Kein Folientitel

Gyn Allround - Fortbildung unter südlicher Sonne; Cran Canaria, 21.-28.Feb, 2016
Nicht-hormonale Therapie von klimakterischen
Beschwerden (insbesondere nach gyn. Tumoren)
ALFRED O. MUECK MD. PharmD. PhD.
Prof. Dr.med. Dipl.Biochem. Dr.rer.nat.
1) Universitäts-Frauenklinik Tübingen
und
Forschungsinstitut für Frauengesundheit,
Universitätsklinikum Tübingen
Tuebingen, Germany
Bereiche Endokrinologie und Menopause, Leiter
2) Capital Medical University Peking
Frauenklinik, WHO Centre, China
Honorary Director und Univ.Professor für Experim.
Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie
3) Guest Professor der ZheJiang-University (Hangzhou)
Teaching Professor der Fudan-University (Shanghai)
China
Beijing, China
Was sind “bioidentische Hormone”?
“Herr Doktor, ich möchte
bioidentische Hormone.
Meine Apotheke hat mir dazu
geraten”
Östradiol ( = 17ß-Estradiol)
OH
HO
Progesteron
CH3
C
O
O
"Bioidentische Estrogene": E2, E1, E3
OH
17ß-Estradiol
2-Hydroxy-estron
HO
O
O
Estron
HO
HO
HO
O
OH
O
OH
OH
4-Hydroxy-estron
HO
OH
A-Ring Metabolism =
Catechol estrogens
HO
HO
16α-Hydroxyestron
Estriol
D-Ring metabolism
Dydrogesteron = Retro-Isomer des Progesteron
CAVE:
Progesteron unterdosiert
bei möglicher Estrogenwirkung
Î Risiko von Endometriumkarzinom
KEINE AUSREICHENDE ENDOMETRIUMPROTEKTION
DURCH TRANSDERMALE PROGESTERONAUFBEREITUNGEN (GELE; SALBEN; LOTION; CREME)
Frauenarzt 2014; 55: 364-369
Frauenarzt 2014; 55 (Dezember): 1190-91
Frauenarzt 2015; 56 (Dezember); 36-46
Studiendesign: Zielkriterien der Wirksamkeit Erfassung von 3 Kriterien der vaginalen Atrophie
Zunahme des
Reifungsindex (VMI)
Abnahme des vaginalen
pH-Wertes
Besserung der subjektiven Leitsymptome
(Trockenheit, Dyspareunie,
Brennen/Schmerz, Juckreiz, Ausfluss)
Hormon-(Ersatz-)Therapie (HT)
für Östrogenmangelsymptome nach
Mammakarzinom-Diagnose und -Therapie
© AGO
Oxford
AGO
LoE / GR
e. V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2015.1D
¾ Hormonsensitive Erkrankung (rezeptorpos.)
(Prognoseverschlechterung durch HT mögl.)
1
¾ Nicht-hormonsensitive Erkrankung (rez.neg.)
(wahrsch. keine Prognoseverschlechterung)
2a B
+/-
¾ Hormonsensitive Erkrankung (rez.pos.):
komb. Therapie TAM plus niedrig dos. HT
2b B
+/-*
¾ Tibolon
1b A
--
¾ Östriol (E3)
4
D
+/-
¾ Östradiol (E2) während einer AI-Therapie
4
C
-
B
-
¾ Topisch vaginale Applikation von
www.ago-online.de
*Studienteilnahme empfohlen
Weitere Methoden zur Erleichterung postmenopausaler Symptome nach Mamma-Ca
© AGO
Oxford
LoE / GR
AGO
1a
1b
1b
A
A
A
+
+/+/-
¾ Gabapentin
¾ Pregabalin
1a
1b
A
A
+
+/-
¾ Clonidin (MaCa-Pat. unter Tamoxifen-Therapie)
¾ MPA (i.m. 500 mg als Einzeldosis)
(sehr wirksam, aber endokrin wirkende Substanz!)
1a
1b
A
A
+
+/-
e. V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2015.1D
Medikamentöse Ansätze:
¾ Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren und
Serotonin-(Noradrenalin) Reuptake -Inhibitoren
(SSRI-SNRI): zur Reduktion von Hitzewallungen
¾ 1ste Wahl: Venlafaxin
¾ 2te Wahl: Desvenlafaxin
¾ 3te Wahl: Sertralin, Escitalopram
www.ago-online.de
Selective
Serotonin
Re-uptake
Inhibitors
SSRIs
SSRI's gegen Hitzewallungen:
Typische Studie – Beispiel mit Venlafaxin
Loprinzi C et al. Lancet 2000; 356: 2059-63
SSRIs – Therapieempfehlungen
• Wirkungseintritt bereits nach 2-4 Wochen
( nicht verzögert wie bei Behandlung einer Depression )
• bereits initial erheblich Nebenwirkungen möglich:
vor allem Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit,
verminderter Appetit
• starke Entzugserscheinungen beim Absetzen möglich
• daher:
Auftitrieren bei Therapiebeginn,
Ausschleichen bei Abbruch !
NAMS Position Statement. Menopause 2004.
Über 30% Frakturen unter SSRIs
- Frakturrisiko höher als mit Corticoiden !
Arch Intern Med 2007 ; 167: 188-194
CLONIDIN
CLONIDIN
• alpha2-adrenerger Agonist,
reduziert sympathische Noradrenalin-Synthese
• Indikation: Behandlung der Hypertonie
• "off-label Indikation": Hitzewallungen
überschüssiges Noradrenalin steht mit der Entstehung
von Hot-flushes in Verbindung
Î Clonidin kann wirksam sein
• auffallend gute Wirksamkeit bei Tamoxifen-induzierten
Hitzewallungen (Wirkmechanismus unklar)
• niedrig dosieren: z.B. 3 x 0.075 mg oral
GABAPENTIN
GABAPENTIN
- Strukturähnlich zu GABA, einem
Neurotransmitter, bindet aber nicht an
GABA-Rezeptoren
- Zugelassen als Antikonvulsivum, ist aber
auch wirksam gegen Migräne und
neuropathische Schmerzen
GABAPENTIN
Albertazzi et al. Menopause 2003,10:214-7
Guttuso et al. Obstet Gynecol 2003,101:337-45
Mehrere Berichte über die Wirksamkeit von Gabapentin
bei der Reduzierung von Hitzewallungen,
sogar bei niedrigen Dosierungen (300 mg)
900 mg/d Gabapentin reduziert sowohl die Frequenz
als auch den Schweregrad von Hitzewallungen um 54 %
in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie
PHYTO-ESTROGENE
HERBALE MEDIZIN
= "Phyto-Therapeutika"
Was ist “natürlich”?
“Herr Doktor, ich möchte
keine Chemie, sondern
lieber etwas natürliches,
etwas pflanzliches.”
3 Vorurteile
1. Chemie = un-natürlich
2. natürlich = harmlos
3. pflanzlich = natürlich
Wirkungen und Einteilung der Phytoestrogene
Nicht-steroidaleVerbindungen
Verbindungenpflanzlicher
pflanzlicherHerkunft,
Herkunft,
Nicht-steroidale
diean
anEstrogenrezeptoren
Estrogenrezeptoren (ER)
(ER)binden
binden
die
•Einigebinden
bindenschwach
schwachan
anER-α
ER-α
•Einige
•Vielebinden
bindenstark
starkan
anER-β
ER-β
•Viele
•möglicherweisegewisse
gewisse"gewebespezifische
"gewebespezifischeWirkung"
Wirkung"
•möglicherweise
"natürlicheSERMs"
SERMs"))
(("natürliche
DreiHauptklassen
Hauptklassen
Drei
•Isoflavone(Genistein
(Genisteinund
undDaidzein):
Daidzein):
•Isoflavone
Sojabohnen,Sojaprodukte,
Sojaprodukte,Linsen,
Linsen,Kichererbsen,
Kichererbsen,Rotklee
Rotklee
Sojabohnen,
•Lignane(Enterodiol
(Enterodiolund
undEnterolacton):
Enterolacton):
•Lignane
Früchten,Gemüse
Gemüseund
undCerealien;
Cerealien;konzentriert
konzentriertim
imLeinsamen
Leinsamen
Früchten,
•Coumestane(Coumestrol):
(Coumestrol):
•Coumestane
Sojasprossen,Trockenfutter
Trockenfutter(Alfalfa)
(Alfalfa)
Sojasprossen,
Scheiber MD, Rebar RW. Menopause. 1999;6:233-41.
Matthai C, Rohr UD, Metka JC, Huber M. Frauenarzt 2003; 44: 1180-86
PH
Ph
Phytoestrogene:
Strukturverwandtschaften
L
Kleine-Gunk
B. Frauenarzt 2001; 42: 1398-1405
Biotransformation der Isoflavone
Renale Ausscheidung ( ca. 20-50%)
Phase-II-Metabolismus
Aufnahme als
Glucoside
oder Aglykone
Phase-I-Metabolismus ?
Resorption der
Aglykone?
Resorption aus
dem Darm
Metabolisierung
durch Darmflora
Faecale Ausscheidung (< 10%)
Phyto-Präparate:
wirksame Alternativen ?
Protektion ( Mamma-Ca. ) ?
geringere Risiken ?
( im Vergleich zur HRT ! )
Phyto-Präparate:
wirksame Alternativen ?
Protektion ( Mamma-Ca. ) ?
geringere Risiken ?
( im Vergleich zur HRT ! )
Matthai C, Rohr UD, Metka JC, Huber M. Frauenarzt 2003; 44: 1180-86
Phyto-Präparate:
wirksame Alternativen ?
Protektion ( Mamma-Ca. ) ?
geringere Risiken ?
( im Vergleich zur HRT! )
Isoflavon-Zufuhr pro Tag im Vergleich ( mg/die )
traditionelle japanische Ernährung
bis 200
durchschnittliche asiatische Ernährung
50
durchschnittliche westliche Ernährung
<5
bevorzugt vegetarische Ernährung
< 20
medikamentöse Isoflavon-Zufuhr
50 – 100
täglich Soja-Produkte
10 – 100
Isoflavone und Mammakarzinom –
Epidemiologische Untersuchungen
- geringere Mammakarzinominzidenz in Populationen,
die Soja-Produkte bzw. Phytoestrogene konsumieren
- Auswertungen der Phytoestrogen-Aufnahme mit der
Nahrung oder urinärer Isoflavon-Ausscheidungen
Cholesterinreduktion
50 mg/d Isoflavone
entspricht ca. 25 g Sojaprotein/d
Knochenprotektion
50 – (100) mg Isoflavone/d (?)
(prämenopausaler Beginn ?)
Klimakterische Beschwerden
40 – 80 mg Isoflavone/d
Mammakarzinomprophylaxe
Dosierung?
Beginn?
Es wird angenommen, dass Sojaeinnahme nur dann
einen präventiven Effekt auf das Brustkrebsrisiko haben kann,
wenn von Pubertät ständig und in hohen Dosen
( ohne fermentative Aufbereitung ) eingenommen wird !
Phyto-Präparate:
wirksame Alternativen ?
Protektion ( Mamma-Ca. ) ?
geringere Risiken ?
( im Vergleich zur HRT! )
Phytoestrogene: Differierende Effekte auf
Brustdrüsengewebe - Genistein
- hormonabhängige und hormonunabhängige
Mammakarzinomzelllinien:
Wachstumsinhibition oder Stimulierung !
- ER-positive Mammakarzinomzellen
Stimulierung in niedrigen Dosierungen
Hemmung in höheren Dosierungen
im nicht-estrogenen Milieu
- tierexperimentell: Hemmung, aber auch Stimulierung
induzierter Mammatumore
Î Kein Einsatz nach Mammakarzinom wegen unzureichenden (variierenden)
Angaben der wirksamen Inhaltsstoffe !
Maturitas 2011, 68: 56-64
Infertilität und schwere Schädigungen der Sexualorgane durch Rotklee bei australischen Schafen
Australian Veteran Journal 1990; 67: 197-200
- Rotklee-reiche Wiesen in Australien:
30% ige Rückgang der Fertilität weidender Schafe
- schwere Uterus- und Cervixschäden:
Prolaps, Hyperplasien, Hydrops
- squamöse Metaplasien der sekundären Sexualorgane
- Ursache nachgewiesen:
Formonenetin in Rotklee wird zu Daidzein demethyliert,
z.T. weiter zu Equol, auch im Menschen möglich !
Daidzein und Equol wirken als körperfremde östrogene
Wirkstoffe toxisch !
PHYTO-ESTROGENE
HERBALE MEDIZIN
= "Phyto-Therapeutika"
Mörike K. Gynäkologe 2012
45: 147-152
"Yamswurzel - Alleskönner in der Gynäkologie ?"
*) Mörike K. Gynäkologe 2012; 45: 147-152
*)
Mörike K. Gynäkologe 2012; 45: 147-152
Natürliches Progesteron wird nur im menschlichen und tierischen Organismus
gebildet. Progesteron wurde deshalb zunächst aus trächtigen Tieren isoliert. Später
gelang die Synthese des reinen Hormons aus dem Pflanzenstoff Diosgenin.
Dies findet sich in größeren Mengen in der wilden Yamswurzel.
Der menschliche Organismus kann aber Diogenin nicht in Progesteron umwandeln,
da entsprechende Enzyme fehlen. Die Synthese erfolgt deshalb in verschiedenen
Schritten im Labor.Das so hergestellte Progesteron ist identisch mit dem
physiologischen Gelbkörperhormon.
Nach oraler Applikation wird natürliches Progesteron schlecht resorbiert und zudem
in der Leber rasch metabolisiert. Um dieses Problem zu lösen, schlugen die
Wissenschaftler zwei unterschiedliche Wege ein:
1) Synthese von synthetischen Gestagenen
durch Veränderungen im Grundgerüst und/oder den Seitenketten des Progesteron oder TestosteronMoleküls. Ziel: erhöhte Aktivität bei oraler Gabe. Ihr Wirkspektrum ist untereinander und mit dem des
Progesterons nicht identisch.
2) Mikronisierung des natürlichen (bioidentischem) Progesteron bringt Durchbruch
Durch die Mikronisierung der Substanzpartikel wurde eine verbesserte Resorption ermöglicht.
Mikronisiertes Progesteron kann zudem intramuskulär und vaginal angewandt werden. Mit der
vaginalen Gabe ist im Endometrium und Uterus gezielt und schnell eine hohe Konzentration des
Wirkstoffs zu erreichen.
Mörike K. Gynäkologe 2012; 45: 147-152
Mörike K. Gynäkologe 2012; 45: 147-152
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Deutsches Ärzteblatt 2000; 97(5): B-239
“Johanniskrautpräparate
- Gefährliches Interaktionsrisiko”
· Erniedrigung der Plasmakonzentrationen (bis zu 40%) von:
Cumarinen, Antikonvulsiva, Kontrazeptiva
trizykl. Antidepressiva, Digoxin, Cyclosporin u.a.
· Mechanismus unklar, da mindestens 7 Komponenten
(z.B. konträre Wirkung von Hypericin und Pseudohypericin)
· wichtig v.a. bei Lebererkrankungen
Maturitas 2005; 51: 397-404
Gynecological Endocrinology 2013 (Sept), E-pub ahead
Cimicifuga racemosa ( Traubensilberkerze )
Mahady S Nutr Rev 2003;61:183-186
Cohen SM et al. Menopause 2004; 11: 575-577
"Autoimmune hepatitis associated with the use
of black cohosh"
• unabhängige Fallbeschreibungen über das
Auftreten von autoimmuner Hepatitis
Frauenarzt 2003;
44: 395-397
J. Reproduktionsmed. Endokrinologie 2006: 3: 145-154
Therapie von klimakterischen Beschwerden nach
Mammakarzinom – Prakt. Empfehlungen zur Rangfolge
1) Phytopräparate
bevorzugt Cimicifuga racemosa
CAVE: nur nicht-kontraindizierte Präparate !
2) Gabapentin, Opipramol
3) SSRIs
Fluoxetin, Venlafaxin, Paroxetin,
Citalopram, Sertralin u.a.
4) (Clonidin), Megestrolacetat, ( evtl. MPA )
5) HRT (bei ER neg. Karzinomen) bevorzugt Pflaster, Gele
Gestagenzusatz im Intervall oder nach Sonographie
(bevorzugt Progesteron oral/vaginal oder Kombi-Pflaster)
Mueck AO, Rabe T, Kiesel L. J. Reproduktionsmed. Endokrinologie 2006: 3: 145-154
Gyne 2005; 26: 25-27
Jahrestagung 16.
-17.11.2012
16.-17.11.2012
Deutsche Menopause
Gesellschaft e.V.
" Renaissance der HRT "
Kongresspräsident
Alfred O. Mueck
Frankfurt am Main
Maritim Hotel
Deutsche Menopause Gesellschaft: 7-facher Anstieg
Deutsche Menopause Gesellschaft
der Mitgliederzahlen innerhalb der letzten 4 Jahre
Anstieg von 220 Mitgliedern in 2002 zu 1.620 Mitglieder ( Stand Feb. 2016 )
1400
1200
Revival of HRT !
1000
800
600
400
200
0
2002 2003 2004 2005
2006 2007 2008
2002 2003 2004
2005 2006 2007 2008
2009
2009
2010
2010
2011
2011
2012
2013
2012 2013
2014 2015
Renaissance der HRT
ALFRED O. MUECK MD.PharmD. PhD.
Vielen Dank
Für Ihre Aufmerksamkeit !
Tuebingen, Germany
Beijing, China