Glucocorticoide

Hormone
Seminar Biochemie II
Programm 10/WS 2006-2007
Dr. M. Götte
Hormone & Cytokine

allgemeine Wirkungsmechanismen
Hormone & Cytokine

allgemeine Wirkungsmechanismen
Hormone & Cytokine
 allgemeine
Wirkungsmechanismen:
* autokrin
* parakrin
* endokrin
Hormonrezeptoren
 Rezeptorarten
Hormonrezeptoren
 membranständige & intrazelluläre
Rezeptor-Tyrosinkinasen
Membranständige Rezeptortyrosinkinase
intrazelluläre Rezeptortyrosinkinase
intrazelluläre Rezeptortyrosinkinase
Signaltransduktion
 Prinzip
Signaltransduktion
Signaltransduktion
 Rolle von Kinasen
und Phosphatasen
Signaltransduktion
 Rolle von Kinasen und Phosphatasen
 Signal muss abgestellt werden können !
Signaltransduktion
 Rolle von Kinasen und Phosphatasen
 Signal muss abgestellt werden können !
* Phosphatasen
* GTP-Hydrolyse
* Abbau von Hormon & Rezeptor
* Rezeptor-Endozytose
* Inibitoren (z.B. IκB)
Signaltransduktion

unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen
Signaltransduktion

unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen
* G-Proteine (monomere, z.B. ras)
* G-Proteine (heterotrimere)
* second messenger: cAMP/cGMP
* Ca2+
* IP3
* DAG
Rezeptortyrosinkinasen & monomere G-Proteine
shc
ras
Raf
ERK
Ras-Kaskade
GEF
Wirkung im Zellkern
Transkription von Zielgenen
Signaltransduktion

unterschiedliche intrazelluläre Mechanismen
* G-Proteine (heterotrimere)
* second messenger: IP3, DAG, Ca2+
Rolle des DAG
Heterotrimere G-Proteine: Signalwege
Heterotrimere G-Proteine: Signalwege
Adenylatcyclase-Weg
Proteinkinase A
Insulin
 allgemeines
Insulin
 allgemeines
Insulin: Struktur & Biosynthese
Insulin: Struktur & Biosynthese
Insulin: Struktur & Biosynthese
Regulation der Insulinfreisetzung
Regulation der Insulinfreisetzung
Regulation der Insulinfreisetzung
Regulation der Insulinfreisetzung
Regulation der Insulinfreisetzung: GLUT- Transporter
Regulation der Insulinfreisetzung: GLUT- Transporter
Insulinrezeptor
Insulinrezeptor
Insulin: Signaltransduktion
Insulin: Signaltransduktion (II)
Insulinwirkung
Insulin-abhängige/unabhängige Organe/Gewebe
Insulinwirkung: Wirkorte
Insulinwirkung
Glucagon

Struktur und Biosynthese
Glucagonrezeptor
Glucagonrezeptor
Glucagon

Wirkungen
Glucagon





Hauptfunktion: Sicherung & Aufrechterhaltung
einer ausreichenden Glucosefreisetzung aus der
Leber
Steigerung der Glycogenolyse
Hemmung der hepatischen Glycolyse
Stimulierung der Glugoneogenese
Repression von Schlüsselenzymen der Glycolyse
und Induktion von Schlüsselenzymen der
Gluconeogenese
Insulin-/Glucagon-vermittelte
transkriptionelle Regulation
Insulin-/Glucagon-vermittelte
transkriptionelle Regulation
Stoffwechselzustände
 Hunger
 Fasten
 Diabetes
Diabetes mellitus
 Definition,
Formen
Catecholamine
 Struktur
 Biosynthese
Struktur & Biosynthese der Catecholamine
Regulation der Catecholamin-Biosynthese
Catecholamin-Rezeptoren


Rezeptortyp/Signaltransduktionsweg
Rezeptorwirkung
Catecholamin-Rezeptoren
 Rezeptortyp/Signaltransduktionsweg
 Rezeptorwirkung
Catecholamine
 Biologische
Effekte
Glucocorticoide
 Struktur
Glucocorticoide
 Struktur:
Steroidhormone
 Synthese aus Cholesterin
 Steroidhormon-produzierende Zellen mit
vielen LDL-Rezeptoren, oder CholesterinNeusynthese aus Acetyl-CoA
 Freisetzung von Cholesterin durch PKAaktivierte Cholinesterase
Glucocorticoide
Synthese der Vorstufe Pregnenolon im Mitochondrium:
Cholesterin-Desmolase
Abspaltung d. Seitenkette
Einführung einer Ketogruppe am C20 (NADPH/H+, Cyt P450)
Glucocorticoide
p450c17
p450c21
p450c11
3-ßHSDH
(ER)
NAD NADH
(Mitoch.)
Glucocorticoide
p450c17
p450c21
p450c11
3-ßHSDH
(ER)
NAD NADH
Transportform im Blut:
Bindung an Transcortin
(alpha-Globulin)
(Mitoch.)
Glucocorticoide
 Rezeptoren
Glucocorticoid-Rezeptoren
HSP
+
HSP
Kern-Translokation
Transkriptionsaktivierung
Nukleäre Translokation des Rezeptors
nach Ligandenbindug
ohne Corticosteron:
zytoplasmatischer Rezeptor
mit Corticosteron:
Kernlokalisation
Glucocorticoide
 Regulation der Freisetzung
Glucocorticoide

Regulation der Freisetzung über HypothalamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Glucocorticoide


Regulation der Freisetzung über HypothlamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Hyopthalamus-> Hypophyse: CorticotropinReleasing Hormon (Peptidhormon, Stressantwort)
Glucocorticoide



Regulation der Freisetzung über HypothlamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Hyopthalamus-> Hypophyse: CorticotropinReleasing Hormon (Peptidhormon, Stressantwort)
Hypophyse: Stimulation der ACTH-Synthese und
Sekretion durch CRH und Catecholamine
(Synthese des Peptidhormons über
Proopiomelanocortin)
Glucocorticoide




Regulation der Freisetzung über HypothlamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Hyopthalamus-> Hypophyse: CorticotropinReleasing Hormon (Peptidhormon, Stressantwort)
Hypophyse: Stimulation der ACTH-Synthese und
Sekretion durch CRH und Catecholamine
(Synthese des Peptidhormons über
Proopiomelanocortin)
Periodische Synthese in Schüben, Anstieg des
Plasmacortisols im Laufe der Nacht
Glucocorticoide





Regulation der Freisetzung über HypothlamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse
Hyopthalamus-> Hypophyse: CorticotropinReleasing Hormon (Peptidhormon, Stressantwort)
Hypophyse: Stimulation der ACTH-Synthese und
Sekretion durch CRH und Catecholamine
(Synthese des Peptidhormons über
Proopiomelanocortin)
Periodische Synthese in Schüben, Anstieg des
Plasmacortisols im Laufe der Nacht
Negative Rückkoppelungshemmung der ACTH
und CRH-Synthese durch Cortisol
Glucocorticoide
 Wirkungen
Glucocorticoide
 Cortisol
ist Regulator des
Intermediärstoffwechsels und des
Immunsystems
Glucocorticoide
 Gegenspieler
des Insulins
 Induktion der PEP-Carboxykinase
 vermehrte Bildung von Substraten für die
Gluconeogenese aus peripheren Geweben
 Verstärkung der Wirkung von Adrenalin &
Glucagon auf Glucoseneubildung
Glucocorticoide
 Antiinflammatorische
Wirkung
 Hemmung der Zytokinproduktion
 Hemmung von COX2, NOS2,
Phospholipase A2
 Hemmung der Leukozyteneinwanderung
in entzündete Gewebe
 Unterdrückung der Funktion
immunkompetenter Zellen
Glucocorticoide
 Pathobiochemie
Glucocorticoide



Hypocortisolismus
Unterfunktion der Zona fasciculata der
Nebennierenrinde
(Autoantikörper,Unterproduktion von
CRH/ACTH)
Defekt in Biosynthese-Enzymen, (meist 21Hydroxylasedefekt) -> Akkumulation von
Vorstufen der Androgenbiosynthese:
Adrenogenitales Syndrom mit Störung des
intrauterinen Wachstums, frühzeitiger Pubertät
(Mann) bzw. Virilisierung (Frau)
Glucocorticoide
 Hypercortisolismus
 Chronische
Erhöhung des Plasmacortisols
auf Wertem die zur Erzeugung klin.
Symptomatik ausreicht: Glucoseintoleranz,
Bluthochdruck, Gewichtszunahme
 i.A. durch Tumoren (Mehrproduktion von
CRH/ACTH) bedingt (Cushing-Syndrom)
 familiäre Gucocorticoidresistenz: Mutation
im Rezeptor
Schilddrüsenhormone
 Struktur & Biosynthese
Schilddrüsenhormone

Tetrajodthyronin & Trijodthyronin werden in
Schilfdrüsenfollikeln gebildet
Schilddrüsenhormone


Tetrajodthyronin & Trijodthyronin werden
in Schilfdrüsenfollikeln gebildet
Vorstufe: Thyreoglobulin (660 kDa) mit 144
Tyrosylresten
Schilddrüsenhormone



Tetrajodthyronin & Trijodthyronin werden in
Schilfdrüsenfollikeln gebildet
Vorstufe: Thyreoglobulin (660 kDa) mit 144
Tyrosylresten
an Mikrovilli der Epithelzellen: Iodierung der
Tyrosylreste (Jodid aus Plasma Thyreoperoxidase),
intramolekulare Koppelung zu Tetra- und
Trijodthyronin
Schilddrüsenhormone




Tetrajodthyronin & Trijodthyronin werden in
Schilfdrüsenfollikeln gebildet
Vorstufe: Thyreoglobulin (660 kDa) mit 144
Tyrosylresten
an Mikrovilli der Epithelzellen: Iodierung der
Tyrosylreste (Jodid aus Plasma Thyreoperoxidase),
intramolekulare Koppelung zu Tetra- und
Trijodthyronin
Speicherung im Follikel-Lumen
Schilddrüsenhormone





Tetrajodthyronin & Trijodthyronin werden in
Schilfdrüsenfollikeln gebildet
Vorstufe: Thyreoglobulin (660 kDa) mit 144
Tyrosylresten
an Mikrovilli der Epithelzellen: Iodierung der
Tyrosylreste (Jodid aus Plasma Thyreoperoxidase),
intramolekulare Koppelung zu Tetra- und
Trijodthyronin
Speicherung im Follikel-Lumen
Endocytose und lysosomaler Proteinabbau->
Freisetzung von T3&T4
Schilddrüsenhormone
Schilddrüsenhormone



Transportform: im Blut an Tyroxin-bindendes
Globulin (und Thyroxin-bindendes Präalbumin)
gebunden
In Leber und Nieren wird T4 in T3
umgewandelt (biologisch aktiver)
Kernständige Rezeptoren (alpha1/2, beta) mit
Zinkfinger-Motiv
Schilddrüsenhormone
 Regulation der Sekretion
Schilddrüsenhormone



Regulation der Sekretion :
Hypothalamus: TSH-Releasing-Hormon
(Tripeptid)
Hypophyse:
> Stimulation zur Freisetzung von Thyreoideastimulierendem Hormon (TSH, über
Adenylatzyklase und PI3-Weg) durch TSH-RH
> Hemmung durch Somatostatin
Schilddrüsenhormone




TSH: 26 kDa-Protein ahs alpha-Untereinheit (mit
alpha-UE von LH/FSH identisch) und betaUntereinheit
TSH-Rezeptor aus Glykoprotein und Gangliosid
vermittelt cAMP- und Phosphatidylinositol-Signal
TSH vermittelt in Schilddrüsenzelle Jodaufnahme
und Hormonsekretion, Jodierung von
Thyreoglobulin und Thyreocyten-Wachstum
Negative Rückkoppelungshemmung von T3 und
T4 auf TRH und TSH-Freisetzung und TSHExpression
Schilddrüsenhormone

TSH: 26 kDa-Protein als alpha-Untereinheit (mit
alpha-UE von LH/FSH identisch) und betaUntereinheit
Schilddrüsenhormone


TSH: 26 kDa-Protein ahs alpha-Untereinheit (mit
alpha-UE von LH/FSH identisch) und betaUntereinheit
TSH-Rezeptor aus Glykoprotein und Gangliosid
vermittelt cAMP- und Phosphatidylinositol-Signal
Schilddrüsenhormone



TSH: 26 kDa-Protein ahs alpha-Untereinheit (mit
alpha-UE von LH/FSH identisch) und betaUntereinheit
TSH-Rezeptor aus Glykoprotein und Gangliosid
vermittelt cAMP- und Phosphatidylinositol-Signal
TSH vermittelt in Schilddrüsenzelle Jodaufnahme
und Hormonsekretion, Jodierung von
Thyreoglobulin und Thyreocyten-Wachstum
Schilddrüsenhormone




TSH: 26 kDa-Protein ahs alpha-Untereinheit (mit
alpha-UE von LH/FSH identisch) und betaUntereinheit
TSH-Rezeptor aus Glykoprotein und Gangliosid
vermittelt cAMP- und Phosphatidylinositol-Signal
TSH vermittelt in Schilddrüsenzelle Jodaufnahme
und Hormonsekretion, Jodierung von
Thyreoglobulin und Thyreocyten-Wachstum
Negative Rückkoppelungshemmung von T3 und
T4 auf TRH und TSH-Freisetzung und TSHExpression
Schilddrüsenhormone
 Wirkung
von T3
Schilddrüsenhormone





Aktivierung von Gluconeogenese, Glycogenolyse
und Liponeogenese
Erniedrigung des Plasma-Cholesterins
Stimulation der Na+/K+-ATPase-Expression
(Thermogenese)
Stimulierung der Wachstumshormon-Synthese in
der Hypophyse
Verringerung des peripheren Gefässwiderstands und
Erhöhung der Kontraktilität des Herzens (Zunahme
von ß1-Rezeptoren für Katecholamine)
Schilddrüsenhormone


Unterfunktion bei Jodmangel (Struma ->
erhöhte TSH-Sekretion) oder TSHRezeptormutationen
Überfunktion bei Autoantikörpern gegen den
TSH-Rezeptor mit TSH-Aktivität (Morbus
Basedow) > Tachykardie, Schwitzneigung,
Nervosität, Wärmeintoleranz, Gewichtsverlust
Sexualhormone
 Struktur
und Biosynthese
Sexualhormone
 Struktur
und Biosynthese:
> Peptidhormone (FSH, LH, LH-RH, GnRH)
> Steroidhormone (Testosteron, Progesteron, Östradiol)
Sexualhormone
Biosynthese aus Cholesterol zu Pregnenolon
(vgl. Cortisol-Biosynthese)
Sexualhormone: Androgene
p450c17
Δ4-Syntheseweg
17ß-HydroxySteroid-DH
C17-C20
-Lyase
Aromatase
Δ5-Syntheseweg der Androgene:
analog (gleiche Enzyme) aus
Pregnenolon
über Dehydroepiandrosteron zum
Δ5-Androstendiol
(Hydroxyl- statt Ketogruppe
in Ring A)
Synthese im
17ß-HS-DH
Endoplasmatischen
Reticulum (Leydig-Zellen)
Aromatase
Sexualhormone
 Regulation von Synthese und
Sekretion: Androgene
Sexualhormone

Hypothalamus: Pulsatile (90-120 min.)
(Neuro)Sekretion von GonadotropinReleasing Hormon (GnRH bzw. LH-RH)
Sexualhormone


Hypothalamus: Pulsatile (90-120 min.)
(Neuro)Sekretion von GonadotropinReleasing Hormon (GnRH bzw. LH-RH)
Hypophysenvorderlappen: stossweise
Freisetzung von Follikel-stimulierendem
Hormon (FSH) und luteinisierendem
Hormon (LH) durch GnRH/LH-RH
Sexualhormone



Hypothalamus: Pulsatile (90-120 min.)
(Neuro)Sekretion von GonadotropinReleasing Hormon (GnRH bzw. LH-RH)
Hypophysenvorderlappen: stossweise
Freisetzung von Follikel stiumlierendem
Hormon (FSH) und luteinisierendem
Hormon (LH) durch GnRH/LH-RH
Negative Rückkopplungshemmung der
GnRH-Sekretion durch Testosteron
Sexualhormone




Hypothalamus: Pulsatile (90-120 min.)
(Neuro)Sekretion von GonadotropinReleasing Hormon (GnRH bzw. LH-RH)
Hypophysenvorderlappen: stossweise
Freisetzung von Follikel stiumlierendem
Hormon (FSH) und luteinisierendem
Hormon (LH) durch GnRH/LH-RH
Negative Rückkopplungshemmung der
GnRH-Sekretion durch Testosteron
Polypeptid Inhibin (Sertoli-Zellen) hemmt
FSH-Sekretion der Hypophyse
Wirkung der Gonadotropine beim Mann

Zielgewebe Hoden:
Leydig-Zellen (Zwischenzell-Kompartiment)
Sertoli-Zellen (Tubuli seminiferi-Kompartiment)
Wirkung der Gonadotropine beim Mann


Zielgewebe Hoden:
Leydig-Zellen (Zwischenzell-Kompartiment)
Sertoli-Zellen (Tubuli seminiferi-Kompartiment)
LH stimuliert über heptahelikale Rezeptoren
Testosteronbiosynthese in Leydig-Zellen, negative
Rückkopplung über Testosteron & Östradiol auf LHRH-Sekretion
Wirkung der Gonadotropine beim Mann



Zielgewebe Hoden:
Leydig-Zellen (Zwischenzell-Kompartiment)
Sertoli-Zellen (Tubuli seminiferi-Kompartiment)
LH stimuliert über heptahelikale Rezeptoren
Testosteronbiosynthese in Leydig-Zellen, negative
Rückkopplung über Testosteron & Östradiol auf LHRH-Sekretion
FSH wirkt auf heptahelikale Rezeptoren der SertoliZellen: Initiierung und Förderung der
Spermatogenese, Aufrechterhaltung durch Testosteron
Testosteron




Transport im Blut gebunden an TestosteronÖstrogen-bindendes Protein
Umwandlung in Peripherie zu biologisch
aktiverem 5-alpha-Dihydrotestosteron
Wirkung über Kernrezeptoren
Abbau in peripheren Geweben und Leber über
Dehydrogenasen,
Sulfatierung/Glucuronidierung & Ausscheidung
Testosteron
* Wirkung im männlichen Organismus:
Testosteronwirkung




Förderung von Wachstum & Differenzierung
der männlichen Fortpflanzungsorgane
Förderung der Ausbildung sekundärer
Geschlechtsmerkmale
Förderung des Muskel- und Skelettwachstums in
in Pubertät
Steigerung von Libido und Potenz
Sexualhormone
 Regulation von Synthese und
Sekretion: weibliche
Geschlechtshormone
Sexualhormone





Mit Einsetzen der Pubertät pulsatile
Sekretionsspitzen von LH und FSH (LH-Spitzen
höher)
Am Ende der reproduktiven Phase fehlende
Rückkoppelung durch Ovar und ungehemmte
Sekretion der Gonadotropine
Östradiol potenziert LH-RH-Wirkung (positive
Rückkopplung)
Progesteron kann LH-RH nach vorheriger
Östradiol-Exposition verstärken
Östradiol hemmt die FSH-Freisetzung
Sexualhormone: Östrogenbiosynthese
p450c17
Δ4-Syntheseweg
Theca interna
17ß-HydroxySteroid-DH
C17-C20
-Lyase
Aromatase
Aromatase
Granulosazellen
Biosynthese aus AndrogenVorstufen !
17ß-HS-DH
Menstruationszyklus:
Follikelphase
Ovulationsphase
Lutealphase
Menstruationszyklus:
Follikelphase:
Tag 1-4: Rekrutierung
von Follikeln
Tag5-7: Auswahl eines
Follikels
Tag8-12: Reifung
des Follikels
Östrogenbiosynthese
FSH-Rezeptorinduktion
(Granulosazellen)
Steroid-RezeptorInduktion-> Beginn der
Progesteronsynthese
Thecas interna: LHRezeptoren
Menstruationszyklus:
Ovulationsphase
Tag 13-15:
Starker LH-Anstieg
Induktion von MMPs +
Plasminogenaktivator;
Freisetzung der Oocyte
Menstruationszyklus:
Lutealphase
aus Granulosa/Thecainterna-Zellkomplex
entsteht Corpus luteum
(7-8 Tage nach LHmax)
wichtig: LH und
Choriogonadotropin
erhalten C. luteum
Progesteronsynthese
Luteolyse: Abfall der
Steroidhormonkonz.
Hochfrequente LH/
FSH-Pulsation
Östrogen/Progesteron
 Rezeptoren
Östrogenrezeptoren





ER alpha/beta (595 AS/530 AS)
Klassische Steroidhormonrezeptoren
Transkriptionsfaktoren, die an ‚estrogen
responsive elements‘ in Promotoren binden
Vorkommen wichtig für MammakarzinomTherapie-Entscheidung (Tamoxifen/SERMs)
Progesteronrezeptor (930 AS)
Sexualhormone: Rezeptoren
Sexualhormone

Wirkung von Östrogen und Progesteron
Sexualhormone



Wirkung von Östrogen und Progesteron
Vorbereitung des Uterus auf Implantation des
befruchteten Eies
Endometrium:
Proliferationsphase
Sekretionsphase
(Menstruation)
Sexualhormone




Östrogen induziert Proliferationsphase, Ausfbau
der Uterusschleimhaut, Verlängerung uteriner
Drüsen, Förderung von Muskelwachstum und
Vaskularisierung, Veränderungen in
Eileiterepithel u. Vagina
Förderung und Aufrechterhaltung der
sekundären Geschlechtsmerkmale
ApoB und ApoE werden erhöht, HDL
erniedrigt
Hemmung des Knochenabbaus
Sexualhormone





Progesteron wird nach Ovulation gebildet
Umwandlung des Endometriums zum
Sekretionsstadium (Vorbereitung der Nidation)
Hemmung der Ovulation und LH-Sekretion
Keine Befruchtuing = Menstruation
(Prostaglandine)
Befruchtung= corpus luteum graviditatis mit
gesteigerter Progesteronsynthese
humanes Choriogonadotropin


hCG (Peptidhormon) wird ab Tag 1 einer
Schwangerschaft vom Syncytiotrophoblasten der
Placenta gebildet (Schwangerschaftsnachweis im
Urin)
Umwandlung des Corpus luteum in Corpus
luteum graviditatis