren
Erreger angesteckt.
Eine positive Erkenntnis in der Erforschung des Zervixkarzinoms
war die Entwicklung einer wirksamen Impfung. Derzeit stehen
zwei Impfstoffe zur Verfügung: Ein Impfstoff immunisiert gegen
die hochmalignen HPV-Typen 16 und 18, ein zweiter Impfstoff immunisiert auch noch gegen die HPV-Typen 6 und 11. Die hohen
Antikörperspiegel mit entsprechender Seropositivität halten
mindestens 4,5 Jahre an. Eine Impfung sollte wenn möglich vor
Eintritt in das geschlechtsreife Alter erfolgen. Die Impfempfehlung
wurde jedoch bis zum 26. Lebensjahr erweitert.
MOLEKULARE HPV-TYPISIERUNG ALS WESENTLICHER BEITRAG ZUR TUMORDIAGNOSTIK
Humane Papillomaviren sind nahezu immer auslösendes Agens
von Zervixkarzinomen. Da sie zur eigenen Reproduktion den Stoffwechsel humaner Epithelzellen benötigen, können auch Epithelien
anderer Körperregionen befallen werden, wo sie für benigne Wucherungen bis hin zu malignen Tumoren verantwortlich gemacht
werden. Aus diesem Grund hat auch der molekulare Direktnachweis der aus über 100 verschiedenen Typen bestehenden
Gruppe der humanen Papillomaviren in die Diagnostik Einzug
gehalten. Klinisch ist es wichtig, zwischen High- und Low-RiskTypen unterscheiden zu können und die aggressivsten Typen 16
und 18 zu differenzieren.
Bereits im Jahr 2007 wurde eine Zusammenarbeit der Pathologie
der Landes-Nervenklinik Wagner-Jauregg und der gynäkologischen Abteilung des KH der Barmherzigen Schwestern Linz unter
der damaligen Leitung von Prim. Dr. Wolfgang Stummvoll initiiert.
Die Möglichkeit einer genaueren Analyse zeigte, dass es sich bei
über 50 % der betroffenen Patientinnen um Mehrfachinfektionen
handelte (bis zu 14-fach). Die Bestimmung des HPV-Status fließt
heute schon in die Therapie ein und sollte auf weitere Fragestellungen ausgeweitet werden. So zeigte sich beispielsweise,
dass Konisationen nicht immer alle vorhandenen HPV-Typen eliminieren. Daher wäre eine Nachkontrolle des HPV-Status sicherlich
sinnvoll, auch deshalb, weil oft im Anschluss an eine Konisation die
Impfung in Erwägung gezogen wird.
Österreich ist eines der letzten europäischen Länder, in denen die
HPV-Impfung nicht bezahlt wird. Einen Lichtblick stellt diesbezüglich Vorarlberg dar, wo seit kurzem die HPV-Teilimpfungen statt 190,65,- Euro nur mehr 54,- Euro kosten.
Ihr
Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald
Leiter der Abteilung für Kinderurologie
Type 16
Type 18
Type 31
Type 33
Type 39
Type 62
Type 67
Type 58
Dr. Christine Webersinke
Institut für Pathologie
Landes-Nervenklinik Wagner-Jauregg
Da HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome nachweislich
prognostisch besser verlaufen,
wurde mittlerweile unsere
Kooperation auf die HNOAbteilung der BHS ausgeweitet.
Die Typidentifikation und die
Feststellung der Typanzahl
werden zukünftig für die
Prognose und die Therapie
immer wichtiger werden.
SCHWERPUNKT HPV
NEUE STUDIE BELEGT: AUCH KNABEN
SOLLTEN GEGEN HPV GEIMPFT WERDEN
Da es sich bei einer HPV-Infektion der Genitalorgane, insbesondere der Zervix, um eine Geschlechtserkrankung handelt, gelten
Männer als die primären Überträger des Virus. Als Virusreservoir
gelten vor allem sogenannte dendritische Makrophagen, bekannt
als Langerhans-Zellen, die im inneren Vorhautblatt lokalisiert
sind. 2011 wurde dies in einer Studie, in der unbeschnittene
und beschnittene Männer im Hinblick auf das Risiko der Frau,
mit HPV-Viren infiziert zu werden, verglichen wurden, bestätigt
(Wawer MJ, et al.). Für die signifikant geringere Rate einer HPVInfektion von Männern wird die Verringerung bzw. das Fehlen
der präputialen Schleimhautfläche verantwortlich gemacht.
Bereits 2002 wiesen Castellagué et al. nach, dass die Zirkumzision – ähnlich wie bei der AIDS-Erkrankung – ein signifikant
protektiver Faktor bei der Entwicklung einer HPV-Infektion
der Zervix darstellt. Diesen protektiven Effekt der Zirkumzision
konnte in der Folge auch für andere anogenitale Erkrankungen
sowohl der Frau als auch des Mannes in großen klinischen Studien nachgewiesen werden (Nielson CM, et al., 2009).
Ein weiterer Aspekt der – nicht sexuellen – frühen Infizierung
der Präputialschleimhaut mit HPV-Viren stellt die Phimose
sowohl des Kindes als auch des Erwachsenen da. Um diese
durch eine Vorhautverengung potenziell erhöhte Infektionsrate
des inneren Vorhautblattes zu beweisen, wurden in einer Studie
der Universität Innsbruck in Kooperation mit den kinderurologischen bzw. urologischen Abteilungen in Linz und Ried die
Präputia von zirkumzidierten Patienten immunhistologisch untersucht: In der Vorhaut von insgesamt 250 Patienten wurde mittels
In-Situ-Hybridisierung das Vorkommen sowohl von High-RiskHPV-Typen (16 und 18) als auch Low-Risk-HPV-Typen (6 und 11)
untersucht. Wie zu erwarten, wurden die höchsten Infektionsraten in der Gruppe der sexuell aktiven, das heißt, bei Erwachsenen wie Adoleszenten, gefunden. Eine Positivität ließ sich hier
in knapp 60 % (high-risk) bzw. 50 % (low-risk) finden. Jedoch
auch bei präpubertären Knaben mit Phimose war das innere
Vorhautblatt infiziert, eine – nicht sexuelle – sogenannte horizontale Transmission der viralen Infektion muss hier angenommen
werden (Klinglmair G., et al., Prevalence of the human papillomavirus (HPV) expression of the inner prepuce in asymptomatic
boys and men. World J Urol., Dez. 2012). Die daraus resultierende erhöhte Infektionsgefahr bei Patienten mit Phimose
bezieht sich nicht nur auf das Zervixkarzinom, sondern auch
auf Tumore des Penis, des Analbereiches sowie des Oropharynx. Diesen Erkenntnissen wird bereits in den dokumentierten Patientenaufklärungen über die Zirkumzision (proCompliance
2010, Thieme Verlag) Folge geleistet. Die Konsequenz aus diesen Studien sollte die Vakzinierung nicht nur der Mädchen,
sondern auch der Knaben sein.
Nach wie vor ist jedoch in Österreich die Durchimpfungsrate
beschämend niedrig – nur etwa 5 % der Mädchen sind gegen
Gebärmutterhalskrebs auslösende HPV-Viren geimpft. In anderen Industriestaaten beträgt diese Rate knapp 90 % – geimpfte Knaben sind eine Rarität. Einer der Hauptgründe dieser
niedrigen HPV-Impfungsrate sind die hohen Kosten für die drei
Teilimpfungen – diese werden von den Sozialversicherungen
nicht abgedeckt. Eine vermehrte Aufklärung über die auch im
österreichischen Impfplan 2013 empfohlene Impfung sowie eine
– zumindest teilweise – Übernahme der Kosten sollte die Akzeptanz dieser wichtigen Karzinomprophylaxe in der Bevölkerung in
der Zukunft deutlich erhöhen.
Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald
Leiter der Abteilung für Kinderurologie
SCHWERPUNKT HPV
DIE ROLLE EINER HPV-INFEKTION
BEI KOPF-HALS-TUMOREN
Prävalenz und Epidemiologie
Kopf-Hals-Tumoren stellen die sechsthäufigste Tumorentität
weltweit dar. Zu den Kopf-Hals-Tumoren zählt man Kehlkopf-, Rachen-, Zungen- und Mundhöhlenkarzinome. Bisher galten Tabak
und Alkohol als die mit Abstand größten Risikofaktoren dieser
Tumoren. In den letzten Jahren hat sich aber herausgestellt, dass
auch eine HPV-Infektion, vor allem mit dem Hochrisikovirus
HPV 16 ein sehr hohes Risiko – besonders für Oropharynxkarzinome – darstellt. Die Inzidenz der HPV-positiven Tumoren
schwankt weltweit stark, ist aber insgesamt steigend. So sind
in Amerika zwischen 40 % und 80 % der Oropharynxkarzinome
HPV-positiv, während es in Europa zwischen 20 % und 60 % sind.
Die Anzahl der Raucher ist bei HPV-positiven Tumoren deutlich
geringer als bei HPV-negativen Oropharynxkarzinomen. Nach
Meinung einiger Autoren könnte im Jahre 2020, bei gleichbleibender Zunahme von HPV-positiven Tumoren, die Inzidenz von Männern mit einem HPV-positiven Oropharynxkarzinom höher liegen
als die Zahl der HPV-positiven Zervixkarzinomen von Frauen.
Prognose und Therapie
Von großem Interesse ist die Tatsache, dass die Prognose von
HPV-positiven HNO-Tumoren besser ist als jene, die durch Tabak
und Alkohol ausgelöst wurden. Wenn auch HPV-positive Oropharynxkarzinome schneller und häufiger zu Halslymphknotenmetastasen führen, so ist die Drei-Jahresüberlebensrate, egal ob
man eine chirurgische Therapie oder eine Radiochemotherapie
durchführt, signifikant höher als bei den HPV-negativen
Tumoren. Darüber hinaus kann es sein, dass eine Therapiedeeskalation, das heißt, eine Reduzierung der Strahlendosis und/oder
der Chemotherapiedosis bei gleichem Therapieerfolg möglich ist.
Außerdem wird derzeit untersucht, ob bei ausgedehnten Tumoren
auf einen operativen Eingriff mit dementsprechenden Funktionseinbußen hinsichtlich Schlucken und Sprache zugunsten einer
Strahlen- oder Strahlenchemotherapie verzichtet werden kann.
Derzeit ist es allerdings aufgrund einer noch mangelhaften Datenlage nicht gerechtfertigt, die bisher üblichen Therapieschemata
zu ändern.
Übertragung
Die Übertragung des Virus erfolgt in den meisten Fällen durch
sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner, wobei das Alter
zum Zeitpunkt des ersten Kontaktes sowie die Anzahl der Partner
eine Rolle spielen. Dieser Übertragungsweg ist mittlerweile so
weit gesichert, dass es bereits Diskussionen darüber gibt, ob
das HPV-positive Oropharynxkarzinom nicht in die Gruppe
der STD (sexual transmitted diseases) aufgenommen werden
sollte.
Impfung
Über den Stellenwert der Impfung gegen HP-Hochrisikoviren
(HPV 16 und 18) bei den Kopf-Hals-Tumoren liegen noch keine
eindeutigen Daten vor. Es ist aber davon auszugehen, dass
es zu einer ähnlich positiven Auswirkung auf die Inzidenz
der HPV-positiven Oropharynxkarzinome kommen wird, wie
das für das Zervixkarzinom der Frau gezeigt werden konnte.
Fest steht jedoch, dass es aus obigen Gründen sicher sinnvoll
ist, sowohl Mädchen als auch
Burschen zu impfen, wenn
man die Übertragungskette
unterbrechen und die Inzidenz
oropharyngealer Tumoren
senken will.
Diagnose
Aufgrund der deutlich geringeren Anzahl von Rauchern unter den
HPV-positiven Karzinomen kann die Diagnose eines Oropharynxkarzinoms bei Nichtrauchern einen ersten Hinweis auf HPVPositivität geben. Derzeit ist der Goldstandard der Diagnostik die
HPV-DNA-Bestimmung mittels PCR und der immunhistochemische Nachweis von p16 in Probebiopsien aus dem Tumor.
Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Burian
Abteilung für Hals-, Nasen- und
Ohrenerkrankungen
SCHWERPUNKT HPV
HPV-INFEKTIONEN ZWISCHEN DEM
4. UND 5. LEBENSJAHRZEHNT NEHMEN ZU
Im Fachbereich der Gynäkologie ist das Thema humane Papillomaviren (HPV) bereits seit vielen Jahren präsent. Von den über
100 bekannten Subtypen des HPV spielt ein Teil eine wichtige
Rolle in der Entstehung von Erkrankungen von Gebärmutterhals,
Scheide und Vulva.
Das Lebenszeitrisiko für mindestens eine Infektion mit HPV
beträgt mehr als 80 %. Der Altersgipfel ist zwischen dem
20. und dem 30. Lebensjahr mit einer Prävalenz von ca.
30 %. Aufgrund der geänderten Familienverhältnisse steigt die
Anzahl der HPV-Infektionen jedoch in den letzten Jahren auch in
der 4. bis 5. Lebensdekade deutlich an.
Risikofaktoren für die Akquirierung einer HPV-Infektion sind unter anderem die Anzahl der männlichen Sexualpartner, Verkehr
mit einem neuen Partner sowie Nikotinabusus. Neunmal mehr
Frauen als Männer leiden unter HPV-assoziierten Krebserkrankungen. An erster Stelle steht das Zervixkarzinom, gefolgt
vom Vulva-, Anal-, Vaginal- und oropharyngealen Karzinomen.
„Niedrigrisiko“ (low-risk) HPV-Subtypen, vor allem HPV Subtyp
6 und 11, sind kausal für die Entstehung von Kondylomen, aber
auch von CIN I. In einer „Impfpopulation“ von jungen Frauen
wurde eine Prävalenz von 3 % Kondylomen diagnostiziert.
Obwohl Kondylome keine gefährliche Erkrankung darstellen,
sind sie für die betroffenen Frauen aufgrund von Beschwerden,
kosmetischen Problemen sowie einer hohen Rezidivhäufigkeit
sehr unangenehm.
werden in Österreich zwischen 5.000 bis 6.000 Konisationen aufgrund hochgradiger Dysplasien im Jahr durchgeführt sowie ca. 60.000 unklare oder auffällige Krebsabstriche abgenommen. Ein weiteres gynäkologisches Malignom,
welches mit der Infektion von HPV-Hochrisikosubtypen assoziiert ist, ist der Krebs der Schamlippen (das Vulvakarzinom) sowie das Vaginalkarzinom. Ca. 43 % aller Vulvakarzinome bzw.
70 % aller Vaginalkarzinome werden von HPV-Hochrisikosubtypen verursacht.
Seit mehreren Jahren gibt es die Möglichkeit einer primären
Prophylaxe betreffend HPV-assoziierter Krebserkrankungen
bzw. deren Vorstufen im Sinne einer Vorbeugung einer Infektion.
Dies ist mittels bivalenter (HPV-Subtyp 16, 18) oder tetravalenter
(HPV-Subtyp 6, 11, 16, 18) Impfung möglich. Impft man HPVnaive Mädchen vor der Koitarche, erreicht man dadurch
sehr gute Erfolge im Sinne einer Risikoreduktion für HPVassoziierte präinvasive und invasive Läsionen von Zervix
und Vulva. Eine sekundäre Prophylaxe vor höhergradigen
Dysplasien bzw. Zervixkarzinomen erreicht man durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen mittels PAP-Abstrich und/oder
HPV-Typsierung beim Frauenarzt.
Die wichtigsten „Hochrisiko“ (high-risk) HPV-Typen sind 16 und
18. Sie werden bei 50 % aller Patientinnen mit hochgradigen
Zervixdysplasien (CIN II/CIN III) bzw. 70 % aller invasiven Zervixkarzinomen diagnostiziert.
Weltweit stellt das Zervixkarzinom das dritthäufigste Malignom
der Frau dar. In Österreich ist aufgrund der guten gynäkologischen Krebsvorsorge das Zervixkarzinom mit einer Neuerkrankungsrate von 400 Fällen pro Jahr deutlich seltener. Jedoch
Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA
Leiter der Abteilung für Gynäkologie
SCHWERPUNKT HPV
BIS ZU 90 % DER ANALKARZINOME
SIND MIT EINER HPV-INFEKTION ASSOZIIERT
Das Plattenepithelkarzinom des Analkanals ist mit 2,4 Prozent
aller Tumore des Verdauungstraktes eine seltene Erkrankung. In
den letzten 30 Jahren hat sich allerdings die Inzidenz auf etwa 2
Fälle pro 100.000 Einwohner verdoppelt. Die Therapie der ersten
Wahl stellt die schließmuskelerhaltende, simultane Radiochemotherapie dar. Es werden 5-Jahres-Überlebensraten von 72 bis
89 % berichtet.
Im Gegensatz zum Adenokarzinom des Rektums spielt die
Chirurgie in der Primärtherapie des Analkarzinoms keine Rolle.
Klassische Risikofaktoren umfassen unter anderem Nikotinabusus, Immunsuppression – wie z. B. bei HIV-Infektionen, eine große Zahl an Geschlechtspartnern, rezeptiver
Analverkehr als auch eine Infektion mit humanen Papillomaviren. Das Spektrum der HPV-Subtypen ist denen der Zervix
uteri ähnlich, wobei auch beim Analkarzinom die Typen 16 und
18 am häufigsten isoliert wurden. Epidemiologische Studien
haben gezeigt, dass bis zu 93 % der Analkarzinome mit einer
HPV-Infektion in Verbindung stehen.
Das HP-Virus ist auch assoziiert mit der Entstehung von
Condylomata acuminata, welche sich, auch nach langer
Latenzzeit, zu einem Plattenepithelkarzinom entwickeln
können. Auch hochgradige anale intraepitheliale Neoplasien
(AIN) können in ein invasives Karzinom transformieren, wobei
eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 15 % angenommen wird.
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz
Seilerstätte 4, 4010 Linz, Tel.: +43 732 7677-0
E-Mail: [email protected]
In einer Studie mit 602 homosexuellen Männern zwischen 16
und 26 Jahren, die eine Impfung gegen HPV erhielten, wurde
festgestellt, dass die Inzidenz für die Entwicklung einer AIN um
über 50 % gesenkt werden konnte. Inwieweit eine Vakzinierung
von Risikopopulationen mit dem HPV-Impfstoff sinnvoll ist, ist
momentan noch nicht abschließend geklärt.
Derzeit wird an unserer Abteilung für Radio-Onkologie (noch)
keine routinemäßige Bestimmung des HPV-Status der Patienten mit Analkarzinom vorgenommen, da sich davon keine
unmittelbare therapeutische Konsequenz, wie z. B. eine
Anpassung der zu verabreichenden Strahlendosis oder die
Auswahl der zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika,
ableiten lässt. In Zukunft wird diese Bestimmung allerdings erfolgen, um erfassen zu können, ob sich der HPV-Status auf das
Behandlungsergebnis auswirken kann.
Prim. Univ.-Prof. Dr. Hans Geinitz
Leiter der Abteilung für Radio-Onkologie
OA Dr. Clemens Venhoda
Abteilung für Radio-Onkologie
Zertifiziert gemäß
Impressum gem. § 24 Mediengesetz:
Medieninhaber und Herausgeber: Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Betriebsgesellschaft m. b. H.; Anschrift von Medieninhaber und Herausgeber: Seilerstätte 4, 4010 Linz; Redaktion:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Prim. Univ.-Prof. Dr. Hans Geinitz, Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA, Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald, FEAPU, OA Dr. Clemens Venhoda, Dr. Christine
Webersinke; Organisation, Koordination und Abwicklung: Sigrid Miksch, M. Sc.; Hersteller: Salzkammergut Media; Herstellungsort: 4810 Gmunden; Layout: upart Werbung und Kommunikation GmbH;
Fotos: Werner Harrer, BHS Linz; Auflage: 1.000 Stück; Erscheinungsweise: 1 x jährlich.
Wir bitten im Sinne einer verbesserten Lesbarkeit um Verständnis, dass auf die geschlechterspezifische Formulierung teilweise verzichtet wird. Selbstverständlich sind Frauen und Männer gleichermaßen angesprochen.
Die im Medium etwaig angegebenen Medikamentennamen sind als Beispiele für alle Produkte mit gleichem Wirkstoff zu verstehen.