Pendred-Syndrom - Deutsches Ärzteblatt

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ÜBERSICHT
Angeborene Schwerhörigkeit
und Struma: Pendred-Syndrom
Guntram Borck, Ulrike Napiontek, Nicole Pfarr, Wibke Müller-Forell,
Annerose Keilmann, Joachim Pohlenz
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Das Pendred-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die klinisch durch eine obligate bilaterale Schallempfindungsschwerhörigkeit mit Innenohrfehlbildung und eine eu- oder hypothyreote Struma gekennzeichnet ist. Der Verlauf der Erkrankung kann sowohl hinsichtlich des Hörvermögens als auch der Schilddrüsenbeteiligung sehr unterschiedlich sein. Methoden: Medline-Recherche mit den Recherchekriterien: „Pendred“, „Pendred's“
oder „SLC26A4“ und dem Begriff „mutation“ und daraus folgende selektive Literaturauswahl. Ergebnisse: Das PendredSyndrom wird durch Mutationen im SLC26A4-Gen verursacht. Es stellt eine häufige Form sowohl der syndromalen
Schwerhörigkeit als auch die zweithäufigste Ursache der isolierten Schwerhörigkeit dar. Mittels der molekulargenetischen Diagnostik ist die Identifizierung von SLC26A4-Mutationen möglich. Diskussion: Obwohl das Pendred-Syndrom
eine häufige Form der angeborenen Schwerhörigkeit darstellt, ist es in Deutschland sicherlich unterdiagnostiziert.
Mittels molekulargenetischer Untersuchungen kann bei klinischem Verdacht die Diagnose gesichert werden. Die Therapie
des Pendred-Syndroms ist symptomatisch. Ziel ist es, eine
möglichst normale Hör- und Sprachentwicklung der Patienten zu erreichen.
Dtsch Arztebl 2006; 103(46): A 3108–14.
Schlüsselwörter: Pendred-Syndrom, Schwerhörigkeit, Hypothyreose, Struma, Molekulargenetik
SUMMARY
CONGENITAL DEAFNESS AND GOITRE:
PENDRED SYNDROME
INSERM U781, Hôpital
Necker-Enfants Malades (Dr. med. Borck)
Klinik und Poliklinik für
HNO und Kommunikationsstörungen, Universitätskliniken der
Johannes GutenbergUniversität Mainz
(Dr. med. Napiontek,
Prof. Dr. med.
Keilmann)
Kinderklinik und -poliklinik, Universitätskliniken der Johannes
Gutenberg-Universität
Mainz (Dipl.-Biol. Pfarr,
Prof. Dr. med. Pohlenz)
Institut für Neuroradiologie, Universitätskliniken der Johannes
Gutenberg-Universität
Mainz (PD med.
Müller-Forell)
A 3108
Introduction: Pendred syndrome is an autosomal recessive
condition characterized by bilateral sensorineural deafness,
vestibular and cochlear abnormalities, and goitre. The clinical
course is extremely variable both in respect of hearing and of
thyroid function. Methods: Selective review of articles on
Medline retrieved using search terms: „Pendred“, „Pendred's,“ or „SLC26A4,“ and „mutation“. Results: Pendred
syndrome is caused by mutations in the SLC26A4 gene. It is a
common cause of syndromic deafness as well as the second
commonest cause of isolated deafness. Clinical genetic diagnosis allows identification of SLC26A4 mutations. Discussion: Despite being a common cause of congenital deafness,
Pendred syndrome is probably underdiagnosed in Germany.
Molecular analysis and thorough clinical assessment can
confirm the diagnosis of Pendred syndrome. Treatment is
largely symptomatic, and aims to optimize hearing and language development. Dtsch Arztebl 2006; 103(46): A 3108–14.
Key words: Pendred syndrome, deafness, hypothyroidism,
goitre, molecular genetics
B
eim Pendred-Syndrom handelt es sich um die
Kombination von Schwerhörigkeit und euoder hypothyreoter Struma (1). Obwohl diese Erkrankung bereits vor mehr als hundert Jahren beschrieben
wurde, ist sie der Mehrzahl der klinisch tätigen Ärzte
nicht bekannt und wird sicherlich häufig nicht diagnostiziert (2). Dies liegt möglicherweise daran, dass der
Verlauf dieser seltenen Erkrankung hinsichtlich der
Schwerhörigkeit und der Schilddrüsenpathologie sehr
unterschiedlich sein kann. Die Vermutung liegt also
nahe, dass es neben den etwa zehn bisher publizierten
deutschen Familien (3–6) weitere Patienten in
Deutschland mit dieser Erkrankung gibt, die von einer
frühzeitigen Diagnosestellung und somit Förderung
profitieren könnten. Interessanterweise können heute
zwei der klinischen Zeichen des Pendred-Syndroms,
die angeborene Hypothyreose (Häufigkeit 1 : 4 000)
und die angeborene Schwerhörigkeit (Häufigkeit etwa
1 bis 2 : 1 000) bereits im Neugeborenenalter diagnostiziert werden (7, 8).
Das Ziel dieses Übersichtsartikels ist es deshalb, diese Erkrankung vor allem hinsichtlich der Diagnostik
und der therapeutischen Möglichkeiten dem klinisch
tätigen Arzt darzustellen und dabei molekulargenetische und pathophysiologische Aspekte zu erläutern.
Methoden
Die wissenschaftliche Basis dieses Beitrages beruht
auf einer Medline-Recherche, die zuletzt im Januar
2006 mit den Recherchekriterien: „Pendred“, „Pendred’s“ oder „SLC26A4“ und einem der Begriffe „mutation“ oder „mutations“ durchgeführt wurde.
Pendred-Syndrom – Definition und Klinik
Das Pendred-Syndrom folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Es finden sich in beiden Allelen eines
Patienten mit Pendred-Syndrom krankheitsrelevante
Mutationen, und beide Elternteile sind phänotypisch
unauffällige heterozygote Anlageträger. Jedes Kind
eines solchen Elternpaares hat, unabhängig vom Geschlecht, ein Risiko von 25 Prozent betroffen zu sein.
Erstmalig beschrieben wurde das Pendred-Syndrom im Jahre 1896 von dem britischen Allgemeinmediziner Vaughan Pendred (1869–1946) (9). Leitsymptom ist die Schwerhörigkeit, die in allen Fällen
bilateral ist, auch wenn ein Ohr stärker betroffen sein
kann als das andere (10). Die Schwerhörigkeit ist vom
Typ der Schallempfindungsschwerhörigkeit und ist in
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GRAFIK 1
Verlaufsformen der Schwerhörigkeit bei Pendred-Syndrom. Die Abbildung zeigt den Verlauf der Schwerhörigkeit bei drei Geschwistern mit
Pendred-Syndrom und identischer homozygoter Mutation T416P. Dargestellt ist eine repräsentative Auswahl von Audiogrammen der drei
Geschwister aus einem 23-jährigen Langzeitverlauf. Zur besseren Vergleichbarkeit sind die Audiogramme, die in unterschiedlichen Lebensaltern erstellt wurden, übereinander projiziert. Das rechte Ohr ist jeweils auf der linken Seite abgebildet und umgekehrt. Bei den Patienten 1 und 2 ist das jeweils erste Audiogramm (rot) ein Freifeld-Reaktionsaudiogramm, und ist auf der linken Seite dargestellt. Bei allen anderen Audiogrammen handelt es sich um getrenntohrige Reinton-Audiogramme. Trotz desselben Genotyps weisen die Patienten
sehr unterschiedliche Schwerhörigkeits-Verläufe auf: hochgradige progrediente Schwerhörigkeit bei Patient 1; hochgradige, aber nicht
progrediente Schwerhörigkeit bei Patient 2 und initial am wenigsten ausgeprägte, aber deutlich sich verschlechternde Schwerhörigkeit
bei Patient 3. Abbildung aus Napiontek et al. (5) Copyright 2004, The Endocrine Society, Nachdruck mit Erlaubnis
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KASTEN
Diagnosekriterien des
Pendred-Syndroms
> Pathogene Mutationen in beiden Allelen des
SLC26A4/PDS-Gens bei einer Person mit Schwerhörigkeit und Schilddrüsenpathologie (Struma
und/oder Hypothyreose) sind beweisend für ein
Pendred-Syndrom.
> Sehr häufig (> 80 %) sind bei Patienten mit einem
Pendred-Syndrom nachzuweisen:
– bilaterale Schallempfindungsschwerhörigkeit (100 %)
– erweiterter vestibulärer Aquädukt (CT oder MRT der
Felsenbeine)
– pathologischer Perchlorat-Discharge-Test (PDT)
> Häufig (> 50 %) haben Patienten mit einem PendredSyndrom:
– eu- oder hypothyreote Struma
– erhöhte Thyreoglobulinserumspiegel
> Seltener findet man:
– Mondini-Fehlbildung: erweiterter vestibulärer
Aquädukt und hypoplastische Cochlea (CT oder MRT
der Felsenbeine)
den meisten Fällen hochgradig mit einem Hörverlust
von mehr als 60 Dezibel (dB). Da sie im Allgemeinen
schon bei Geburt vorliegt, wird sie in den meisten Fällen aufgrund eines fehlenden oder stark verzögerten
Spracherwerbs diagnostiziert (so genannte prälinguale Schwerhörigkeit). In seltenen Fällen weist das betroffene Kind eine normale oder nur leicht verzögerte
Sprachentwicklung auf, und die Schwerhörigkeit wird
erst im Kleinkindalter oder später diagnostiziert. Die
Schwerhörigkeit des Pendred-Syndroms betrifft alle
Frequenzen, die hohen Frequenzen in der Regel stärker (10) (Grafik 1). Man kann drei Verlaufsformen unterscheiden:
1. die Schwerhörigkeit bleibt über mehrere Jahre
stabil
2. sie kann fluktuieren mit Episoden plötzlicher
Verschlechterung („Hörsturz“) und teilweiser
oder kompletter Remission
3. sie kann progredient verlaufen und letztlich zur
beidseitigen Taubheit führen.
Die Ursache dieser phänotypischen Variabilität ist
bislang nicht geklärt. So wurden zum Beispiel verschiedene Verlaufsformen bei betroffenen Geschwistern mit identischem molekulargenetischem Defekt
nachgewiesen (5) (Grafik 1).
Charakteristisch für das Pendred-Syndrom ist neben der Schwerhörigkeit die Schilddrüsenpathologie
mit Struma und Hypothyreose (1, 11). Hierbei handelt
es sich um einen Defekt der Schilddrüsenhormonsyn-
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these, bei dem der Transport des Jodids aus der
Schilddrüsenzelle in das Kolloid gestört ist. Im Gegensatz zur Schwerhörigkeit, die immer vorliegt,
kann insbesondere bei Kindern die Schilddrüsenbeteiligung sehr unterschiedlich ausgeprägt sein und
bei Diagnosestellung der Schwerhörigkeit fehlen.
Während Neugeborene mit einem Pendred-Syndrom
selten eine vergrößerte Schilddrüse haben, ist insgesamt bei ungefähr 75 Prozent der Patienten eine
Struma, die multinodulär oder diffus sein kann, nachzuweisen (11). Gelegentlich ist es im Verlauf erforderlich, die Struma aufgrund einer Kompression der Trachea zu resezieren. Aus welchem Grunde es erst im
Laufe der späten Kindheit, der Adoleszenz oder des
frühen Erwachsenenalters zu einer Struma kommt, ist
nicht bekannt.
Diagnostik
Die Diagnose eines Pendred-Syndroms wird klinisch
gestellt, da ein einfacher diagnostischer Test nicht
verfügbar ist. Ein Pendred-Syndrom muss bei jedem
Patienten erwogen werden, bei dem eine bilaterale Innenohrschwerhörigkeit mit einer Struma, einer Hypothyreose oder einer Innenohrfehlbildung assoziiert
ist (Kasten). Wichtig für die korrekte Diagnosestellung sind eine präzise Anamneseerhebung und eine
sorgfältige körperliche Untersuchung. Die Anamneseerhebung beinhaltet eine ausführliche Familienanamnese, da, wie bei anderen autosomal-rezessiv
vererbten Schwerhörigkeitsformen auch, insbesondere eine Konsanguinität der Eltern oder die Erkrankung
eines Geschwisters den Verdacht erhärten. Ebenfalls
sollten das Hör- und Sprachvermögen sowie die bisherige psychomotorische Entwicklung überprüft werden. Wenn der Patient eine vergrößerte Schilddrüse hat oder Symptome der Hypothyreose zeigt,
schließen sich weiterführende Untersuchungen an, die
seinem Alter und Entwicklungsstand angepasst sein
müssen. Dazu gehören sowohl subjektive audiometrische Verfahren (Reflex-, Reaktions-, Reinton- und
Sprachaudiometrie) als auch elektrophysiologische
Untersuchungstechniken zur Bestimmung der Hörschwelle, wie zum Beispiel die Messung otoakustischer Emissionen und die Ableitung akustisch evozierter Hirnstammpotenziale. Fast alle Patienten mit
einem Pendred-Syndrom haben Fehlbildungen des Innenohrs (12).
Die hochauflösende Untersuchung der Felsenbeine
mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt in 85 bis 100 Prozent der Fälle einen erweiterten vestibulären Aquädukt (EVA) (Abbildung a–d). Ungefähr 20 Prozent
der Patienten haben zusätzlich eine fehlgebildete,
hypoplastische Cochlea, die so genannte MondiniFehlbildung. Das Vorliegen eines EVA bei einem
schwerhörigen Kind sollte also differenzialdiagnostisch immer an ein Pendred-Syndrom denken lassen.
Allerdings ist ein EVA der häufigste neuroradiologische Befund bei Kindern mit Schallempfindungsschwerhörigkeit und nicht spezifisch für das Pendred⏐ Jg. 103⏐
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Syndrom. Auch ist eine Korrelation zwischen Vorhandensein und Ausmaß des EVA und dem Schweregrad
der Schwerhörigkeit bislang nicht nachgewiesen worden.
Besteht der klinische Verdacht auf ein PendredSyndrom, so sollte die Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Hierzu ist die Bestimmung der Serumkonzentrationen des thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) und des freien Thyroxins (fT4) besonders
wichtig (11). Bei der mit einem Pendred-Syndrom assoziierten Hypothyreose handelt es sich um eine
primäre Hypothyreose, das heißt, die Störung der
Schilddrüsenhormonbiosynthese liegt in der Schilddrüse selbst und betrifft nicht die hypothalamisch-hypophysäre Achse (11, 13). Somit ist das fT4 niedrig
und das TSH erhöht. Allerdings sind Neugeborene mit
Pendred-Syndrom häufig noch euthyreot, sodass bisher nur über wenige Fälle berichtet wurde, bei denen
die Diagnose eines Pendred-Syndroms bereits im
Neugeborenenalter gestellt wurde (11). Bei einigen
Patienten ist die Hypothyreose kompensiert, das
heißt, die Schilddrüse produziert unter dem Einfluss
des erhöhten TSH noch genügend Schilddrüsenhormon, um eine euthyreote Stoffwechsellage aufrecht zu
erhalten.
Wie auch bei anderen Defekten der Schilddrüsenhormonsynthese ist die Konzentration des Thyreoglobulins
im Serum oft erhöht, was differenzialdiagnostisch wegweisend sein kann. Eine Ultraschalluntersuchung der
Schilddrüse erlaubt schließlich nicht nur die lappengetrennte Bestimmung des Schilddrüsenvolumens,
sondern auch die Visualisierung von eventuell vorhandenen Zysten und erleichtert die Abgrenzung von
entzündlichen oder malignen Schilddrüsenerkrankungen. Inwieweit die Struma beim Pendred-Syndrom einen Risikofaktor für eine maligne Entartung darstellt,
lässt sich anhand der vorliegenden Publikationen
nicht abschätzen. Es sei darauf hingewiesen, dass in
der Literatur über einzelne Fälle von malignen Schilddrüsentumoren berichtet wurde, die aus Strumen von
Patienten mit einem Pendred-Syndrom hervorgingen
(14). Auch aus diesem Grunde sollte die Schilddrüse
in regelmäßigen Abständen sonographisch kontrolliert werden.
Der Perchlorat-Discharge-Test (PDT) wurde lange
Zeit als wichtigstes Kriterium in der Diagnostik des
Pendred-Syndroms angesehen (1). Er dient dem
Nachweis eines Jodid-Organifikationsdefekts in der
Schilddrüse. Hierbei wird mittels der Gabe von radioaktiv markiertem Jod und anschließender Applikation
von Perchlorat, das das Jod verdrängt, festgestellt, ob
die Schilddrüse das angebotene Jod adäquat fixiert.
Beim Pendred-Syndrom, aber auch bei anderen Defekten der Schilddrüsenhormonsynthese, fällt dieser
Test typischerweise positiv aus, das heißt, dass die
Schilddrüse das angebotene Jod nicht in ausreichendem Ausmaß ins Schilddrüsenhormonmolekül einbaut.
Die Trias angeborene bilaterale Innenohrschwerhörigkeit, Struma und positiver PDT galt vor einigen
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a
Abbildung
Das erweiterte
vestibuläre
Aquädukt:
die typische
Innenohrfehlbildung
des Pendred-Syndroms. Neuroradiologische Darstellungen eines beidseitigen erweiterten vestibulären Aquädukts (EVA) bei Patienten mit PendredSyndrom mittels
hochauflösendem
CT (a, b) und MRT
(c, d). Die Pfeile zeigen jeweils auf die
Erweiterung des vestibulären Aquädukts; der Stern in
d) auf eine zusätzliche ampulläre Zyste
im KleinhirnBrücken-Winkel.
Abbildung aus
Napiontek et al. (5)
Copyright 2004,
The Endocrine
Society, Nachdruck
mit Erlaubnis
b
c
d
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GRAFIK 2
Syntheseweg
des Schilddrüsenhormons. Schematische und stark
vereinfachte Darstellung einer
Schilddrüsenzelle
und der Synthese
von Schilddrüsenhormon
Jahren noch als beweisend für das Vorliegen eines
Pendred-Syndroms. Allerdings hat der PDT keine
100-prozentige Sensitivität und Spezifität und wird
von den wenigsten Patienten oder deren Eltern akzeptiert, sodass die molekulargenetische Analyse des
Pendred-Syndrom-Gens diesen Test zunehmend ersetzt. Die molekulare Diagnostik ist seit 1997 möglich
und erfolgt durch die Sequenzanalyse des PendredSyndrom-Gens (PDS/SLC26A4), wofür die Abnahme
von EDTA-Blut erforderlich ist. Liegen bei einem Betroffenen zwei bereits bekannte krankmachende Mutationen vor (homozygot oder compound heterozygot), so gilt die Diagnose als gesichert. Weiterhin ist
es auch möglich, dass nur eine heterozygote Mutation
gefunden wird. In diesem Fall handelt es sich dann um
ein Pendred-Syndrom, wenn in dem zweiten Allel eine kryptische, das heißt mit Routineverfahren nicht zu
identifizierende, Mutation oder Deletion vorliegt. In
seltenen, meist sporadisch auftretenden Fällen von
Pendred-Syndrom wurde keine Mutation nachgewiesen. Dies deutet daraufhin, dass andere genetische Ursachen für das Pendred-Syndrom existieren könnten,
obwohl bis heute nur ein Pendred-Syndrom-Gen bekannt ist.
Grundsätzlich erfordern die Diagnosestellung und
die optimale Betreuung der Betroffenen eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Pädiatern, Endokrinologen, Genetikern, Phoniatern/Pädaudiologen beziehungsweise HNO-Ärzten und Neuroradiologen.
Differenzialdiagnose
Die Besonderheit des Pendred-Syndroms besteht darin, dass sowohl hinsichtlich der Hörstörung, als auch
der Schilddrüsenbeteiligung unterschiedliche Differenzialdiagnosen bedacht werden müssen, auf die im
Folgenden eingegangen werden soll. Sowohl Schwerhörigkeit als auch Struma für sich genommen kommen häufig vor, und ihr gemeinsames Auftreten bei ei-
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nem Patienten bedeutet nicht zwangsläufig, dass ein
Pendred-Syndrom vorliegt.
Besteht bei einem Patienten eine ätiologisch ungeklärte Hörstörung, so sollten zunächst Ursachen der
nicht genetisch bedingten Schwerhörigkeit ausgeschlossen werden (15). Hierzu gehören neben intrauterinen Infektionen (zum Beispiel durch Toxoplasmen,
Röteln- und Zytomegalieviren) auch die Frühgeburtlichkeit und die perinatale Asphyxie sowie ototoxische Nebenwirkungen von postnatal verabreichten
Medikamenten, insbesondere von AminoglykosidAntibiotika und Zytostatika.
Etwa 50 bis 60 Prozent der Fälle kindlicher permanenter Schwerhörigkeit werden durch genetische Defekte verursacht (16). Man unterscheidet eine syndromale Form, die mit Fehlfunktionen oder Fehlbildungen anderer Organe assoziiert ist, von einer nichtsyndromalen oder isolierten Schwerhörigkeit. Hinsichtlich der genetischen Grundlagen der nichtsyndromalen Hörstörungen sei auf die im Deutschen Ärzteblatt
veröffentlichte Arbeit von Kubisch verwiesen (17). In
diesem Artikel wird auch auf die Bedeutung der Connexine und insbesondere des Connexins 26 eingegangen, das das am häufigsten mutierte Schwerhörigkeitsgen darstellt (18).
An erster Stelle steht somit die klinische Diagnostik
zur Klärung, ob eine syndromale oder eine nichtsyndromale Hörstörung vorliegt. Gelingt der Nachweis
einer Struma oder einer Schilddrüsenunterfunktion,
so ist an ein Pendred-Syndrom zu denken. Besteht der
typische Symptomenkomplex (angeborene bilaterale
Innenohrschwerhörigkeit mit erweitertem vestibulären Aquädukt und Struma oder pathologischem Perchlorat-Discharge-Test), so ist die Diagnose eines
Pendred-Syndroms sehr wahrscheinlich und molekulargenetische Untersuchungen sind anzuraten. Allerdings sind Mutationen im Pendred-Syndrom-Gen
auch eine häufigere Ursache der nichtsyndromalen
Hörstörung, sodass ein Fehlen zusätzlicher klinischer
Zeichen diese Erkrankung nicht ausschließt.
Die andere Möglichkeit, ein Pendred-Syndrom zu
diagnostizieren, besteht über die Schilddrüsenpathologie, die auch sehr unterschiedlich ausgeprägt sein
kann. Im Folgenden soll daher kurz auf die diesbezüglichen differenzialdiagnostischen Überlegungen eingegangen werden.
Die weltweit häufigste Ursache einer Struma ist der
Jodmangel (7). Bei Vorliegen einer kindlichen Struma
ist aber auch an eine andere Störung der Schilddrüsenhormonbiosynthese sowie an eine entzündliche oder
an eine maligne Schilddrüsenerkrankung zu denken.
Die Abgrenzung des Pendred-Syndroms gegenüber
den anderen Schilddrüsenhormon-Synthesestörungen
ist mitunter schwierig, doch gehen diese meist nicht
mit einer Schwerhörigkeit einher (19). Liegt eine entzündliche oder eine maligne Schilddrüsenerkrankung
vor, so sind andere Laboruntersuchungen (zum Beispiel Schilddrüsenantikörper, Tumormarker) und eine
Ultraschalluntersuchung sowie auch eine Szintigraphie der Schilddrüse erforderlich.
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Molekulargenetik und
Pathophysiologie
Fast genau 100 Jahre nach der klinischen Erstbeschreibung des Pendred-Syndroms wurde das hierfür
verantwortliche, auf dem Chromosom 7 lokalisierte
PDS-Gen (oder SLC26A4, wie es heute offiziell genannt wird) identifiziert (20). Es wird außer in der
Schilddrüse und im Innenohr auch in der Niere exprimiert. Das dazugehörige, Pendrin genannte Protein
funktioniert in der Schilddrüsenzelle als Transporter
des Jodids aus der Zelle in das Kolloid, wo die Schilddrüsenhormonsynthese stattfindet (Grafik 2). Mutationen in beiden Allelen dieses Gens führen zum Pendred-Syndrom (3–6, 20). Mittlerweile sind über 90
Mutationen im SLC26A4-Gen bekannt, die ein Pendred-Syndrom verursachen (Grafik 3). Nur acht der in
Deutschland gefundenen Mutationen wurden bisher
publiziert (3–6). Eine dieser Mutationen (V138F)
scheint in Deutschland häufiger vorzukommen (4). In
selteneren Fällen können SLC26A4-Mutationen auch
die Ursache für eine isolierte Schwerhörigkeit mit
EVA, aber ohne Schilddrüsenbeteiligung sein (21).
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass der
Struma ein Funktionsverlust des Pendrinproteins zugrunde liegt. Es wurde für mehrere Mutationen nachgewiesen, dass sie zu veränderten Pendrin-Proteinen
führen, die in der Schilddrüsenzelle fehlerhaft verteilt
sind. Statt in die Zellmembran zu gelangen, wo das
Pendrin seine Funktion normalerweise ausübt, verbleiben diese mutierten Pendrinmoleküle im endoplasmatischen Retikulum (22). Hierdurch kommt es
zu einem verminderten Jodidtransport ins Schilddrüsenkolloid, zu einer verminderten Synthese von T3
und T4 mit konsekutiver Unterfunktion der Schilddrüse und schließlich zur Struma.
Therapie
Die Therapie des Pendred-Syndroms ist symptomatisch. Ziel ist es, eine möglichst normale Hör- und
Sprachentwicklung der Patienten zu erreichen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gibt es bisher
keine kontrollierten Therapiestudien. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Betroffene von einer früh eingeleiteten Hörgeräteversorgung und sonderpädagogischen Förderung profitieren. Somit ist eine frühe Diagnose von wesentlicher Bedeutung. Regelmäßige Verlaufskontrollen hinsichtlich des Hörvermögens sind
anzuraten, um gegebenenfalls einen progredienten
Verlauf zu erfassen und die Hörgeräteversorgung entsprechend anzupassen. Schließlich ist in Fällen von
beidseitiger Taubheit eine Cochlea-Implantat-Operation indiziert (23).
Bei Vorliegen einer Hypothyreose sollte umgehend
eine Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormon begonnen werden, um dem Betroffenen eine normale geistige und somatische Entwicklung zu ermöglichen. Diese medikamentöse Therapie beeinflusst
auch die Größe der Schilddrüse günstig. Allerdings
verläuft die Größenentwicklung der Schilddrüse in einigen Fällen aufgrund mangelnder Compliance oder
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GRAFIK 3
bislang unbekannter Ursachen ungünstig, sodass eine
engmaschige Kontrolle insbesondere der adoleszenten Patienten erforderlich ist.
Zusammenfassung und
Ausblick
Das Pendred-Syndrom stellt eine häufige Form der
syndromalen Schwerhörigkeit dar, und Mutationen im
SLC26A4-Gen sind die zweithäufigste Ursache der
nichtsyndromalen Schwerhörigkeit (24, 25). Mittels
der molekulargenetischen Diagnostik ist die Identifizierung von SLC26A4-Mutationen in beiden Allelen
beim Betroffenen möglich, wodurch der formale Beweis für diese Erkrankung erfolgt. Eine frühzeitige
Diagnose ist für die behandelnden Ärzte und die Betroffenen wichtig, um entsprechende Maßnahmen mit
dem Ziel einer möglichst normalen Hör- und Sprachentwicklung umgehend einzuleiten. Auch die Aufmerksamkeit von Eltern und Betreuern im Kindergarten oder in der Schule ist gefragt. Jeder Verdacht auf
eine Schwerhörigkeit oder aber ein verzögerter Spracherwerb sollte eine audiologische Untersuchung
nach sich ziehen. Jede Neuentdeckung einer Hörstörung sollte zu einer Überprüfung der Schilddrüsenparameter führen, damit eine Schilddrüsenhormonsubstitutionsbehandlung gegebenenfalls rechtzeitig
eingeleitet werden kann.
Es wäre wünschenswert, durch molekulargenetische Untersuchungen einen prognostischen Faktor
zum Verlauf dieser Erkrankung und zur Optimierung
der Betreuung dieser Patienten zu erstellen. Deshalb
ist es erforderlich, den klinischen Verlauf und den dazugehörigen molekulargenetischen Befund möglichst
vieler Patienten mit einem Pendred-Syndrom zu untersuchen.
PDS/SLC26A4-Mutationen und Pendred-Syndrom.
Schematische Darstellung des Pendrin-Moleküls. Die
Sterne zeigen die
Position der häufigsten Mutationen im
Pendrin-Protein an.
In rot sind die weltweit am häufigsten
identifizierten Mutationen dargestellt
(L236P, IVS8+1g>a,
T416P, H723R), in
grün die bisher publizierten Mutationen deutscher Familien mit PendredSyndrom (3–6).
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien
des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 9. 2005; revidierte Fassung angenommen: 17. 3. 2006
A 3113
MEDIZIN
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Joachim Pohlenz
Kinderklinik und -poliklinik
Universitätskliniken der
Johannes Gutenberg-Universität
55131 Mainz
REFERIERT
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
und Krebs
Widersprüchliche Daten wurden über die Häufigkeit eines Darmkrebses auf dem Boden einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung publiziert, je nachdem, ob es sich um die Erfahrung eines Referenzzentrums oder um epidemiologische Untersuchungen handelte.
Die Autoren des St. Mark' s Hospital, London, berichten über ein
koloskopisches Überwachungsprogramm eines auf Colitis ulcerosa
spezialisierten Zentrums, in dem bei 600 Patienten insgesamt 2 627
Follow-up-Koloskopien durchgeführt wurden. Das Überwachungsprogramm umfasste insgesamt 5 932 Patientenjahre. 12,3 Prozent der
Patienten entwickelten kolorektale Neoplasien. Die kumulierte Karzinomrate nach 20 Jahre dauernder Colitis ulcerosa betrug 2,5 Prozent, nach 30 Jahren 7,6 Prozent und nach 40 Jahren 10,8 Prozent.
Untersuchungen der Mayo-Klinik im Olsted County, Minnesota, bezweifeln die Krebsgefahr bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die epidemiologischen Daten von 692 Patienten, die zwischen 1940 und 2001 erfasst wurden, ließen kein erhöhtes Karzinomrisiko erkennen, allenfalls in einer Untergruppe mit ausgedehntem
Darmbefall. Anders stellte sich die Situation bei Patienten mit Morbus
Crohn dar, bei denen das Risiko für ein Karzinom des Dünndarms um
den Faktor 40 erhöht gefunden wurde.
w
Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH et al.: Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2006; 130: 1030–8.
E-Mail: [email protected]
Jess T, Loftus EV, Velayos FS et al.: Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olsted county, Minnesota. Gastroenterology 2006; 130:
1039–46. E-Mail: [email protected]
A 3114
⏐ Jg. 103⏐
⏐ Heft 46⏐
⏐ 17. November 2006
Deutsches Ärzteblatt⏐