Infoblatt 06 Nierenbeteiligung - Tuberöse Sklerose Deutschland eV

Tuberöse Sklerose Deutschland e. V.
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I N F O R M AT I O N S B L AT T 0 6
Nierenveränderungen
bei Tuberöse Sklerose Complex
(TSC)
1. Einleitung
Bei mehr als 80 % der Patienten mit Tuberöse Sklerose (TSC) werden während ihres Lebens krankhafte
Veränderungen an den Nieren diagnostiziert. Meist
treten die ersten Probleme im zweiten oder dritten
Lebensjahrzehnt auf. Nach Veränderungen an Gehirn
und Haut sind damit Veränderungen an den Nieren
die dritthäufigste Erscheinung bei TSC-Patienten.
2. Nierenzysten
Nierenzysten sind kleine, gutartige, mit klarer Flüssigkeit gefüllte Bläschen, die normalerweise keine
Beschwerden verursachen. Sie treten bei über 20 %
der TSC-Patienten auf, kommen aber auch bei gesunden Personen nicht selten vor. Bereits mit Hilfe
der Sonografie (Ultraschall) ist die Diagnose leicht
zu stellen. Gelegentlich ist eine weitere Abklärung
mittels Computertomografie (CT) oder Kernspintomografie (MRT) erforderlich. Normalerweise sind
die Zysten klein und liegen vereinzelt oder verstreut
in beiden Nieren vor. Sie bedürfen meist keiner Behandlung. In seltenen Fällen können die Zysten aber
in großer Zahl auftreten und das normale Nierengewebe verdrängen und ersetzen. Man spricht dann
von Zystennieren. Dieses Krankheitsbild betrifft
immer beide Nieren und tritt bei der autosomal dominant vererbten Polyzystischen Nierenerkrankung
(ADPKD) Typ 1 auf. Auf dem Chromosom 16 befindet
sich sowohl das Gen für TSC2, als auch für die Polyzystische Nierenerkrankung Typ 1 (PKD1). Beide Gene
liegen direkt nebeneinander und können zusammen
genetisch verändert sein. Es ist also möglich, dass
beide Erkrankungen, TSC und die Polyzystische Nierenerkrankung Typ 1, gemeinsam auftreten („Conti-
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guous gene syndrome“). Der Patient hat dann zwei
Erbkrankheiten. Man kann also sagen, dass Zystennieren nicht die Folge der TSC sind, sondern ein eigenständiges Krankheitsbild darstellen.
Bei dem Krankheitsbild der Zystennieren kann hoher
Blutdruck auftreten, der behandelt werden muss. Infekte der Harnwege, gegen die Antibiotika verschrieben werden müssen, sind möglich. Es kann auch zu
einer Einblutung in die Zysten kommen. Dabei kann
es zu schmerzhaften Beschwerden oder Blut im Urin
kommen. In der Regel ist lediglich Ruhe erforderlich.
Der Blutverlust muss aber unter Umständen gesondert behandelt werden.
Zystennieren führen langsam über viele Jahre zu
einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Aufschluss darüber gibt eine Blutuntersuchung auf
harnpflichtige Substanzen (Kreatinin, Harnstoff).
Ein vollständiger Verlust der Nierenfunktion und die
Notwendigkeit einer Dialyse (Blutwäsche) sind möglich. Einzelne große Zysten oder besonders große Zystennieren können andere Bauchorgane verdrängen,
was zu Beschwerden führen kann. Dann sind auch
chirurgische Maßnahmen erforderlich.
3. Angiomyolipome
Die häufigsten Nierenveränderungen bei TSC sind
Angiomyolipome. Hierbei handelt es sich um gutartige Tumoren, die aus Gefäßen (Angio-), glatten Muskelzellen (-myo-) und Fettgewebe (-lipom) bestehen.
Durch den Fettanteil kann man sie im Ultraschallbild,
Computertomogramm (CT) oder Magnetresonanz-
Spendenkonten
Sparkasse Ettlingen
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Commerzbank Frankfurt
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Mitgliedschaften des TSD e.V.
Kindernetzwerk e.V.
Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE)
Tuberous Sclerosis International (TSI)
Tuberous Sclerosis Europe (TSE)
Tomogramm (MRT) meist ausreichend sicher von
bösartigen Nierentumoren unterscheiden.
Vereinzelt findet man diese Veränderung auch bei
Menschen ohne TSC, ganz besonders oft und besonders stark ausgeprägt jedoch bei Patienten mit TSC.
Eine klinische Studie im Jahr 2006 zeigte beispielsweise, dass 85 % der teilnehmenden TSC-Patienten
Angiomyolipome aufwiesen (Rakowsky et al.).
Während bei Babys und Kleinkindern mit TSC noch
keine Angiomyolipome nachweisbar sind, steigt das
Erkrankungsrisiko mit dem Alter. In einer Studie wiesen 80 % der Kinder mit TSC im Alter von 10,5 Jahren Nierenveränderungen auf. Bei 75 % der Veränderungen handelte es sich um Angiomyolipome (Ewald
et al.). Bei 60 % der Kinder vergrößerten sich die Angiomyolipome im Verlauf und/oder stiegen zahlenmäßig an.
Beschwerden und Einschränkungen treten kaum vor
dem dritten Lebensjahrzehnt auf. Mit unterschiedlicher Geschwindigkeit wachsen diese Tumoren
über Jahre. Solange sie kleiner als drei bis vier Zentimeter im Durchmesser sind, verursachen sie keine
Beschwerden. Mit zunehmender Größe steigt das
Risiko für Beschwerden und Komplikationen. Größere
Tumoren neigen zu einem schnelleren Wachstum als
kleinere. Bei weiblichen TSC-Patienten ist das Wachstumspotenzial der Angiomyolipome insgesamt gesteigert.
Angiomyolipome können auch für die LAM (Pulmonale Lymphangiomyomatose), eine Komplikation
der Tuberösen Sklerose, verantwortlich sein. Hierbei
gelangen glatte Muskelzellen aus den Angiomyolipomen der Nieren in die Blutbahn. Über den Blutweg
erreichen sie die Lunge, wo sie sich festsetzen und
vermehren. Die Folge ist eine Zerstörung des Lungengewebes mit einer Einschränkung der Lungenfunktion. Die LAM tritt fast nur bei Frauen auf. Bei Nachweis
von Angiomyolipomen und weiblichem Geschlecht ist
eine Untersuchung der Lunge daher ratsam. Weitere
Informationen über die LAM können in dem Informationsblatt „Lungenbeteiligung bei TSC“ nachgelesen
werden.
Große Angiomyolipome können als einzeln stehende,
knollige Tumoren im Nierengewebe liegen, können
die Nieren aber auch vollkommen durchsetzen oder
mantelförmig umgeben, sodass das Nierengewebe
im Einzelnen nicht mehr auszumachen ist. Komplikationen ergeben sich durch Verdrängung und Einengung des Nierengewebes, was in seltenen Fällen
zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen
kann.
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Infolge der veränderten Blutgefäße in den Angiomyolipomen kann es zu Blutungen kommen. Diese Komplikation ist im Kindesalter jedoch selten, eher tritt
sie bei größeren Tumoren (> 3 – 4 cm Durchmesser)
im Jugend- und Erwachsenenalter auf. Wenn Angiomyolipome größer werden, entwickeln sie gerne klei-
ne und auch große Gefäßaussackungen, so genannte
Aneurysmen. Je größer die Aneurysmen sind, desto
größer ist die Gefahr, dass sie platzen und es dadurch
zu einer Blutung kommt. Aneurysmen mit einem
Durchmesser von 5 mm haben das höchste Risiko für
solch eine Ruptur. Frauen sind dabei etwas häufiger
betroffen als Männer. Befindet sich das Angiomyolipom in Kontakt zum Nierenbecken, kann der Urin
blutig gefärbt sein. Abhängig von der Lage der Angiomyolipome ist auch eine Blutung in die Nierenkapsel und/oder in den Retroperitonealraum, also in den
Bereich zwischen Niere und Rückenmuskel, möglich.
Warnsignale einer Blutung können heftige und z. T.
kolikartige Schmerzen im Flankenbereich sein. Auch
Übelkeit und Erbrechen können im Rahmen einer Blutung auftreten.
Eine Angiomyolipom-Blutung kann sehr schwerwiegend sein. Wenn eine Blutung nicht rasch von selbst
zum Stillstand kommt, ist ein sehr starker Blutverlust möglich. Zeichen hierfür sind eine sich rasch
entwickelnde Schwäche, Blässe, Kaltschweißigkeit,
Blutdruckabfall und schneller Puls: Der Patient ist im
Schock und es besteht akute Lebensgefahr. In diesem Fall ist sofortige medizinische Hilfe notwendig!
Oft kann die Entfernung der betroffenen Niere die
einzige lebensrettende Maßnahme sein, unter Umständen kann die Blutung jedoch auch durch Verödung der Blutgefäße durch eine Katheterbehandlung
(Tumorembolisation) gestoppt werden. Liegt keine
Lebensgefahr vor, kann eine Blutung eventuell auch
durch alleinige Entfernung des Angiomyolipoms oder
Teilentfernung der Niere behandelt werden.
Man ist zwar mit nur einer Niere lebensfähig, problematisch ist allerdings, dass bei TSC-Patienten die verbliebene Niere ebenfalls krankhafte Veränderungen
aufweisen oder entwickeln kann. Aus diesem Grund
ist man bestrebt, nur das blutende Angiomyolipom
oder nur einen Teil der Niere zu entfernen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Arterie, die das Angiomyolipom speist, über einen Katheter zu veröden.
Dadurch kommt die Blutung zum Stillstand.
Nur wenige Angiomyolipome verursachen bedrohliche Komplikationen. Es fehlt an Erfahrung, ab welcher Größe im Vorhinein (prophylaktisch) vor einer
etwaigen Komplikation eine Behandlung erfolgen
sollte. Ab einer Größe von etwa vier Zentimetern
kann es aber auch zu unspezifischen Beschwerden
wie Bauch- oder Rückenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen kommen. Zudem haben große Tumoren eine
größere Tendenz zum Wachstum als kleine Tumoren.
Im Fall von Beschwerden ist eine Behandlung durch
Entfernen eines Tumors, eines Teils der Niere, der
ganzen Niere oder durch Tumorembolisation zu erwägen. Es ist jedoch sehr zurückhaltend an eine teilweise oder ganze Entfernung einer Niere heranzugehen. In jedem Fall sollte eine Einzelfallentscheidung
unter Berücksichtigung der Größe, Lage, Darstellung
in MRT oder CT, Funktion der Niere und dem Allgemeinzustand des Patienten erfolgen. Dies geschieht
am besten in einer fächerübergreifenden Beratung
mit Nephrologen, Urologen und Radiologen, die mit
dem Krankheitsbild der Tuberösen Sklerose vertraut
sind.
In den letzten Jahren konnte sehr viel neues Wissen
bezüglich medikamentöser Behandlungsansätze von
Angiomyolipomen bei Tuberöser Sklerose gewonnen werden. Hierbei kommen Medikamente aus der
Gruppe der mTOR-Inhibitoren zum Einsatz. Hierbei
handelt es sich um Medikamente, die aus der Transplantationsmedizin und teilweise aus der Onkologie (Tumormedizin) schon länger bekannt sind und
durch ihre hemmende Wirkung auf das Schlüsselmolekül mTOR (welches bei Menschen mit Tuberöser
Sklerose überaktiv ist) unter bestimmten Voraussetzungen Angiomyolipome verkleinern können. Die
meiste Erfahrung bei Patienten mit Tuberöser Sklerose besteht zum gegenwärtigen Zeitpunkt mit den
Wirkstoffen Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus.
Derzeit (Stand Juli 2010) wird die Wirksamkeit von
Everolimus auf Angiomyolipome bei Patienten mit
Tuberöser Sklerose (oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose) in einer weltweit durchgeführten,
großen klinischen Studie geprüft. Ziel ist eine Zulassung dieser Substanz für die Indikation „Angiomyolipom bei Tuberöser Sklerose“ durch die zuständigen
Arzneimittelbehörden. Da es sich bei den mTORInhibitoren um Medikamente mit unter Umständen
schwerwiegenden Nebenwirkungen handelt, sollte
eine solche Behandlung derzeit vor allem im Rahmen
von klinischen Studien (wenn möglich) und in jedem
Fall nur von Ärzten durchgeführt werden, die mit den
genannten Medikamenten vertraut sind.
4. Nierenzellkarzinom
Das Nierenzellkarzinom ist ein bösartiger Tumor, der
zu Tochtergeschwülsten (Metastasen) neigt und zum
Tode führen kann. Im Vergleich zu nicht von TSC betroffenen Menschen tritt es bei TSC-Patienten oft in
jüngeren Jahren, vermutlich etwas häufiger und in
beiden Nieren auf. Nur 10 % der Patienten haben klassische Symptome wie Blut im Urin, Flankenschmerz
und tastbare Tumormassen im Bereich der Nierengegend. In den meisten Fällen haben die Patienten
aber keine Beschwerden, sodass der Tumor sehr groß
werden kann. Erst im Spätstadium kommt es dann
zu unspezifischen Symptomen wie Gewichtsverlust,
Appetitlosigkeit und einer allgemeinen Schwäche.
Bei TSC-Patienten besteht der Vorteil, dass solche
bösartigen Tumoren im Rahmen der regelmäßigen
Verlaufskontrollen diagnostiziert werden. Ist man
sich in der Ultraschalluntersuchung unsicher, können
CT oder MRT zusätzliche Hinweise geben, in denen
der Tumor durch den fehlenden Fettanteil auffällt.
Eine sichere Diagnose ist aber nur nach Entfernung
des Tumors durch die mikroskopische Begutachtung
möglich. Eine Behandlung besteht ähnlich wie bei
dem Angiomyolipom in teilweiser oder ganzer Entfernung einer Niere oder in Entfernung des Tumors
(Tumorresektion).
MRI-Untersuchung der Nieren, die Zysten sind mit Pfeilen
markiert
Quelle: Franz 2004, J Child Neurol. 19:690
5. Empfehlung für TSC-Patienten
Es ist ratsam, die Nieren bei Diagnosestellung von
TSC mittels Ultraschall zu untersuchen. Daneben
sind allgemeine Untersuchungen wie Blutdruckmessung und Urinstatus sowie eine Laboruntersuchung
von Blutbild und Nierenfunktion erforderlich. Werden
keine Zysten, Angiomyolipome oder Nierenkarzinome
diagnostiziert und kommt es nicht zu irgendwelchen
Beschwerden, ist die Wiederholung der Untersuchung in zweijährigen Abständen zu empfehlen. Bei
krankhaften Veränderungen sind eventuell zusätzliche Untersuchungen mit CT oder MRT erforderlich
und die Abstände zwischen Kontrolluntersuchungen
zu verkürzen. Bei kleinen Veränderungen sind halbjährliche bis jährliche Kontrollen ratsam, bei größeren oder neu aufgetretenen Tumoren muss sogar in
vierteljährlichen Intervallen kontrolliert werden. Es
ist dennoch nicht möglich, eine feste Regel für die
Häufigkeit einer Untersuchung aufzustellen. Wie oft
Untersuchungen durchgeführt werden sollen, hängt
vom Ausmaß eines Befundes, von der Einschätzung
durch den untersuchenden Arzt, von der Geschwindigkeit der Größenzunahme eines Tumors und insbesondere von den auftretenden Beschwerden ab.
Die Untersuchungen sollen dem Patienten, seinen
Angehörigen und den betreuenden Ärzten Gewissheit und die größtmögliche Sicherheit verschaffen,
dass rechtzeitig therapeutische Maßnahmen ergriffen und Notfälle nach Möglichkeit vermieden werden
können, insbesondere solange keine Beschwerden
vorliegen. Wenn Behandlungsmaßnahmen erwogen
werden müssen, ist sehr zurückhaltend zu entscheiden, da in der Regel beide Nieren betroffen sind. Ziel
dieser Bemühungen muss es sein, die Nierenfunktion
zu erhalten.
Die medikamentöse Behandlung von Nierenveränderungen liegt wie oben dargestellt noch im Bereich der
Forschung.
3
Literatur:
Redaktionelle Bearbeitung:
“Tuberous Sclerosis Complex: From Basic Science To
Clinical Phenotypes“, Paolo Curatolo, MacKeith Press
for the international Review of Child Neurology Series, 2003
Dr. med. Carmen Gallitzendorfer,
Mitglied des Bundesvorstandes des TSD e. V.
Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinica Features
and Therapeutics,
Kwiatowski D., Holets Whittemore V., Thiele E., Chapter 16: Cardiac and Vascular Manifestations (2010),
Wiley-Blackwell, Deutschland
Layout & Grafik:
Sandra Welz
Lektorat:
Sandra Hoffmann
„Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis
complex or lymphangioleiomyomatosis.“, Bissler et
al., N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):140-51.
Der Tuberöse Sklerose Deutschland e. V. dankt
“Efficacy and Safety of RAD001 in Patients Aged 18
and Over With Angiomyolipoma Associated With
Either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) (EXIST-2)” Nummer NCT00790400 www.clinicaltrials.gov
• Herrn Prof. Dr. med. Michael Fischereder, Extraordinarius für Innere Medizin, Medizinische Klinik
Innenstadt, München,
Fachliche Beratung und Aktualisierung:
• Herrn Dr. med. Michael Staehler, Oberarzt der
Urologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum der
LMU München,
Dr. med. Matthias Sauter
Nephrologisches Zentrum der
Medizinische Poliklinik Innenstadt,
Klinikum der Universität München
• Herrn Dr. med. Hans-Jörg Keim, Facharzt für Nephrologie in Darmstadt,
für ihr Engagement und die fachliche Unterstützung
bei der Erstellung dieses Informationsblattes.
Mit freundlicher Unterstützung der
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geben und zur weiteren Aufklärung hierüber beitragen.
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Stand: 08.08.2010 (überarbeitete Version)