Tetracycline

Tetracycline
Tetracyclin
Geschichte
Die Tetracycline sind Antibiotika, die aus StreptomycesArten gewonnen werden. Sie kommen in der Erde, im
Staub, im Getreide vor.
Isolierung
Chlorotetracycline 1948 aus (Streptomyces aureofaciens),
Oxytetracyclin 1950 (Streptomyces rimosus).
Tetracyclin synthetische Verbindung (später es wurde
auch aus Streptomyces aureofaciens gewonnen.)
Struktur, chemische Eigenschaften I
H3C
H3C
OH
OH
H
O
H
OH
OH
CH3
H3C
CH3
OH
N
H3C HOH
H
N
OH
C
O
D
NH2
O
OH
TETRACYCLIN
O
B
OH
A
OH
C
O
NH2
O
OXITETRACYCLIN
H3C
CH3
N
CH3 OH
H
H
OH
C
OH
O
OH
OH
OH
C
O
DOXICYCLIN
O
NH2
Struktur, chemische Eigenschaften II
CH3
H3C
H3C
N
H
H
CH3
OH
Cl
N
OH
O
OH
H
H
CH3
N
OH
OH
C
D
OH
H3C
C
O
MINOCYCLIN
O
B
NH2
OH
O
OH
A
OH
C
O
O
DEMECLOCYCLIN
NH2
Struktur, chemische Eigenschaften III
Sie besitzen ein gemeinsames Grundgerüst bestehend
aus
vier
annelierten
Sechsringen
(Octahydrotetracen früher Naphthacen). Der Ring D ist
aromatisch, die anderen Ringe sind teilweise gesättigt.
Die Chiralitätzentren (6): 4, 4a, 5, 5a, 6, 12. Die
verschiedene
Vertreter
unterscheiden
Substituenten in Stellungen 5,6,7.
sich
in
den
Physikalische und
chemische Eigenschaften I
Sie sind gelbe Feststoffe ohne Geruch mit bitterem
Geschmack. Sie zersetzen sich im Licht und bräunen sich.
Sie
lösen
sich
im
Wasser
schlecht,
in
polaren
Lösungsmitteln besser. Sie besitzen sowohl sauere, als
auch
basische
hydrolysieren.
Gruppen
(amphoter).
Ihre
Salze
Physikalische und
chemische Eigenschaften II
H3C
8
9
CH3
H N CH3
OH
7
6
5
D
C
B
10
11
12
1
OH
O
OH
O
Phenoldiketon
4
A
OH
Ammoniumion
OH
3
2
CONH2
Tricarbonylmethan
Die pK Werte für Tetracyclin, Oxytetracyclin Chlorotetracyclin. (pK1 für
Tricarbonylmethan 3,3, pK2 für Phenoldiketon 7,3-7,7, für
Ammoniumion 9,1-9,7)
Stabilität I
Es hat die höhste Stabilität bei pH=3. Es gibt unterschiedliche
Zersetzung abhängig von pH. In sauerem Milieu (pH<2) kommt es
unter Abspaltung der 6-OH-Gruppe zu Anhydrotetracyclinen (B-Ring
ist aromatisch.) Doxycyclin ist der stabilste Vertreter (Es ist keine 6OH-Gruppe für die Lactonbildung.)
Stabilität II
Die Struktur des
Anhydrotetracyclins
CH3
N(CH3)2
OH
OH
OH
OH
O
O
CONH2
5,6-Anhydrotetracyclin
Stabilität III
Bei Chlortetracyclin mit einer Base (pH>8) wird Ring wird C
zu einem Lacton gespalten (Isochlortetracyclin).
CH3
H3C
Cl
N
CH3
OH
Chlortetracyclin
NaOH
t = 20oC
O
C
OH
O
O
OH
CONH2
O
Stabilität II
Bei Erwärmung mit Säure tritt eine ähnliche Reaktion
auf, aber Ring B wird geöffnet (Apooxytetracyclin).
H3C
CH3
CH3
N
OH
HCl
Oxytetracyclin t ~ 60oC
O
C
OH
OH
O
OH
CONH2
O
Stabilität III
CH3
CH3
H
N
OH
A
B
OH
OH
H3C
CH3
H+
(pH = 2-6)
H
OH
A
B
CONH2
O
N
OH
OH
CONH2
Im Bereich von pH 2-6 tritt eine Epimerisierung vor (4-EpiTetracycline). Diese Derivate verlieren einen Teil oder die
gesamte antibakterielle Wirkung.
Komplexbildung I
Tetracycline bilden nicht resorbierbare Chelate mit divalenten Kationen,
pH 3-7,5: Komplexbildung mit Phenol-Diketon-System; pH > 7,5: zusätzlich
Komplexbildung mit Aminstickstoff und 12a-OH.
OH
O
O
O
O
OH
Me
O
O
Komplexbildung II
Vorsicht bei Ca2+, Mg2+ Antacida oder Eisenpräparaten,
Infusionen.
Einnahme
Darum
von
verbietet
von
Mg
und
sich
die
gleichzeitige
Al-haltigen
Antacida,
Eisenpräparaten oder Milch mit Tetracyclinen.
Diese
Reaktion
Wirkungsmechanismus.
spielt
eine
Rolle
im
Wirkungsmechanismus I
Die Tetracycline binden ebenfalls ans intakte 30 S
Ribosom und hemmen die Elongation der Peptidketten.
Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl - tRNA an
die mRNA in der 30-S-Untereinheit eines BakterienRibosoms. Die geringe Toxizität basiert auf der höheren
Affinität der Tetracycline zu Bakterien- als SäugetierRibosomen.
Wirkungsmechanismus II
Noch dazu spielen in der Wirkung eine Rolle: die Bildung
von Chelat-Komplexen, die Hemmung
der bakteriellen
Oxidation und die Hemmung der Biosynthese der
Nucleinsäuren.
Wirkungstyp: bakteriostatisch
Wirkungsspektrum
Wirkungsspektrum
Sie sind wirksam gegen zahlreiche grampositive (Streptokokken,
Pneumokokken, Listerien) und gramnegative Bakterien (Neisserien,
Yersinien, Haemophilus), sowie Spirochäten.
Es ist klinisch wichtig, dass sie gegen intrazelluläre Keime aktiv sind
(Mycoplasmen, Chlamydien).
Doxycyclin
bewirkt
gegen
Plasmodium
falciparum
(Minocyclin ist aktiv gegen einige Mykobakterien).
(Malaria),
Kinetik und Metabolismus I
Sie sind lipophile Substanzen, sie werden in Zähne und
Knochen eingelagert. Orale Bioverfügbarkeit 75 bzw. 100
% (Doxycyclin und Minocyclin). Verteilung im gesamten
Organismus, auch in intrazelluläre Räume, (intrazellulär
parasitierende
Fettgewebe.
Keime)
mit
der
Ausnahmen
von
Kinetik und Metabolismus II
Metabolismus:
Glukuronidierung
und
teilweise
Metabolisierung, Plasma-HWZ 12-24 h (Mino- und
Doxycyclin)
Exkretion: renal (Tetracyclin) und biliär (Minocyclin und
Doxycyclin).
Plasmabindung: Tetracyclin 40 %, Oxytetracyclin 40 %,
Doxycyclin 96 %, Minocyclin 75 %.
Nebenwirkungen
Zahnschmelzschäden,
Knochenentwicklungsschäden
Chelatbildung mit Ca2+, Kontraindikation in Gravidität und
Kindesalter (nur über 8 Jahre)
Gastrointestinale
Oesophagusmukosa.
Symptome,
Bei
der
Reizung
der
Behandlung
von
Tetracyclinen kann durch das Toxin von Clostridium
difficile
pseudomembranöse
Enterocolitis
werden.
(Lebertoxizität, Photosensibilisierung.)
verursacht
Resistenz
Resistente
Bakterien:
Staphylococci,
Streptococci,
Pneumococci, Neisseria gonorrhoae,
Aktiver Austransport der Tetracycline (Efflux)
Hemmung des Eintritts durch Porinveränderung
Affinitätsverlust der Bindungsstellen
Enzymatische Oxidation
Neuere Tetracycline (Tigecyclin 2006)I
N(CH3)2
N(CH3)2
OH
O
R
NH2
N
H
OH
O
TBG-minocyclin
DMG-minocyclin
OH
OH O
O
R = t-BuNH =Tigecyclin
R = (CH3)2N
Neuere Tetracycline (Tigecyclin 2006)II
Tigecyclin (TYGACIL) ist das erste therapeutisch
verfügbare Antibiotikum aus der Gruppe der Glycylcycline.
Tigecyclin wirkt gegen grampositive und gramnegative Erreger,
einschließlich solcher Stämme die gegen Tetracycline oder andere
Antibiotika resistent sind (u.a. MRSA und VRE produzierende
Bakterien).
Kinetik
Die Gewebegängigkeit ist gut und das Verteilungsvolumen hoch.
Die Halbwertzeit liegt bei etwa 40 Stunden.