Erworbene hypoplastische Anämie
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Pädiatrische Hämatologie Dr. med. Toralf Bernig Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald Das “Rote Blutbild” Anämiediagnostik Altersbezogene Normalwerte Anämie = Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration oder der Erzthrozytenzahl unter den physiologischen Normalwert. Anämiediagnostik Ursache einer Anämie angeboren Bildungsstörung erworben Abbausteigerung Anämiediagnostik Anamnese und Befund Anamnese • • • • • • • Alter Vorerkrankungen Familienanamnese Ernährungsanamnese Infektionsanamnese Dynamik körperliche Leistungsfähigkeit/ schulische Leistungen Untersuchungsbefund • • • • Leber Milz Ikterus Lymphknoten Anämiediagnostik Laborparameter und weitere Diagnostik Allgemeine Untersuchungen • Blutbild – mikroskopischer Ausstrich • Retikulozyten • Hämolyseparameter → Bilirubin, LDH, Haptoglobin, Coombs-Test • Eisenstoffwechsel → Eisen, Ferritin, Transferrin Spezielle Untersuchungen • Knochenmarkaspirat - Stanze • Hämoglobin-Elektrophorese • Enzymaktivitäten • Molekulargenetik Das “Rote Blutbild” Parameter • Hämoglobin (mmol/l x 1,611 = g/dl) • Hämatokrit (%) • Erythrozytenindizes: MCV (fl) = mittleres korpuskuläres Volumen MCV = Hk Erythrozyt en MCH (pg) = mittleres korpuskuläres Hämoglobin MCH = Hb Erythrozyt en Das “Rote Blutbild” MCV erniedrigt = Microzyten MCV erhöht = Macrozyten Das “Rote Blutbild” MCH erniedrigt = Hypochromasie zentrale Aufhellung > 1/3 des Erythrozytendurchmessers MCH erhöht = Polychromasie Fehlen der zentralen Aufhellung Klassifizierung der Anaemie (MCV, MCH) MCV → MCH → • hyporegenerative Anämie - transitorische Erythroblastopenie - Infektion (Parvo B19) - Leukämie/ aplastische Anämie - Knochenmarkmetastasen (z.B. Neuroblastom) - toxisch • Blutungsanämie • hämolytische Anämie - autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) • chronisch entzündliche Prozesse • chronische Niereninsuffiezienz • Hypothyreoidismus MCV ↓ MCH → • heriditäre Sphärozytose MCV ↓ MCH ↓ • • • • Eisenmangel heterozygote β-Thalassämie Kupfer-Mangel Vitamin-B6 Mangel MCV ↑ MCH ↓ /→ • • • • • • Vitamin-B12 Mangel Folatmangel „Stresserythropoese“ Regenaerative Anämie („Retikulozytose“) Tumorpatienten unter Chemotherapie Alkoholismus/ Leberzirrhose Das “Rote Blutbild” Parameter RDW = red cell distribution width (Verteilungsbreite des Erythrozytenvolumens) RDW = SD of red cell width x100 (% ) mean cell width 11,5 – 14,5% homogene Verteilung > 14,5% heterogene Verteilung = Anisozytose Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) I) RDW normal II) RDW erhöht – linksbetont → mikrozytär III) RDW erhöht – rechtsbetont → makrozytär IV) RDW erhöht → hochtitrige Kälteagglutnine Klassifizierung der Anämie (MCV, RDW) mikrozytaer isozytaer microzytaer anisozytaer normozytaer isozytaer makrozytaer isozytaer makrozytaer anisozytaer MCV ↓ MCV ↓ MCV → MCV ↑ MCV ↑ RDW → β-Thalassaemia minor RDW ↑ Eisenmangelanaemie RDW → chronische Erkrankung RDW → aplastische Anaemie RDW ↑ Perniziosa Das “Rote Blutbild” Parameter Retikulozyten • jugendliche rote Blutkörperchen, bereits entkernt • RNA, Zellorganellreste (Mitochondrien, Ribosomen) • grösser als Erzthrozyten Peripheral blood smear, Wright-Giemsa stain, 1000x • polychromatisch relativ = Zahl Retikulozy ten (%) 100 Erythrozyt en absolut = Tpt / l Peripheral blood smear, Cresyl blue stain, 1000x Hypoplastische Anämien Charakteristika Anämie mit Retikulozytopenie normochrom, normo- bzw. makrozytär Leukozyten und Thrombozyten normal eventuell HbF (“stress erythropoesis”) Eisen und Transferrinsättigung im Serum erhöht Normozelluläres Knochenmark mit selektivem Fehlen von Vorstufen der roten Zellreihe Kongenitale hypoplastische Anämie Diamond Blackfan Anämie (DBA) Isolierte Erythropoesestörung "pure red cell aplasia" Autosomal Dominant Manifestation meist 3. LM Mechanismus bisher ungeklärt Typische Facies - „Cathie“-Gesicht Stubsnase, kräftige Oberlippe Hypertelorismus "intelligenter Gesichtsausdruck" Diagnose ovale Erythrozyten Knochenmarkbefund Verlauf Therapie Steroide allogene SZT Erworbene hypoplastische Anämie Transitorische Erythroblastopenie (TEC) TEC = Erworbene, isolierte und vorübergehende Erythropoesestörung typischerweise nach Virusinfektion; selbstlimitierend. Differentialdiagnostische Abgrenzung "Diamond Blackfan anemia" (DBA) zur "transient erythrocytopenia of childhood" (TEC): Kriterium DBA TEC Alter-Median (Monate) > 1. Lebensjahr Ätiologie Vorerkrankung Fehlbildungen Erhöhtes HbF 3 10% kongenital ca. 30 % 100 % 23 80% erworben virale Infektion 20 % Erworbene hypoplastische Anämie Infektion mit Parvo-B19 Pathogenese HPV 19 Einzelstrang-DNA-Virus Tröpfcheninfektion Infektion der Blutgruppen-P-Antigen erythropoetischer Progenitorzellen Zellzyklusarest (G2-Phase, Apoptose) klinische Manifestation Erythema infectiosum (“Ringelröteln”) hämatologische Gesunde • kein signifikanter Hb-Abfall Patienten mit hämolytischen Anaemien • aplastische Krisen, Retikulozytopenie Patienten mit Immundefekt • chronische HPV B19 Infektionen nicht-immunologischer Hydrops fetalis Aplastische Krise mögliches erstes klinisches Zeichen einer gut kompensierten chronischen Hämolyse (z.B. Sphärozytose) Eisenmangelanämie Ursachen bei Kindern erhöhter Bedarf in Wachstumsphase Fehlernährung • auf ausgewogene Diät mit Fleisch, Fisch, Früchten und Gemüse achten chronische Blutung • gastrointestinal (Polypen, Meckel-Divertikel, Analfissuren) • Menstruationsblutung • chronische Infektion chronisch-entzündliche Erkrankung Malabsorption, Maldigestion • Zoeliakie mikrozytäre, hypochrome Anämie mit verringerter Hämoglobinsynthese infolge eines verminderten Körpereisenspeichers Eisenmangelanämie Klinik Müdigkeit, Abgeschlagenheit Lern- und Konzentrationsschwäche Appetitlosigkeit Entwicklungsrückstand Blässe Haut- und Schleimhautsymptome • Mundwinkelrhagaden • brüchige Haare, rissige Fingernägel Diagnostik Erythrozytenindices • MCV ↓, MCH ↓, RDW ↑ Eisenparameter • Ferritin, Eisen, Transferrinsättigung Eisenmangelanämie Therapie Abklären und möglichst Beseitigung der Ursache enterale Substitution mit zweiwertigem Eisen • Eisen (II)-Sulfat in einer Dosierung von 3 - 6 mg/kg/d in 2 Gaben über 3 Monate • nüchtern eisenreiche Diät Zufütterung eisenreicher Nahrungsmittel ab dem 4 – 6 Lebensmonat Ziel: Normaliesierung der Erythrozytenindizes Anstieg der Retikulozyten Aplastische Anaemien Fehlende oder deutlich verringerte Produktion von hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark → Panzytopenie 1/3 2/3 2/3 Fanconi Anämien 70-80% idiopathisch Fanconi-Anämie Familiäre Aplastische Anämie Panzytopenie Minderwuchs Daumenhypoplasie Nieren-Fehlbildungen Mikrozephalie Ursache erhöhte Chromosomenbrüchigkeit eingeschränkte DNA Reparatur Verlauf fortschreitende Knochemarkaplasie Therapie kausal nur allogene SZT Fanconi-Anämie Handbuch; http://www.fanconi.de Schwere Aplastische Anämie Tri-Panzytopenie im peripheren Blut → Anämie, Blutungsneigung, Abwehrschwäche Blut < 500 Granulozyten/µl < 20.000 Thrombozyten/µl Anämie ohne Retikulozyten Knochenmark Ersatz blutbildenden Gewebes durch Fettmark und einzelnen residuellen Hämatopoese-Inseln hypozellulär mit 80-90% Lymphozyten Knochenmarkaspiration und Knochenmarkstanze zur Diagnostik notwendig ! Schwere Aplastische Anämie Therapiemöglichkeiten supportiv Transfusionen (so sparsam wie möglich!) Infektionsprohylaxe, Antibiotika, Virustatika, Antimykotika kausal Immunsuppression (Anti-Lymphozytenglobulin + Steroide + Cyclosporin A) Allogene Blutstammzelltransplantation Angeborene Hämolytische Anämien heriditäre Sphärozytose normaler Erythrozyt Spärozyt Angeborene Hämolytische Anämien heriditäre Sphärozytose Angeborene Membranproteindefekte des Erythrozyten – Mutationen im Aktingen, Bande-3-Gen bzw. Spectringen meist autosomal dominant, selten rezessiv, auch Neumutationen ca. 1% der Bevölkerung klinisch asymptomatische Anlageträger in Deutschland, Österreich und Schweiz leben ca. 19.000 Patienten Charakteristika Anämie Retikulozytose Ikterus Cholezystolithiasis Milzvergrößerung aplastische Krisen Diagnose Kugelzellen verminderte osmotische Resistenz Angeborene Hämolytische Anämien Grading der heriditären Sphärozytose Erworbene Immunhämolytische Anämien autoimmunhämolytisch (AIHA) = Autoantikörper meist inkomplette-IgG (Wärme-AK) → Abbau in der Milz selten IgM (Kälte-AK) intravasale komplementabhängige Hämolyse alloimmunhämolytisch Antikörper der Mutter auf das Kind Transfusionszwischenfall Therapie Immunsuppressiv primär Steroide Thalassämien → heriditär stark verminderte oder fehlende Synthese einer oder mehrerer Globinketten mit einem endemischen Vorkommen im Mittelmeerraum sowie in weiten Teilen Asiens und Afrikas Thalassämien β -Thalassämie – Manifestation im Kleinkindalter (etwa 2. Lebensjahr) ά –Thalassämie – Manifestation bereits pränatal Thalassämien Pathophysiologie β-Thalassämie heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor) • mikrozytäre, hypochrome Anämie • erhöhtes HbA2 • mögliche schwere Anämie in Schwangerschaft oder infolge Infektion mit Parvo-B19 Virus Thalassämien homozygote β-Thalassämie (Thalassaemia major) Blutbild - mikrozytäre, hypochrome Anämie - Retikulozyten stark erhöht, - oft Normoblasten im Blut Hämolyseparameter - LDH, Bilirubin Eisen, Ferritin - erhöht Hb-Elektrophorese - persistierendes Hb-F Thalassämien Thalassaemia major erythroide Hyperplasie des Knochenmarks • Facies thalassaemica • Bürstenschaedel • pathologische Frakturen • rezidivierende Infektionen extramedulläre Blutbildung • Hepatosplenomegalie • Hypersplenismus Siderose • Kardiomyopathie • Leberfibrose • multiple endokrine Ausfälle • Gesamteisengehalt des Menschen = 4 g (tägliche Aufnahme von ca. 1 – 1,5 g Eisen) • durchschnittliche Zufuhr durch Transfusion = 6g /Jahr (1ml EK = 1 mg Eisen) Thalassämia major Therapie 1) Transfusion - 3-wöchentlich - Basis-Hb 9 -10 g/dl 2) Eisenelimination - i.v./s.c. Deferoxamin als Dauerinfusion (d.h. 12 – 24 Std.) - oral Deferipron 3) spezifisch u.a. bei - Kardiopathie - Endokrinopathien - Diabetes mellitus - Hypersplenismus 4) Psychosoziale Unterstützung 5) Kurativ - allogene SZT Das “Weisse Blutbild” Das “Weisse Blutbild” Das “Weisse Blutbild” Differentialblutbild im Hämatologie Automaten Meßmethoden Impedanzmessung Zellvolumen Optische Methoden Zellvolumen Granularität Fluoreszenz Differentialblutbild 3 Gruppen Lymphozyten (35-90 fl) Monozyten (90-160 fl) neutrophile Granulozyten (> 160 fl) 5 Gruppen Lymphozyten basophile Granulozyten Monozyten eosinophile Granulozyten neutrophile Granulozyten Das “Weisse Blutbild” Pathologie • akute/ chronische Infektionen • Körperliche Aktivität (Stress) • Medikamente • Metabolische Störungen • Maligne Tumoren • Akute Leukämien • Lympho-/ myeloproliferative Erkrankungen • Kongenitale Störungen der Myelopoese • Immundefektsyndrome • Autoimmunsyndrome • Strahlentherapie • Parasitosen • Allergien Das “Weisse Blutbild” Granulozytopenie - absolute Neutrophilenzahl (ANC) ANC = Leukozyten (pro µl) x100 Neutrophil e (%) Grad der Neutropenie ANC Milde Neutropenie 1000 – 1500/µl Mittelgradige Neutropenie 500 – 1000/µl Schwere Neutropenie < 500/µl signifikant erhöhte Infektionsgefahr ! Das “Weisse Blutbild” Granulozytopenie - Differentialdiagnose kongenitale Neutropenie Primäre Erkrankungen der Myelopoese • Schwere kongenitale Neutropenie (Mb. Kostmann) • Zyklische Neutropenie Stoffwechselerkrankungen Neutropenie bei Immundefekterkrankungen • Hyper-IgM-Syndrom • Shwachman-Diamond-Syndrom erworbene Störungen der Granulopoese Allo-/ Autoimmunneutropenie Infektionsbedingte Neutropenie (z.B. Parvo B19) Medikamentös indizierte Neutropenie Malnutrition im Rahmen anderer hämatologischer Erkrankungen Akute Leukämien Aplastische Anämien Myelodysplastisches Syndrom Thrombozyten Thrombozyten Thrombozytenzahl Thrombozytose (> 500 GpT/l) Thrombozytopenie (< 100 Gpt/l) Primmäre Thrombozytosen Verminderte Thrombozytenbildung • essentielle Thrombozythämie • Polycytämia vera • chronisch myeloische Leukaemie • hereditäre Formen • erworbene Formen - Leukämie - aplastische Anämie - Chemotherapie/ Strahlentherapie Sekundäre Thrombozytosen Vermehrte Thrombozytenverbrauch • akute/ chronische Infektionen • postoperativ • körperliche Anstrenung (Stress) • maligne Tumoren • akute/ chronische Nierenerkrankung • reaktiv • Immunthrombozytopenie (ITP) • Nicht-immunbedingter Verbrauch - disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) - intraoperativ - thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) Hypersplenismus medikamenteninduziert • Heparin (HIT) Pseudothrombozytopenie (EDTA-Blut !) Thrombozyten Thrombozytenzahl Thrombozytosis Thrombozytopenie Thrombozyten Immunthrombozytopenie (ITP) • anamnestisch unspezifische Infektion • Blutungszeichen – – – – Haut Schleimhäute Hämaturie Menorrhagie Thrombozyten Charakteristik akute vs. chronische ITP Definition: chronische ITP = Thrombozyten < 150 Gpt/l mehr als 6 Monate Thrombozyten Therapeutische Intervention bei akuter/ chronischer ITP Plasmapherese Zytostatika • Vincaalkaloide • Cyclophosphamid Immunsuppressiva • Azathioprin • Cyclosporin A • Monoklonale CD20-Ak (Rituximab™) Androgene Hormone • Danazol Stammzelltransplantation Splenektomie → 70–80 % Remission Hämatologisches Labor Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
