Xyrem® in der Nacht verbessert auch Symptome am Tag

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Xyrem
in der Nacht
®
verbessert auch
Symptome am Tag
Mehr von der Nacht
und mehr vom Tag
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Narkolepsie: zu wenig bekannt
und unterdiagnostiziert
Prävalenz
l
Betroffen sind rund 26-50 von 100.000 Menschen.1
l
Erstmanifestation vorwiegend in der 2. Lebensdekade.1
Hauptsymptome der Narkolepsie
Symptome
Häufigkeiten innerhalb
der Narkolepsie
Hauptcharakteristika
• Zirkadianrhythmisch
fluktuierend und in
Abhängigkeit von
Monotonie
Exzessive
Tagesschläfrigkeit
(EDS)1-3
100%
Kataplexie1-3
80-90%
• Mehrfach tägliche
TagschlafEpisoden von
einigen Sekunden
bis zu mehreren
Minuten
• Ausgelöst durch
starke Emotionen,
z.B. Lachen
• Atonie (Muskeltonusverlust)
Fragmentierter
Nachtschlaf 1-3
Hypnagoge und
hypnopompe
Halluzinationen1-3
Schlaflähmung1-3
50%
• Kurze Einschlafund REM-Latenz
• Gestörte
Schlafkontinuität
50%
• Lebhafte,
furchterregende
Träume während
Schlaf-WachÜbergängen
50%
• Bewegungsunfähigkeit während
der Phase des
Einschlafens oder
des Aufwachens
Narkolepsie ist eine chronische
Erkrankung mit multiplen Symptomen
1
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Xyrem® enthält eine Formulierung der
Gamma-Hydroxybuttersäure: ein
endogener Neurotransmitter und GABAMetabolit 4
l
Wirkt auf mehrere Neurotransmittersysteme.
Der genaue Wirkungsmechanismus von
Natriumoxybat ist unbekannt. Seine
pharmakodynamischen Effekte dürften
jedoch durch Interaktionen mit GABABund GHB-Rezeptoren vermittelt werden 5
l
Benzodiazepine und einige Nicht-BenzodiazepinHypnotika wirken auf GABAA, jedoch nicht auf
GABAB.
Vorgeschlagene Wirkungsstellen 5
GABA
Natriumoxybat
O-Na+
OH
HO
H2N
O
O
GHBRezeptor
GABAARezeptor
GABABRezeptor
Wirkorte von Natriumoxybat sind außer dem GHB-Rezeptor auch der
GABAB-Rezeptor.
… und mehr vom Tag
2
Narkolepsie &
Wirkungsmechanismus
Xyrem®: im Wirkungsmechanismus von anderen
Narkolepsie-Therapien völlig verschieden
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Xyrem® bewirkt eine signifikante Zunahme
der Wachheit am Tag
Die Tagesschläfrigkeit wurde signifikant
gesenkt 6-8
• 8-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Studie im Parallelgruppendesign mit
Narkolepsie- Patienten (N = 228), die an mittelschwerer bis
schwerer exzessiver Tageschläfrigkeit sowie unter Kataplexie
litten.
• Antidepressiva wurden vor der Randomisierung abgesetzt;
Stimulanzien wurden während der gesamten Studiendauer
unter stabilen Dosen beibehalten.
• Die Messung der Tagesschläfrigkeit erfolgte anhand der
Epworth-Sleepiness-Skala (ESS).
• Die ESS ist ein subjektiver Patienten-Fragebogen, mit dem
das Ausmaß der Tagesschläfrigkeit in Alltagssituationen
abgeschätzt werden kann.
0-8 = normal, 9-12 = leicht, 13-16 = mittelschwer,
> 17 = schwer 9
Veränderung der Werte in der ESS 6
ESS-Werte vor und nach den Medikationen
p-Werte im Vergleich zu Placebo
20
17,5
17,0
ESS-Wert
17,0
17,0
15,0
p < 0,001
12,0
10
p < 0,001
Verbesserung
15
5
0
Placebo
(n= 58)*
Natriumoxybat
6 g/Tag
(n =55)*
Baseline
Natriumoxybat
9 g/Tag
(n =43)*
37%
Abnahme
im ESS-Wert
bei 9 g/Tag6,7
Endpunkt
*Jeweils letzter Wert der Patientenzahlen.
• Verbesserungen der ESS-Werte in dosis-abhängiger Weise.
• 78% der Patienten waren gleichzeitig mit ZNS-Stimulanzien
behandelt.6,8
• 41% der Studien-Patienten behielten Modafinil bei.6
• Patienten, die Natriumoxybat eingenommen hatten, lagen am
Ende der Studie mit ihren ESS-Werten näher am Normbereich.6
3
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EDS-Wirkung
Die Wachheit am Tag nahm signifikant zu,
beurteilt anhand des Maintenance of
Wakefulness Tests (MWT) 8
• 8-wöchige, Double-Dummy-Studie unter Einbeziehung von
222 Narkolepsie-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer
Symptomatik.
• Die einbezogenen Patienten wurden randomisiert jeweils einer
von 4 Behandlungsgruppen zugeordnet: Placebo, Natriumoxybat,
Modafinil sowie Natriumoxybat plus Modafinil. Die Patienten
erhielten randomisiert entweder Placebo oder Natriumoxybat
6 g/Tag über 4 Wochen und danach 9 g/Tag für weitere 4 Wochen.
In dieser Studie mussten die Patienten vor der Randomisierung
mindestens einen Monat lang Modafinil in Dosen von 200,
400 und 600 mg täglich eingenommen haben.10
• Der primäre Wirksamkeitsparameter war die objektive
Veränderung der exzessiven Tagesschläfrigkeit, gemessen
durch den MWT.
• Der MWT ist ein objektives Messverfahren zur Erhebung der
Zeitspanne bis zum Einschlafen (in Minuten) nach einem
nächtlichen Polysomnogramm. Höhere Werte belegen eine
größere Wachheit.
Mittlere MWT-Veränderungen bezogen auf die
Basiswerte der Modafinil-Behandlung 10
10,4
Natriumoxybat dazu,
Modafinil
beibehalten
11,3
Natriumoxybat dazu,
Modafinil
abgesetzt
9,7
0,6
p < 0,001
Placebo,
Modafinil
abgesetzt
-2.7
-3
Baseline
(min)
2,7
p<0,001
-2
-1
Reduzierte Wachheit
vs Modafinil-Baseline
0
Baseline
mit Modafinil
1
2
3
Verbesserte Wachheit
vs Modafinil-Baseline
N= 222, p-Werte im Vergleich zu Placebo
• Bei den Patienten, die sowohl Natriumoxybat als auch
Modafinil einnahmen, kam es zu einer signifikanten
Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit mit einer
Zunahme der beim MWT gemessenen Schlaflatenz.
• Patienten, die nach dem Absetzen von Modafinil Natriumoxybat
einnahmen, zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung
der Wachheit.
… und mehr vom Tag
4
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Xyrem® verringert Kataplexien
signifikant
Signifikante Reduktion der wöchentlichen
Kataplexien 7,11
• 8-wöchige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an
erwachsenen Narkolepsie-Patienten mit Kataplexien
(N Verum/Placebo = 169/159). Stimulanzien wurden
beibehalten.
Mediane prozentuale Veränderung
der Anzahl von Kataplexien
pro Woche gegenüber Baseline
Prozentuale Veränderung der Kataplexien
gegenüber Baseline 11
0
-21,3%
-25
-50
-57,0%*
-65,0%*
-75
-84,7%*
*p<0,001 vs Placebo
-100
0
4
8
Wochen
Placebo
Natriumoxybat 4,5 g/Tag
Natriumoxybat 6,0 g/Tag
Natriumoxybat 9,0 g/Tag
• Die effektive Dosisspanne von Natriumoxybat lag zwischen 6
und 9 g pro Tag.7
• Im Vergleich zu Baseline nahmen die Kataplexien um bis 85%
innerhalb von 8 Wochen ab.11
5
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Xyrem® verbessert die Werte der CGI-c bezügl.
der Tages- und Nachtsymptome signifikant
Erhöhter Prozentsatz an Patienten, die
mittels der CGI-c-Skala mit „viel besser“
oder „sehr viel besser“ bewertet wurden6
• 8-wöchige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an
Kataplexie/
CGI-c-Wirkung
erwachsenen Narkolepsie-Patienten (N = 164) mit
mittelschwerer bis schwerer Tagesschläfrigkeit und
Kataplexie-Symptomatik. Antidepressiva wurden
abgesetzt, Stimulanzien wurden während der gesamten
Studiendauer beibehalten.
• Die CGI-c ist eine 7-Punkte-Skala zur Bewertung der
Veränderung des klinischen Gesamteindrucks. Das Verfahren
zur Abschätzung der Symptomveränderungen insgesamt führt
der Prüfarzt durch.6
• Die Skala reicht von „sehr viel schlechter“ bis „sehr viel
besser“
Prozentsatz der Patienten mit großer
bzw. sehr großer Verbesserung
Prozentsatz an Patienten mit verbesserter CGI-c
bezüglich Tag- und Nachtsymptomatik 6
70
p-Werte im Vergleich zu Placebo
64%
p<0,001
60
52%
50
p<0,001
40
30
22%
20
10
0
Placebo
(n = 59)
Natriumoxybat
6 g/Tag
(n = 58)
Natriumoxybat
9 g/Tag
(n = 47)
• Bei Patienten, die Natriumoxybat einnahmen, kam es zu einer
deutlichen Verbesserung der klinischen Gesamtsituation.
… und mehr vom Tag
6
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 8
Xyrem® erhöht den Langwellenschlaf
Zunahme des Langwellenschlafs und der
Deltapower – trotz kontinuierlicher
Einnahme von Stimulanzien8
• 8-wöchige, Placebo-kontrollierte Studie an erwachsenen
Narkolepsie-Patienten (N Verum/Placebo = 100/59).
Mediane Zunahme der Dauer
von Schlafstadien 3 und 4
gegenüber Baseline (min)
Langwellenschlaf verbessert 8
52,5**
50
40
*p<0,05; **p<0,001 im Vergleich zu Placebo
30
21,0**
20
10
0
3,0 *
0
Placebo
4,5
6,0
9,0
Natriumoxybat-Dosis (g/Tag)
N Verum/Placebo = 100/59. Stimulanzien wurden beibehalten.
• Bei Patienten, die Natriumoxybat erhielten, zeigte sich eine
Zunahme des Langwellenschlafs. Diese wurde begleitet von
einer
• Reduktion des Schlafstadiums 1,
• erhöhten Dauer des Nachtschlafs mit einer signifikanten
Abnahme der Anzahl nächtlicher Aufwachepisoden bei
Dosen von 6 und 9 g/Tag,
• Zunahme der gesamten Schlafzeit über einen Zeitraum von
8 Wochen (Signifikanz 9 g/Tag erreicht).
Bis zu 50 Minuten mehr Tiefschlaf und
30% weniger nächtliche Aufwachepisoden
innerhalb von 8 Wochen (im Vergleich zu
Placebo )8
7
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Xyrem® verbessert die Lebensqualität (QoL)
auf lange Sicht
l
Unbehandelt beeinträchtigt die Narkolepsie die
Lebensqualität so schwer wie die ParkinsonKrankheit bzw. schwerer als die Epilepsie.12
l
Natriumoxybat führte zu signifikanten Verbesserungen
in mehreren Untergruppen des Gesundheitsfragebogens SF-36.13
l
Die nächtliche Gabe von Natriumoxybat bei
Patienten mit Narkolepsie führte zu statistisch
signifikanten und klinisch relevanten
Verbesserungen.13
Langwellenschlaf
& Lebensqualität
… und mehr vom Tag
8
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 10
Xyrem®-Dosierung
Zweimal pro Tag14
l
Xyrem® wird als Flüssigkeit beim Zubettgehen und
dann 2,5 bis 4 Stunden später nochmals eingenommen.
l
Einnahme im Abstand von 2 bis 3 Stunden nach
dem Essen, da Nahrung die Bioverfügbarkeit von
Xyrem® signifikant verringert. Patienten sollten
immer denselben Einnahme-Essensabstand
einhalten.
l
Patienten sollten die empfohlene Anfangsdosis
von Xyrem® in zwei gleiche Dosen aufteilen.
• Es wird empfohlen, beide Xyrem®-Dosen gleichzeitig
vor dem Zubettgehen vorzubereiten.
• In der Xyrem®-Packung befinden sich eine Dosierspritze mit
Messeinteilung und zwei 90-ml-Dosierbecher mit kindergesicherten Verschlusskappen. Jede abgemessene
Xyrem®-Dosis muss vor Einnahme in den Dosierbecher
gegeben und mit 60 ml Wasser verdünnt werden.
• Xyrem® kann sehr schnell zum Schlaf führen, deshalb sollte
Xyrem® nur zur Schlafenszeit und „auf der Bettkante“
eingenommen werden.
• Die zweite Dosis sollte 2,5 bis 4 Stunden nach der ersten
Dosis eingenommen werden.
Empfohlene Dosierungsschritte 7
Empfohlene Startdosis
4,5 g pro Tag
(2 x 2,25 g)
Zunahme der Gesamtdosis
um 1,5 g pro Tag
(2 x 0,75 g)
bis zur Maximaldosis
von 9 g pro Tag
Symptomkontrolle?
Bewertung alle 1–2 Wochen
NEIN
JA
Abnahme der Dosis
um 1,5 g pro Tag
(2 x 0,75 g)
Dosis nicht
vertragen?
Dosis beibehalten
Kontrolle alle 3 Monate
Die Empfohlene Anfangsdosis beträgt 4,5 g Natriumoxybat pro
Tag, verteilt auf zwei gleiche Dosen von 2,25 g/Dosis. Die effektive
Dosisspanne von Natriumoxybat reicht von 6 bis 9 g pro Tag, aufgeteilt in 2 gleiche Dosen. Die regelmäßige Wiedereinbestellung
der Patienten und eine Bewertung des Verlaufs wird empfohlen.
9
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Xyrem® aufdosieren (titrieren), um eine
optimale Wirkung zu erreichen
Kataplexien
4,5 g
Randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Multicenterstudie an 136 NarkolepsiePatienten über 4 Wochen14
6g
9g
+
+++
Randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Multicenterstudie an 228 Narkolepsie-Kataplexie-Patienten über 8 Wochen
bis zur max. aufdosierten Dosis11
+++
+++
+++
EDS
4,5 g
6g
9g
ESS
Randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Multicenterstudie an 136 NarkolepsiePatienten über 4 Wochen14
N/S
N/S
+++
N/S
+++
ESS
Randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Multicenterstudie an 228 Narkolepsie-Kataplexie-Patienten über 8 Wochen6
N/S
+++
+++
Nächtlicher Schlaf
4,5 g
7,5 g
9g
Zunahme von Langwellenschlaf
Offene Studie mit festgelegter
Dosierung an 25 erwachsenen
Narkolepsie-Kataplexie-Patienten,
die ansteigende nächtliche Dosen
von Natriumoxybat erhielten15
N/S
+++
+++
Abnahme der nächtlichen
Aufwachepisoden15
N/S
+++
+++
Dosierung
MWT
Randomisierte, doppelblinde,
Placebo-kontrollierte Multicenterstudie an 228 Narkolepsie-Kataplexie-Patienten über 8 Wochen6
+++ = signifikanter Effekt gegenüber Placebo
+
= p= 0,0529
N/S = nicht signifikant
ESS = Epworth-Sleepiness-Skala
MWT = Maintenance of Wakefulness Test
(Mehrfach-Wachbleibe-Test)
… und mehr vom Tag
10
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Wichtige Informationen zur Verträglichkeit
Xyrem®
Nebenwirkungsprofil 14
l
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen
sind Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen, die
jeweils bei 10 bis 20% der Patienten auftreten.
Detaillierte Informationen sind in der gültigen
Fachinformation zu finden.
l
Bei einigen Patienten kann mit Beendigung der
Natriumoxybat-Behandlung die Kataplexie in
höherer Frequenz zurückkehren, was jedoch auf
die normale Variabilität dieser Erkrankung
zurückgeführt werden kann.
Obwohl die Erfahrungen aus klinischen Studien mit
Natriumoxybat in therapeutischen Dosen bei
Narkolepsie-/Kataplexie-Patienten keine
eindeutigen Hinweise auf Entzugssyndrome
erbrachten, wurden in seltenen Fällen Nebenwirkungen wie Insomnie, Kopfschmerzen,
Angstzustände, Schwindel, Schlafstörungen,
Somnolenz, Halluzinationen und psychotische
Störungen nach GammahydroxybuttersäureAbbruch beobachtet.
l
Da Xyrem® (Natriumoxybat) ein Missbrauchspotential hat, muss der behandelnde Arzt die
Patienten hinsichtlich Drogenmissbrauches in der
Vorgeschichte oder der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch, vor Beginn der Behandlung,
beurteilen. Patienten sollen routinemäßig
überwacht werden, um ggf. einen Missbrauch
durch den Patienten oder Mitglieder seiner
Hausgemeinschaft zu erkennen.
Vorsichtshinweise für spezielle
Patientengruppen 14
l
11
Die Anfangsdosis muss bei allen Patienten mit
eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die
Mehr von der Nacht …
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 13
Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht
werden.
Natrium-Aufnahme: Patienten, die Natriumoxybat
einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in
einer Größenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem®Dosis von 4,5 g/Tag) bis 1,6 g (bei einer
Xyrem®-Dosis von 9 g/Tag) auf. Eine diätetische
Empfehlung zur Reduktion der Natriumaufnahme
sollte sorgfältig bei der Behandlung von Patienten
mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder
eingeschränkter Nierenfunktion beachtet werden.
l
Ältere Patienten: Es liegen nur sehr begrenzte
Erfahrungen mit Natriumoxybat bei älteren
Patienten vor. Daher müssen ältere Patienten
genau auf eingeschränkte motorische Funktionen
und/oder kognitive Funktionen überwacht werden,
wenn sie Natriumoxybat einnehmen.
l
Kinder und Jugendliche: Sicherheit und
Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind
nicht belegt, daher wird die Anwendung bei
Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
l
Schwangerschaft: Tierexperimentelle Studien
haben keinen Hinweis auf Teratogenität erbracht,
aber sowohl in Studien mit Ratten als auch mit
Kaninchen wurde Embryoletalität beobachtet.
Daten von einer begrenzten Anzahl schwangerer
Frauen, die im ersten Trimenon exponiert waren,
weisen auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für
spontane Aborte hin. Zurzeit sind keine weiteren
relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.
Verträglichkeit
l
Begrenzte Daten von schwangeren Patientinnen
während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons ergeben keinen Hinweis auf
Missbildungen oder fetale/neonatale Toxizität von
Natriumoxybat. Die Anwendung von Natriumoxybat
während der Schwangerschaft wird nicht
empfohlen.
… und mehr vom Tag
12
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 14
Wichtige Informationen zur Verträglichkeit
Besondere Warnhinweise 14
l
Natriumoxybat kann eine Atemdepression verursachen. Daher müssen die Patienten hinsichtlich
Anzeichen einer Dämpfung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Atemdepression befragt
werden. Besonders vorsichtig müssen Patienten
mit zu Grunde liegenden Atemwegserkrankungen
beobachtet werden.
Aufgrund des erhöhten Risikos einer Schlafapnoe
sollten Patienten mit einem BMI ≥40 kg/m2 bei
Einnahme von Natriumoxybat engmaschig
überwacht werden.
l
Natriumoxybat, das Natriumsalz der Gammahydroxybuttersäure (GHB), ist ein Wirkstoff, der
dämpfend auf das ZNS wirkt und ein bekanntes
Missbrauchspotential hat. Ärzte müssen vor der
Behandlung die Patienten hinsichtlich Drogenmissbrauches in der Vorgeschichte oder der
Anfälligkeit für Drogenmissbrauch beurteilen.
Patienten sollten routinemäßig überwacht werden
und im Falle eines Missbrauchsverdachtes sollte
die Behandlung mit Natriumoxybat abgebrochen
werden.
Es wurde über Fälle von Abhängigkeit nach
illegaler Anwendung von häufig wiederholten GHBDosen (18 bis 250 g/Tag) berichtet, die über dem
therapeutischen Dosisbereich lagen. Obwohl keine
eindeutigen Hinweise für das Auftreten einer
Abhängigkeit bei Patienten vorliegen, die Natriumoxybat in therapeutischen Dosen einnehmen, kann
diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.
l
13
ZNS-Dämpfung: Wenn Natriumoxybat in
Verbindung mit Alkohol oder anderen zentral
dämpfenden Arzneimitteln eingenommen wird,
kann die dämpfende Wirkung, die Natriumoxybat
auf das Zentralnervensystem hat, potenziert
werden. Daher müssen die Patienten davor
Mehr von der Nacht …
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 15
gewarnt werden, Alkohol in Verbindung mit
Natriumoxybat einzunehmen.
l
Patienten mit Porphyrie: Natriumoxybat gilt als
nicht sicher bei Porphyrie-Patienten, da bei Tieren
bzw. In-vitro-Systemen gezeigt wurde, dass es
Porphyrien auslösen kann.
l
Benzodiazepine: Eine gleichzeitige Einnahme von
Natriumoxybat zusammen mit Benzodiazepinen
sollte vermieden werden, da Benzodiazepine die
Atemdepression weiter verstärken können.
l
Neuropsychiatrische Ereignisse: Während der
Behandlung mit Natriumoxybat kann bei den
Patienten Verwirrtheit auftreten. In einem solchen
Fall sollte der Zustand der Patienten umfassend
untersucht und geeignete Maßnahmen je nach
individuellem Fall in Betracht gezogen werden.
Weitere neuropsychiatrische Ereignisse sind
Psychose, Paranoia, Halluzinationen und Erregung.
Das Auftreten von Denkstörungen und/oder
Verhaltensanomalien bei mit Natriumoxybat
behandelten Patienten erfordert eine sofortige und
sorgfältige Untersuchung.
Das Auftreten von Depression bei mit Natriumoxybat behandelten Patienten erfordert eine
sorgfältige und sofortige Untersuchung.
Patienten mit depressiven Erkrankungen und/oder
Suizidversuchen in der Vorgeschichte müssen
besonders sorgfältig im Hinblick auf Depressionssymptome überwacht werden, solange sie
Natriumoxybat einnehmen. Die Anwendung von
Xyrem® ist bei schwerer Depression kontraindiziert.
Wenn bei einem Patienten während der Natriumoxybat-Therapie Harn- oder Stuhlinkontinenz
auftritt, sollte der verordnende Arzt weitere
Untersuchungen vornehmen, um zu Grunde
liegende andere Erkrankungsursachen
auszuschließen.
… und mehr vom Tag
14
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 16
Wichtige Informationen zur Verträglichkeit
Bei Patienten, die in klinischen Studien mit
Natriumoxybat behandelt wurden, sind Fälle von
Schlafwandeln berichtet worden. Es ist nicht klar,
ob einige oder alle diese Episoden einem echten
Somnambulismus (einer während des Nicht-REMSchlafs auftretenden Parasomnie) oder einer
anderen spezifischen Erkrankung entsprechen. Bei
Patienten mit Schlafwandeln sollte an das Risiko
einer Verletzung gedacht werden. Episoden von
Schlafwandeln müssen daher vollständig untersucht und geeignete Maßnahmen in Betracht
gezogen werden.
l
Patienten mit Epilepsie: Bei Patienten, die mit
Natriumoxybat behandelt wurden, wurden Anfälle
beobachtet. Da Sicherheit und Wirksamkeit von
Natriumoxybat bei Patienten mit Epilepsie nicht
belegt sind, wird eine Anwendung nicht empfohlen.
l
Bezüglich der Beschreibung von Risiken und
Warnhinweisen wird hiermit auf die Xyrem®Fachinformation verwiesen.
Gegenanzeigen14
l
15
Xyrem® ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der
sonstigen Bestandteile, bei Patienten mit Succinatsemialdehyddehydrogenase-Mangel, bei Patienten,
die mit Opioiden oder Barbituraten behandelt
werden und bei Patienten mit schwerer
Depression.
Mehr von der Nacht …
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 17
Wechselwirkungen 14
l
Alkohol: Die Anwendung von Natriumoxybat in
Verbindung mit Alkohol kann zu einer Potenzierung
der dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat auf
das Zentralnervensystem führen. Die Patienten
müssen vor dem Genuss jeglicher alkoholischer
Getränke zusammen mit Natriumoxybat gewarnt
werden.
l
Sedative Hypnotika: Natriumoxybat darf nicht in
Verbindung mit sedierenden Hypnotika oder
anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln
eingenommen werden.
Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit
Natriumoxybat (Einzeldosis von 2,25 g) und
Lorazepam (ein Anxiolytikum [Benzodiazepin];
Einzeldosis von 2mg) und Zolpidemtartrat (ein
Hypnotikum [nicht vom Benzodiazepin-Typ];
Einzeldosis von 5mg) haben keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt. Bei
gleichzeitiger Einnahme von Natriumoxybat (2,25 g)
und Lorazepam (2 mg) wurde erhöhte Schläfrigkeit
beobachtet. Die pharmakodynamische Interaktion
mit Zolpidem wurde nicht bewertet. Bei höheren
Dosen von Natriumoxybat, bis zu 9 g/Tag, können
in Kombination mit höheren Dosen eines Hypnotikums (innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches)
pharmakodynamische Interaktionen, verbunden mit
Symptomen einer Dämpfung des zentralen
Nervensystems und/oder Atemdepression, nicht
ausgeschlossen werden.
l
Opioide: Eine Interaktionsstudie bei gesunden
Erwachsenen mit Natriumoxybat (Einzeldosis von
2,25 g) und Tramadol (ein zentralwirksames Opioid;
Einzeldosis von 100 mg) zeigte keine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion. Bei
höheren Dosen von Natriumoxybat, bis zu 9 g/Tag,
… und mehr vom Tag
16
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 18
Wichtige Informationen zur Verträglichkeit
können in Kombination mit höheren Dosen eines
Opioids (innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches) pharmakodynamische Interaktionen,
verbunden mit Symptomen einer Dämpfung des
zentralen Nervensystems und/oder Atemdepression, nicht ausgeschlossen werden.
17
l
Antidepressiva: Interaktionsstudien bei gesunden
Erwachsenen zeigten keine pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat
(Einzeldosis von 2,25 g) und den Antidepressiva
Protriptylinhydrochlorid (Einzeldosis von 10 mg)
und Duloxetin (60 mg während Steady State). Beim
Vergleich zwischen Einzeldosen von Natriumoxybat
alleine (2,25 g) und Natriumoxybat (2,25 g) in
Kombination mit Duloxetin (60mg während Steady
State) wurde kein zusätzlicher Einfluss auf die
Schläfrigkeit beobachtet. Für die Behandlung der
Kataplexie werden Antidepressiva angewendet.
Eine mögliche additive Wirkung von Antidepressiva
und Natriumoxybat kann nicht ausgeschlossen
werden. Die Nebenwirkungsrate war bei gleichzeitiger Verabreichung von Natriumoxybat mit
trizyklischen Antidepressiva erhöht.
l
Modafinil: Eine Interaktionsstudie bei gesunden
Erwachsenen zeigte keine pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Natriumoxybat
(Einzeldosis von 4,5 g) und Modafinil (ein Stimulans; Einzeldosis von 200 mg). Bei annähernd 80%
der Patienten, die Natriumoxybat während
klinischer Studien zu Narkolepsie erhielten, wurden
gleichzeitig ZNS-stimulierende Arzneimittel
gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung
während der Nacht beeinflusste.
l
Protonen-Pumpen-Inhibitoren: Die gleichzeitige
Verabreichung von Omeprazol (ein Arzneimittel,
das den pH-Wert im Magen verändert) hat keine
klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat. Daher ist eine
Anpassung der Natriumoxybat-Dosis nicht
Mehr von der Nacht …
XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 19
erforderlich, wenn Natriumoxybat begleitend zu
Protonen-Pumpen-Inhibitoren gegeben wird.
l
Aktivität der Isoenzyme: In-vitro-Studien mit
gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen
darauf hin, dass Natriumoxybat die Aktivitäten der
menschlichen Isoenzyme nicht signifikant hemmt
(s. Fachinformation Abschnitt 5.2.).
l
Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid: Da
Natriumoxybat durch die Gammahydroxybuttersäure-Dehydrogenase metabolisiert wird,
besteht ein potentielles Risiko für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die dieses Enzym
stimulieren oder hemmen.
… und mehr vom Tag
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Narkolepsie: Europäische Leitlinien
(Guidelines)
Zur Behandlung der Narkolepsie liegen u.a.
eine europäische und zwei deutsche Leitlinien
vor: EFNS 2011 3, DGN 2012 1, DGSM 2009 2
Überblick Leitlinien zu medikamentösen Therapieoptionen
bei Narkolepsie mit Kataplexie bei Erwachsenen
THERAPIE
Verhaltenstherapeutische Maßnahmen:
Verbesserung der Coping-Strategien, Schlafhygiene,
individuell angepasste Tagschlafepisoden1
Pharmakologische Therapie:
Zur Behandlung der Hypersomnie werden Stimulanzien eingesetzt.
Eine Kombination verschiedener Stimulanzien kann bei Patienten mit
ungenügendem Ansprechen indiziert sein
0RGDÀQLO
(200-400 mg/
Tag)
Natriumoxybat
(4,5-9 g/Tag*)
1. Wahl bei exzessiver Tagesschläfrigkeit 1,2,3
Kontraindiziert bei Patienten mit unkontrollierter
mittelschwerer bis schwerer Hypertonie und bei
Patienten mit Herzrhythmusstörungen
1. Wahl bei bei schwerer Kataplexie zusätzlich
zur Tagesschläfrigkeit1 ODER der Kombination
von Kataplexie, Tagesschläfrigkeit und gestörter
Nachtschlaf 1,2,3
2. Wahl bei Tagesschläfrigkeit
Methylphenidat
(10-60 mg/Tag)
2. Wahl 1,3 bzw. 3. Wahl 2 aufgrund kardiovaskulärer Nebenwirkungen
Clomipramin
(10-150 mg/Tag)
Wirkt am stärksten von allen Antidepressiva
auf Kataplexien und fakultative Symptome wie
6FKODÁlKPXQJHQRGHUK\SQDJRJH+DOOX]LQD
tionen 1
Weitere
Antidepressiva
Je nach dominierendem Symptom werden
Substanzen wie Venlafaxin eingesetzt; der Einsatz ist aber off-label 2
* Bei erwachsenen Narkolepsie-Patienten mit Kataplexie
• Konventionelle Medikamente sollten zur Behandlung
von Parasomnien und anderen mit der Narkolepsie
assoziierten Symptomen eingesetzt werden.2
Xyrem® ist in der EU zur Behandlung
der Narkolepsie mit Kataplexie
bei erwachsenen Patienten zugelassen
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XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 21
Literatur
1. Kommission „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für
Neurologie“ (DGN), Diener H. C. et al. Leitlinien für Diagnostik
und Therapie in der Neurologie. Georg Thieme Verlag 2012;
5. Auflage.
2. Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin
(DGSM). S3-Leitlinie. Nicht erholsamer Schlaf/ Schlafstörungen. Somnologie 2009; 13: 4-160.
3. Billiard M et al. Management of narcolepsy in adults. European
Handbook of Neurological Management. Blackwell Publishing
2011; Volume 1, 2nd edition: 513-528.
4. Mayer G. The use of sodium oxybate to treat narcolepsy.
Expert Review Neurother 2012; 12(5): 519-29.
5. Mayer G. Narkolepsie – Tachenatlas spezial. Georg Thieme
Verlag 2006.
6. Xyrem® International Study Group. A double-blind, placebocontrolled study demonstrates sodium oxybate is effective for
the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy.
J Clin Sleep Med 2005; 1: 391-397.
7. Xyrem® (sodium oxybate) Summary of Product Characteristics.
April 2011.
8. Data on file (Study SXB-15). UCB Pharma GmbH
9. Mitler MM, Carskadon MA, Hirsckowitz M. Evaluating
sleepiness. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds.).
Principles and Practice of Sleep Medicine. Elesevier 2007;
4th edition: 1417-1423.
Leitlinien
& Literatur
10. Black J et al. The nightly administration of sodium oxybate
results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption
of patients with narcolepsy. Sleep Med 2009; 10(8): 829-835.
11. Xyrem® International Study Group. Further evidence supporting
the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy: a
double-blind, placebo-controlled study in 228 patients.
Sleep Med 2005; 6: 415-21.
… und mehr vom Tag
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XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 22
12. Beusterien KM et al. Health related quality of life effects of
modafinil for treatment of narcolepsy. Sleep 1999; 22: 757-765.
13. Weaver TE, Cuellar N. A randomized trial evaluating the
effectiveness of sodium oxybate therapy on quality of life in
narcolepsy. Sleep 2006; 29(9): 1189-1194.
14. Xyrem®-Fachinformation. UCB Pharma GmbH, April 2011.
15. US Xyrem® Multicenter Study Group. A randomized, double
blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects
of three doses of orally administered sodium oxybate with
placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002; 25: 42-49.
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XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 23
Zusätzlich empfohlene Literatur aus dem
deutschen Sprachraum
Gerloff C. Narkolepsie:
Die Angst des Wachen vor dem Schlaf.
InFo Neurologie und Psychiatrie 2007; 11: 38-43.
Kotterba S (Hrsg.).
Fallberichte Narkolepsie II.
Kasuistiken von Patienten mit zwanghafter Tagesschläfrigkeit,
Kataplexien und gestörtem Nachtschlaf.
Pabst Publishers 2010.
Mayer G.
Narkolepsie – Genetik, Immungenetik, Motorische Störungen.
Blackwell-Verlag 2000.
Mayer G.
Narkolepsie – Taschenatlas spezial.
Georg Thieme Verlag 2006.
Mayer G.
Zertifizierte Fortbildung. Die Narkolepsie.
Ärztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 2006; 1: 1-7.
Trendelenburg G, Ströhle A.
γ-Hydroxybuttersäure – Neurotransmitter, Medikament und Droge.
Der Nervenarzt 2005; 7: 832-838.
UCB Pharma (Hrsg.).
Zur Geschichte des Schlafes.
Narkolepsie – von der Mythologie zu den Transmittern.
UCB GmbH 2006.
Volk S.
Natriumoxybat zur Behandlung der Narkolepsie.
Arzneimitteltherapie 2007; 25: 499-511.
Literatur
… und mehr vom Tag
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XYR Info-Brosch August 13_LY 06.08.13 09:35 Seite 24
Basisinformation Xyrem®
Xyrem ® 500 mg/ml Lösung zum Einnehmen. Wirkstoff:
4-Hydroxybutansäure, Natriumsalz (Natriumoxybat). Zus.: Ein
Milliliter Xyrem® enth. 500 mg 4-Hydroxybutansäure, Natriumsalz
(Natriumoxybat). Sonst. Bestandt.: Gereinigtes Wasser, Äpfelsäure,
Natriumhydroxid. Anwend.: Narkolepsie mit Kataplexie b. erwachsenen
Patienten. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Natriumoxybat od. einen
d. sonst. Bestandteile. Succinatsemialdehyddehydrogenase-Mangel,
schwere Depressionen, gleichzeitige Behandlung m. Opioiden od.
Barbituraten, Schwangerschaft u. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig:
Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit. Häufig: Schlafstör. einschl.
Schlaflosigkeit, verschwomm. Sehen, Herzklopfen, Erbrechen,
Magenschmerzen, Durchfall, Magersucht, verminderter Appetit,
Gewichtsverlust, Schwäche, abnorme Träume, Müdigkeit, Gefühl
d. Betrunkenseins, Schlaflähmung, Somnolenz, Zittern, Verwirrtheit/Desorientiertheit, Alpträume, Schlafwandeln, Bettnässen,
Schwitzen, Depression, Muskelkrämpfe, Ödeme, Stürze, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Kataplexie, Gleichgewichtsstör.,
Aufmersamkeitsstör., gestör. Berührungsempfindl., Sedierung,
gestör. Geschmackssinn, Angst, Einschlafschwierigkeiten während
der Nacht, Nervosität, Vertigo, Harninkontinenz, Kurzatmigkeit,
Schnarchen, verstopfte Nase, Hautausschlag, Sinusitis, Nasopharyngitis,
erhöhter Blutdruck. Gelegentlich: Psychose, Paranoia, abnormes
Denken, Halluzination, Erregung, Selbsttötungsversuch, Einschlafschwierigkeiten, unruhige Beine, Vergesslichkeit, Myoclonus,
Stuhlinkontinenz, Überempfindlichkeitsreakt.. Häufigk. unbekannt:
Konvulsion, Atemdepression, Nesselsucht, Selbsttötungsgedanken,
Schlafapnoe. Warnhinw.: Natriumoxybat hat ein bekanntes
Missbrauchspotential. Fälle von Abhängigkeit traten nach illegaler
Anwendung auf. Nach Einnahme von Xyrem® darf wenigstens für 6
Stunden kein Auto gefahren, schwere Maschinen bedient od.
Tätigkeiten ausgeübt werden, d. gefährlich sind od. volle geistige
Aufmerksamkeit erfordern. Arzneimittel f. Kinder unzugänglich
aufbewahren. Das Behältnis fest verschlossen halten. Weitere
Angaben s. Fachinformation. Verschreibungspflichtig. BtM.
Stand: April 2011. UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough,
Berkshire, SL1 3WE, Vereinigtes Königreich.
Kontakt in Deutschland: UCB Pharma GmbH, Alfred-Nobel-Straße
10, 40789 Monheim. www.ucb.de
Da Xyrem® (Natriumoxybat) ein Missbrauchspotential hat, muss der
behandelnde Arzt die Patienten hinsichtlich Drogenmissbrauches in
der Vorgeschichte oder der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch, vor
Beginn der Behandlung, beurteilen. Patienten sollen routinemäßig
überwacht werden, um ggf. einen Missbrauch durch den Patienten
oder Mitglieder seiner Hausgemeinschaft zu erkennen.
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Pflichttext
& Notizen
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Mit Xyrem® können vor allem diese
Hauptsymptome der Narkolepsie
gleichzeitig behandelt werden 14
• Exzessive
Tagesschläfrigkeit
• Kataplexie
• Fragmentierter
Nachtschlaf
3
3
3
Natriumoxybat wird in Leitlinien 1
als Therapie der ersten Wahl
empfohlen, bei
UCB GmbH, Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim, www.ucb.de
XY/13/003 LPSRC 6005362
• schwerer Kataplexie zusätzlich
zur Tagesschläfrigkeit
ODER
• der Kombination von Kataplexie,
fragmentiertem Nachtschlaf und
Tagesschläfrigkeit