Hämophilie Diagnostik und Therapie
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Hämophilie Diagnostik und Therapie Christian Schnickmann Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Allgemeines • • • Defektkoagulopathie Prävalenz Hämophilie A: 1:10.000 Männer Prävalenz Hämophilie B: 1.100.000 Mäner • • • Hämophilie A-: Fehlen VIIIc (90%) Hämophilie A+: Inaktivität VIIIc (10%) Hämophilie B: Fehlen oder Inaktivität IX • • • Faktor VIII: VIIIc+vWF VIIIc: Bildung in Hepatozyten und Megakaryozyten vWF: autosomale Codierung, Schutz vor proteolytischen Enzymen, Carrier-Funktion, Thrombozytenaktivierung Genetik • • X-chromosomal rezessive Vererbung (ca 2/3 der Fälle) Spontanmutation des X-Chromosoms • • Kein erhöhtes Blutungsrisiko bei Konduktorinnen laut Lehrbuch In ca 50% der Fälle jedoch milde Verlaufsformen* DD: homozygote Trägerin weiblicher Phänotyp bei männlichem Genotyp sekundäre Hemmkörperbildung (z.B. nach Schwangerschaft) *Medizinische Hochschule Hannover online Schweregrade der Hämophilie Schweregrad F Aktivität Klinik Normal >75% Subhämophilie 16-75% Meist beschwerdefrei Leicht 6-15% Hämatome nach schwereren Traumen Mittelschwer 1-5% Hämatome nach leichten Taumen Schwer <1% Spontanblutungen, chronischer Hämarthros Diagnostik • • Familienanamnese Klinik -Blutungsanamnese -Blutungstyp • Gerinnungsdiagnostik: Blutungszeit Quick (INR) aPTT normal normal verlängert (ab einer Faktorenaktivität von <40%) Bestimmung der Faktorenaktivität (F VIII, IX, vWF) Komplikationen • Muskelblutungen 13% (bei Psoasblutungen häufig positives Psoaszeichen DD Appendizitis) • Gelenkblutungen mit Arthropathie 80%, am haüfigsten Kniegelenke betroffen • Andere Lokalisationen (Niere, Gehirn) 7% • Infektionen mit HBV, HCV, HIV, etc Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung • • Thrombozytenaggregationshemmung möglich nach klinischem Bild! Cave: Hemmkörperbildung gegen Faktor VIII durch Clopidogrel* • • Periinterventionelle Antikoagulation möglich, alternativ Bivalirudin** Vitamin K-Antagonisten nur im Ausnahmefall, ansonsten Substitutionspflicht • • *Bundesärztekammer, Deutsches Ärtzteblatt 11/2005 **Krolick et al, Haemophilia 2005 Indikation zur Substitutionstherapie* • • • Behandlung bei Bedarf Blutungsvorbeugende Dauerbehandlung Blutungsvorbeugende Akutbehandlung Große Operationen - Anhebung der Faktorenaktivität auf 100% Kleine Operationen - Anhebung der Faktorenaktivität auf 50% Herzkatheteruntersuchung – Anhebung der Faktorenaktivität auf ca 30% • Monitoring der Faktorensubstitution 1 h post Transfusion Messung der Faktorenaktivität Klinisches Bild *Leitlinien der Bundesärztekammer zur Faktorensubstitution Therapie • • • • • • • Faktor VIII Konzentrate Immunate: humaner reiner Faktor VIII Haemate: humaner Faktor VIII+vW-Faktor Indikation: Akut- und Dauertherapie sowie Prophylaxe vor Eingriffen bei angeborener schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A, vW-Jürgens Syndrom Dosierung: 1 IE/kgKG=Aktivitätssteigerung des Faktor VIII um ca 1-2% Flasche 500IE ca 200€ Komplikationen: Hemmkörperreaktion, Prävalenz 15% • • • • • • Faktor IX Konzentrate Berinin: humaner reiner Faktor IX Indikation: Blutungen und Prophylaxe bei schwerer bis mittelschwerer Hämophilie B Dosierung: 1 IE/kgKG=Aktivitätssteigerung Faktor IX um 0,8% Flasche 600IE ca 340€ Komplikationen: Hemmkörperbildung, Prävalenz 0,5% Therapie bei Hemmkörperhämophilie • • • • • FEIBA (Factor eight inhibitory bypassing activity): aktivierter Prothrombinkomplex Indikation: Hemmkörperbildung gegen Faktor VIII und IX Dosierung: 50-100 IE/kgKG, max 200 IE/kgKG/d, Tagestherapiekosten ca 600€ KI: KHK, Thrombose, Embolien Vorteile gegenüber Faktor VII Präparate: günstigerer Preis, längere Halbwertszeit • • • • • • • Faktor VII Konzentrate Novoseven: Humaner rekombinanter Faktor VII aus Hamster Kidney Zellen WM: Steigerung F VII Aktivität auf 2-3000%, dadurch direkte Aktivierung von F X Indikation: Blutungen bei bekannter Hämophilie und Hemmkörperhämophilie KI: Allergien gegen Mäuse-, Hamster- oder Rinderprotein Dosierung: 4-5 kIE/kgKG, nach 2h ggf Wiederholen, Einzeldosis ca 3000€ Vorteile gegenüber FEIBA: keine Dosislimitierung • • • • Immuntoleranztherapie: Hochdosierte Faktor VIII oder IX Substitution Plasmapherese, Substitution von Faktor VIII oder IX Bei niedrigem Hemmkörpertiter hochdosierte Faktor VIII oder IX Substitution Faktor VIIIc aus Schweineserum Therapieoptionen • • • • • • Desmopressin: DDAVP Minirin: Nonapetid Wirkmechanismus: Thrombozytenausschwemmung aus KM, Freisetzung von F VIII und vWF aus körpereigenen Speichern, Anhebung der Faktoraktivität auf das dreifache Indikation: leichte Verlaufsformen der Hämophilie Dosierung: 0,5-1ug 3x/d (Erwachsene), 0,1-0,4ug 3x/d(Kinder), max 8ug/d, max für 7 d Gentherapie Faktor VIII Gen Integration in Megakaryzyten (Faktorenspeicherung in Thrombozytengrabula)* Faktor VIII Gen Integration in körpereigene Fibroblasten (ex vivo Replikation und anschließende Reinjektion** *Shi et al, Journal of Clinical Investigation 2006 **NEJM 6/01 Zusammenfassung • • • • • • • • • Defektkoagulopathie X-chromosomaler Erbgang Konduktorinnen können auch bluten 4 Stadien Komplikationen: Arthropathie, Hemmkörperbildung Substitutionspflichtigkeit abhängig von Klinik Thrombozytenaggregationshemmung prinzipiell möglich, Cave Clopidogrel Therapie: F VIII oder IX Präparate, bei Hemmkörperhämophilie Faktor VII oder FEIBA Bei milden Verlaufsformen ggf Desmopressin
