Synthese neuartiger Fettstoffe mit heterocyclischen

Synthese neuartiger Fettstoffe mit heterocyclischen
Funktionen
Sandra Fürmeier und Jürgen O. Metzger
Universität Oldenburg,
Fachbereich Chemie, Postfach 2503, 26111 Oldenburg
e-mail: [email protected]
Die ersten enantiomerenreinen Aziridine 4 und 7 auf Fettbasis sowie neue N-substituierte Aziridin-Derivate 9-16 auf der Basis von cis-9,10Epiminooctadecansäuremethylester (8) werden präsentiert. (+)-Vernolsäuremethylester (1) und Epoxyricinolsäuremethylester (5) wurden
durch eine neuentwickelte, ressourcenschonende Umesterung des jeweiligen epoxidiertenTriglycerids mit Methanol in Gegenwart eines
basischen Hydrotalcit-Katalysators erhalten.
Einleitung
Fettstoffe mit heterocyclischen Funktionen sind von zunehmendem
Interesse, da sie die guten Wirkeigenschaften des heterocyclischen
Grundkörpers mit der hohen Lipophilie der Fettsäurekette vereinen und
somit ein großes biologisches Potential versprechen. Aziridine sind
aufgrund ihrer Tendenz, nucleophile Ringöffnungsreaktionen einzugehen,
gute Alkylierungsmittel und daher häufig stark mutagen und toxisch. Einige
Aziridine zeigen interessante pharmakologische Wirkungen und kommen
beispielsweise als Antitumor-Agenzien oder Chemosterilantien zum
Einsatz.
Ergebnisse und Diskussion
LIE KEN JIE berichtete über die Reaktion von racemischem cis-9,10Epoxyoctadecansäuremethylester durch nucleophile Ringöffnung mit
Natriumazid zu den entsprechenden regioisomeren Azidoalkoholen.
Letztere konnten in einer STAUDINGER-Reaktion durch reduktive
Cyclisierung mit Triphenylphosphin zu racemischem cis-9,10-Epiminooctadecansäuremethylester 8 umgesetzt werden.[1] Durch Verwendung von
polymergebundenem Triphenylphosphin konnten wir diese Methode
hinsichtlich der Ausbeuten deutlich verbessern.
Auf diese Weise gelang die Synthese der ersten enantiomerenreinen
Aziridin-Derivate auf Fettbasis. Im ersten Schritt der Umsetzung von
(+)-Vernolsäuremethylester (1) mit Natriumazid erhielten wir zwei Produkte
in annähernd der gleichen Menge. Dabei handelte es sich zum einen um
den enantiomerenreinen Azidoalkohol 2 und zum anderen um das
Pyrrol 3. Die Reduktion mit polymergebundenem Triphenylphosphin
lieferte das enantiomerenreine ungesättigte Aziridin 4 (Schema 1).
N3
CH3(CH2)4
O
CH3(CH2)4
(CH2)7COOCH3
1
+ NaN3, NH4Cl
EtOH, H2O
OH
68%
(CH2)7COOCH3
2
Abb.1 Röntgenstruktur des Überschussdiastereomers (9R,10S,12R)9,10-Epimino-12-hydroxyoctadecansäuremethylester (7a).
Aziridine können als sekundäre Amine durch Alkylhalogenide oder analoge
Reagenzien alkyliert und beispielsweise durch Säurechloride acyliert
werden.[2] Des Weiteren sind sie in der Lage, an ,-ungesättigte Nitrile zu
addieren. Das Reaktionsverhalten des Monoaziridins 8 wurde untersucht
und zur Synthese N-substituierter Aziridin-Derivate genutzt (Abb. 2).
Reaktion von 8 mit Phenylisocyanat und –isothiocyanat in Diethylether
lieferte Harnstoff- 9 bzw. Thioharnstoff-Derivate 10. Die Acylierung mit
Acetylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin als Säurefänger
ergab das Amid 11. Die Urethane 12 resultierten aus der analogen
Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester bzw. –isopropylester. Die
Reaktion des Aziridins 8 mit Chlorameisensäurebenzylester ergab in
Diethylether unter CO2-Abspaltung das N-benzylierte Produkt 14. Das
erwartete Urethans 13 konnte durch analoge Umsetzung in Benzol
zugänglich gemacht werden. Das Monoaziridin 8 wurde weiterhin an
Acrylnitril in Methanol zum Propionitril-Derivat 16 addiert.
+
CH3(CH2)4
polym.-geb. PPh3
34%
Das Überschussdiastereomer 7a konnte kristallisiert und mittels Röntgenstrukturanalyse identifiziert werden (Abb. 1).
N
H
H
N
CH3(CH2)4
(CH2)8COOCH3
3
37%
R
N
CH3(CH2)7
(CH2)7COOCH3
4
Schema 1
(CH2)7COOCH3
Racemat
8: R = H
9: R = CONHPh, 10: R = CSNHPh
11: R = COMe
12: R = COOEt, 13: R = COOi-Pr, 14: R = COOCH2Ph
15: R = CH2Ph
16: R = (CH2)2CN
Abb. 2
Die Reaktion von Epoxyricinolsäuremethylester (5) ergab unter den
bekannten Reaktionsbedingungen zunächst das Azidodiol 6 als Gemisch
zweier Regioisomere und deren zwei Diastereomeren (Schema 2).
OH OH
OH
O
5
(CH2)7COOCH3
+ anti-Diastereomer
CH3(CH2)5
(CH2)7COOCH3
CH3(CH2)5
+ NaN3, NH4Cl
EtOH, H2O
N3
6
OH N3
89%
(CH2)7COOCH3
CH3(CH2)5
OH
+ polym.-geb. PPh3, THF
OH
H
N
CH3(CH2)5
58%
CH3(CH2)5
Schema 2
OH
H
N
Diastereomerengemisch
(CH2)7COOCH3
7a
2.5
:
(CH2)7COOCH3
7b
1
Die weitere Umsetzung ergab die chiralen Hydroxyaziridine 7a und 7b, die
säulenchromatographisch getrennt werden konnten.
Eine Kombination der neuen Aziridine 4 und 7 sowie des von uns
synthetisierten Bis- und Trisaziridins[2] mit den verschiedenen
Derivatisierungsmöglchkeiten am Aziridin-N-Atom eröffnet eine Palette
neuer Verbingungen und erlaubt möglicherweise ein Tuning der
biologischen Eigenschaften. Das Bis- und Trisaziridin zeigten neben einer
cytotoxischen
und
antimikrobiellen
Aktivität
einen
äußerst
bemerkenswerten anti-tumorpromovierenden Effekt sowie eine gute
neuroprotektive Wirkung.
Wir danken dem Bundesministerium für Verbraucherschutz, Ernährung,
und Landwirtschaft (Förderkennzeichen 97 NR 174) und der Heinz
Neumüller Stiftung Oldenburg für die finanzielle Unterstützung zur
Förderung unserer Arbeiten.
[1] M.S.F. Lie Ken Jie, M.S.K. Syed-Rahmatullah, J. Am. Oil Chem. Soc. 1992, 69,
359-362.
[2] J.O. Metzger, S. Fürmeier, Eur. J. Org. Chem. 1999, 661-664.